Stránka 1 z
Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Telexer 150 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg dabigatran-etexilátu (ve formě mesilátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tobolky s modrým víčkem a bílým tělem, velikosti 0 (délka přibližně 21,7 mm), plněné nažloutlými
peletami. Víčko tobolky je potištěné symbolem firmy Gedeon Richter, tělo nápisem „150“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací
síní (NVAF), s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je cévní mozková příhoda nebo tranzitorní
ischemická ataka (TIA) v anamnéze, věk ≥75 let, srdeční selhání (NYHA třída ≥II), diabetes mellitus,
hypertenze.

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence rekurence DVT a PE
u dospělých.

Léčba žilních tromboembolických příhod (VTE) a prevence recidivujících VTE u pediatrických
pacientů od narození do 18 let věku.

Dávky příslušných lékových forem vhodné pro jednotlivé věkové kategorie jsou uvedeny v bodě 4.2.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Tobolky přípravku Telexer mohou užívat dospělí a pediatričtí pacienti od 8 let věku, kteří jsou schopni
spolknout tobolky vcelku.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF s jedním nebo
více rizikovými faktory (SPAF)
Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (DVT/PE)
Doporučené dávky dabigatran-etexilátu v indikacích SPAF, DVT a PE jsou uvedeny v tabulce 1.
Stránka 2 z
Tabulka 1: Doporučení pro dávkování u SPAF, DVT a PE

Doporučení pro dávkování
Prevence cévní mozkové příhody
a systémové embolie u dospělých pacientů
s NVAF s jedním nebo více rizikovými
faktory (SPAF)

300 mg dabigatran-etexilátu užívaných ve formě jedné
tobolky o síle 150 mg dvakrát denně
Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT
a PE u dospělých (DVT/PE)
300 mg dabigatran-etexilátu užívaných ve formě jedné
tobolky o síle 150 mg dvakrát denně po léčbě
parenterálním antikoagulačním přípravkem, která
trvala nejméně 5 dní
Doporučeno snížení dávky
Pacienti ve věku ≥80 let Denní dávka dabigatran-etexilátu 220 mg ve formě
jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně Pacienti, kteří dostávají současně verapamil
Snížení dávky je třeba zvážit
Pacienti ve věku 75-80 let

Má být zvolena denní dávka dabigatran-etexilátu
300 mg nebo 220 mg na základě individuálního
posouzení rizika tromboembolie a rizika krvácení
Pacienti se středně těžkou poruchou funkce
ledvin (CrCl 30-50 ml/min)
Pacienti s gastritidou, ezofagitidou nebo
gastroezofageálním refluxem
Ostatní pacienti se zvýšeným rizikem
krvácení

U indikace DVT/PE je doporučení pro užívání dabigatran-etexilátu 220 mg ve formě jedné tobolky
o síle 110 mg dvakrát denně založeno na farmakokinetických a farmakodynamických analýzách
a nebylo zkoumáno v tomto klinickém nastavení. Viz dále níže a body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2.

Pacienti mají být poučeni, aby se v případě nesnášenlivosti dabigatran-etexilátu okamžitě poradili se
svým ošetřujícím lékařem, aby mohli být převedeni na přijatelnou alternativní léčbu k prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolie spojené s fibrilací síní nebo k léčbě a prevenci rekurence
DVT/PE.

Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby dabigatran-etexilátem
U všech pacientů, a zvláště u starších pacientů (>75 let), protože u této věkové skupiny může být
častá porucha funkce ledvin:
• Funkce ledvin má být zhodnocena výpočtem clearance kreatininu (CrCl) před zahájením léčby
dabigatran-etexilátem, aby byli z léčby vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj.
CrCl <30 ml/min) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
• Funkce ledvin má být také zhodnocena během léčby, pokud je podezření na pokles funkce
ledvin (např. hypovolemie, dehydratace a v případě souběžné léčby určitými léčivými
přípravky).

Další požadavky u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů ve věku
nad 75 let:
• Během léčby dabigatran-etexilátem má být funkce ledvin posouzena nejméně jednou ročně
nebo častěji podle potřeby, pokud je pacient v takovém klinickém stavu, u kterého je podezření,
že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. hypovolemie, dehydratace a
souběžná léčba určitými léčivými přípravky).

Ke zhodnocení funkce ledvin (CrCl v ml/min) má být používána metoda dle Cockcrofta a Gaulta.
Stránka 3 z
Délka použití
Délka použití dabigatran-etexilátu v indikacích SPAF, DVT a PE je uvedena v tabulce 2.

Tabulka 2: Doba použití u SPAF a DVT/PE

Indikace Délka použití
SPAF Léčba má být dlouhodobá.
DVT/PE Délku léčby je nutno stanovit individuálně po pečlivém posouzení přínosu léčby
oproti riziku krvácení (viz bod 4.4).
Krátká délka léčby (nejméně 3 měsíce) má být zdůvodněna přítomností
přechodných rizikových faktorů (například nedávným chirurgickým výkonem,
traumatem, imobilizací), delší délka léčby má být zdůvodněna trvale přítomnými
rizikovými faktory nebo diagnózou idiopatické DVT či PE.

Vynechaná dávka
Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být užita ještě do 6 hodin před podáním následující plánované
dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno zapomenutou dávku
vynechat.

Pro náhradu vynechaných jednotlivých dávek se nemá dávka zdvojnásobovat.

Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti mají být poučeni, aby
kontaktovali svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich projeví gastrointestinální příznaky, jako je
dyspepsie (viz bod 4.8).

Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu:
S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední
dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).

Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran-etexilátem:
Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran-etexilát 0-hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení
podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) (viz
bod 4.5).

Z léčby dabigatran-etexilátem na léčbu antagonistou vitaminu K (VKA):
Zahájení léčby pomocí VKA je třeba upravit podle hodnoty CrCl následujícím způsobem:
• CrCl ≥50 ml/min: podávání VKA je třeba zahájit 3 dny před vysazením dabigatran-etexilátu
• CrCl ≥30-<50 ml/min: podávání VKA je třeba zahájit 2 dny před vysazením
dabigatran-etexilátu

Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr (INR), bude hodnota
INR lépe odrážet účinek VKA teprve poté, co bylo podávání dabigatran-etexilátu zastaveno po dobu
nejméně 2 dní. Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.

Z léčby VKA na léčbu dabigatran-etexilátem:
Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je <2,0.

Kardioverze (SPAF)
Léčbu dabigatran-etexilátem není nutno přerušovat z důvodu kardioverze.
Stránka 4 z

Katetrizační ablace u fibrilace síní (SPAF)
Katetrizační ablaci lze provádět u pacientů léčených dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně.
Léčba dabigatran-etexilátem se nemusí přerušovat (viz bod 5.1).

Perkutánní koronární intervence (PCI) se zavedením stentu (SPAF)
Pacienty s nevalvulární fibrilací síní podstupující perkutánní koronární intervenci se zavedením stentu
lze po dosažení hemostázy léčit dabigatran-etexilátem v kombinaci s protidestičkovými léky (viz bod
5.1).

Zvláštní populace
Starší pacienti

Pro úpravy dávky u této populace viz tabulka 1 výše.

Pacienti s rizikem krvácení

Pacienti se zvýšeným rizikem krvácení (viz body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2) mají být pečlivě klinicky
sledováni (zda se neobjevují známky krvácení nebo anémie). O úpravě dávky musí rozhodnout lékař
po zhodnocení potenciálního přínosu a rizika u jednotlivých pacientů (viz tabulka 1 výše). Při
identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí dabigatranu
mohou napomoci koagulační testy (viz bod 4.4). Pokud je zjištěna nadměrná expozice dabigatranu u
pacientů s vysokým rizikem krvácení, doporučuje se podávání snížené dávky 220 mg užívané ve
formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně. Pokud dojde ke klinicky významnému krvácení, je
třeba léčbu přerušit.

U jedinců s gastritidou, ezofagitidou nebo s gastroezofageálním refluxem lze zvážit snížení dávky
z důvodu zvýšeného rizika závažného gastrointestinálního krvácení (viz tabulka 1 výše a bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl <30 ml/min) je léčba dabigatran-etexilátem
kontraindikována (viz bod 4.3).

Není nutná žádná úprava dávky u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (CrCl 50- ≤80 ml/min).
Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl 30-50 ml/min) je doporučená dávka
dabigatran-etexilátu také 300 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle 150 mg dvakrát denně.
U pacientů s vysokým rizikem krvácení je však třeba zvážit snížení dávky dabigatran-etexilátu na
220 mg užívaných ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně (viz body 4.4 a 5.2).
U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje pečlivý klinický dohled.

Současné podávání dabigatran-etexilátu se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P
(P-pg), jako je amiodaron, chinidin nebo verapamil

Není nutná žádná úprava dávky pro současné podávání amiodaronu nebo chinidinu (viz body 4.4, 4.a 5.2).

Je doporučeno snížit dávky u pacientů, kteří současně užívají verapamil (viz tabulka 1 výše a body 4.a 4.5). V tomto případě má být dabigatran-etexilát a verapamil užíván ve stejnou dobu.

Tělesná hmotnost

Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2), ale doporučuje se pečlivý klinický dohled u pacientů
s tělesnou hmotností <50 kg (viz bod 4.4).

Stránka 5 z
Pohlaví

Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Použití dabigatran-etexilátu v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie
u pacientů s NVAF není u pediatrické populace relevantní.

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů
Léčba VTE u pediatrických pacientů má být zahájena po léčbě parenterálním antikoagulačním
přípravkem, která trvala nejméně 5 dní. V prevenci recidivující VTE má být léčba zahájena po
předchozí léčbě.

Tobolky dabigatran-etexilátu se mají užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer,
každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám.

Doporučená dávka tobolek dabigatran-etexilátu vychází z tělesné hmotnosti a věku pacienta, jak je
uvedeno v tabulce 3. Dávka se má v průběhu léčby upravovat podle tělesné hmotnosti a věku.

Pro kombinace tělesné hmotnosti a věku, které nejsou uvedeny v dávkovací tabulce, nelze poskytnout
žádné doporučení pro dávkování.

Tabulka 3 Jednotlivé a celkové denní dávky dabigatran-etexilátu v miligramech (mg) podle
tělesné hmotnosti v kilogramech (kg) a věku pacienta v rocích

Kombinace tělesné hmotnosti/věku Jednotlivá dávka
v mg
Celková denní dávka
v mg Tělesná hmotnost v kg Věk v rocích
11 až <13 8 až <9 75* 13 až <16 8 až <11 110 16 až <21 8 až <14 110 21 až <26 8 až <16 150 26 až <31 8 až <18 150 31 až <41 8 až <18 185* 41 až <51 8 až <18 220 51 až <61 8 až <18 260 61 až <71 8 až <18 300 71 až <81 8 až <18 300 >81 10 až <18 300 Jednotlivé dávky vyžadující kombinace více než jedné tobolky:
300 mg: dvě 150mg tobolky nebo
čtyři 75mg* tobolky
260 mg: jedna 110mg a jedna 150mg tobolka nebo
jedna 110mg a dvě 75mg* tobolky
220 mg: jako dvě 110mg tobolky
185 mg: jako jedna 75mg* a jedna 110mg tobolka
150 mg: jako jedna 150mg tobolka nebo
dvě 75mg* tobolky
*Dávka 75 mg přípravku Telexer není dostupná, proto není přípravek vhodný pro výše uvedené
skupiny pacientů. U těchto pacientů je třeba použít jiný přípravek obsahující 75 mg dabigatran-
etexilátu.

Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby
Před zahájením léčby má být odhadnuta odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) pomocí
Schwartzova vzorce (je třeba ověřit v místní laboratoři, jakou metodu ke stanovení kreatininu
Stránka 6 z
používá).

U pediatrických pacientů s eGFR <50 ml/min/1,73 m2 je léčba dabigatran-etexilátem
kontraindikována (viz bod 4.3).

Pacienti s eGFR ≥50 ml/min/1,73 m2 mají být léčeni dávkou stanovenou podle tabulky 3.

Během léčby má být zhodnocena funkce ledvin v určitých klinických situacích, existuje-li podezření,
že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. u hypovolemie, dehydratace, při
souběžné léčbě určitými léčivými přípravky apod.).

Délka použití
Délku léčby je nutno stanovit individuálně na základě posouzení poměru přínosu a rizik.

Vynechaná dávka
Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být podána ještě do 6 hodin před podáním následující
plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno
zapomenutou dávku vynechat.
Nikdy se nesmí podat dvojnásobná dávka jako náhrada vynechaných jednotlivých dávek.

Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti nebo jejich pečující osoby mají
být poučeni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud se u pacienta vyvinou gastrointestinální
příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).

Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu:
S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední
dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).

Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran-etexilátem:
Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran-etexilát 0-hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení
podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) (viz
bod 4.5).

Z léčby dabigatran-etexilátem na léčbu antagonistou vitaminu K (VKA):
U pacientů se má zahájit léčba VKA 3 dny před vysazením dabigatran-etexilátu.
Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr (INR), bude hodnota
INR lépe odrážet účinek VKA teprve poté, co bylo podávání dabigatran-etexilátu zastaveno po dobu
nejméně 2 dní. Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.

Z léčby VKA na léčbu dabigatran-etexilátem:
Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je <2,0.

Způsob podání
Tento léčivý přípravek je určen pro perorální podání.

Tobolky mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. Tobolky je třeba polykat vcelku a zapíjet sklenicí
vody, aby se usnadnil transport tobolky do žaludku.
Pacienti mají být poučeni, aby tobolku neotvírali, protože tím mohou zvýšit riziko krvácení (viz
body 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikace

Stránka 7 z
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• Těžká porucha funkce ledvin (CrCl <30 ml/min) u dospělých pacientů
• eGFR <50 ml/min/1,73 m2 u pediatrických pacientů
• Klinicky významné aktivní krvácení
• Léze nebo stavy, jestliže jsou považovány za významný rizikový faktor závažného krvácení.
Mohou to být současné nebo nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost maligních nádorů
s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávný chirurgický výkon
v oblasti mozku, páteře nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známá přítomnost nebo
podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneurysmata nebo závažné
intraspinální či intracerebrální cévní anomálie
• Souběžná léčba jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin apod.), deriváty heparinu (fondaparinux
apod.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, apixaban apod.), kromě zvláštních
situací. Jedná se o převod na jinou antikoagulační léčbu (viz bod 4.2), když je UFH podáván
v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo
když je UFH podáván během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.5)
• Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití
• Souběžná léčba následujícími silnými inhibitory P-gp: systémově podávaným ketokonazolem,
cyklosporinem, itrakonazolem, dronedaronem a fixní kombinací dávek
glekapreviru/pibrentasviru (viz bod 4.5)
• Umělé srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu (viz bod 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krvácení
Dabigatran-etexilát má být podáván s opatrností u stavů se zvýšeným rizikem krvácení nebo při
současném podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu inhibicí agregace trombocytů.
Během léčby může dojít ke krvácení v jakékoliv lokalizaci. Neobjasněný pokles hemoglobinu a/nebo
hematokritu nebo krevního tlaku má vést k hledání zdroje krvácení.

Při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení u dospělých pacientů, kdy je nutno rychle
zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, je k dispozici specifický reverzní přípravek idarucizumab.
Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze
odstranit hemodialýzou. U dospělých pacientů jsou dalšími možnostmi čerstvá plná krev nebo čerstvě
zmrazená plazma, koncentrát koagulačních faktorů (aktivovaných či neaktivovaných), rekombinantní
faktor VIIa nebo trombocytární koncentráty (viz také bod 4.9).

V klinických hodnoceních byl dabigatran-etexilát spojen s vyšším výskytem závažných
gastrointestinálních (GI) krvácení. Zvýšené riziko bylo pozorováno u starších osob (≥75 let) u režimu
s dávkou 150 mg dvakrát denně. Další rizikové faktory (viz také tabulka 5) zahrnují současné
podávání inhibitorů agregace trombocytů, jako je klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA), nebo
nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků (NSAID), stejně jako přítomnost ezofagitidy,
gastritidy nebo gastroezofageálního refluxu.
Rizikové faktory
Tabulka 4 shrnuje faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení.

Stránka 8 z

Tabulka 4: Faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení

Rizikový faktor
Farmakodynamické a farmakokinetické faktory Věk ≥75 let
Faktory zvyšující plazmatické hladiny
dabigatranu
Hlavní:
• středně těžká porucha funkce ledvin
u dospělých pacientů (CrCl 30-50 ml/min)
• silné inhibitory P-gp (viz body 4.3 a 4.5)
• současné podávání slabých až středně
silných inhibitorů P-gp (např. amiodaron,
verapamil, chinidin a tikagrelor; viz
bod 4.5)

Vedlejší:
• nízká tělesná hmotnost (<50 kg)
u dospělých pacientů
Farmakodynamické interakce (viz bod 4.5) • ASA a další inhibitory agregace
trombocytů, jako je klopidogrel
• NSAID
• SSRI nebo SNRI
• jiné léčivé přípravky, jež mohou ovlivnit
hemostázu
Onemocnění/výkony, u nichž je riziko krvácení
zvýšené
• vrozené nebo získané poruchy koagulace
• trombocytopenie nebo poruchy funkce
trombocytů
• nedávná biopsie, závažné zranění
• bakteriální endokarditida
• ezofagitida, gastritida nebo
gastroezofageální reflux

U dospělých pacientů s tělesnou hmotností <50 kg jsou k dispozici omezené údaje (viz bod 5.2).

Současné použití dabigatran-etexilátu s inhibitory P-gp nebylo u pediatrických pacientů zkoumáno, ale
může zvýšit riziko krvácení (viz bod 4.5).

Opatření a léčba při riziku krvácení
Pro léčbu krvácivých komplikací viz také bod 4.9.

Hodnocení přínosu a rizika

Léze, stavy, postupy a/nebo druhy farmakologické léčby (jako jsou NSAID, protidestičkové léky, SSRI a
SNRI, viz bod 4.5), které významně zvyšují riziko závažného krvácení, vyžadují pečlivé zhodnocení poměru
přínos-riziko. Dabigatran-etexilát je možné podávat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem krvácení.

U pediatrických pacientů s rizikovými faktory včetně pacientů s aktivní meningitidou, encefalitidou
a intrakraniálním abscesem jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje (viz bod 5.1). U těchto
pacientů se má dabigatran-etexilát podávat, pouze pokud předpokládaný přínos převáží nad rizikem
krvácení.

Pečlivý klinický dohled

V průběhu léčebného období je doporučeno pečlivé sledování známek krvácení nebo anémie,
zejména pokud se rizikové faktory kombinují (viz tabulka 4 výše). Zvláštní pozornost je třeba
věnovat situacím, kdy je dabigatran-etexilát podáván současně s verapamilem, amiodaronem,
chinidinem nebo klarithromycinem (inhibitory P-gp), a zvláště při výskytu krvácení, zejména u
Stránka 9 z
pacientů se sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.5).
U pacientů, kteří jsou současně léčeni pomocí NSAID, je doporučeno pečlivé sledování známek
krvácení (viz bod 4.5).

Vysazení dabigatran-etexilátu

Pacienti, u kterých dojde k akutnímu selhání ledvin, musí dabigatran-etexilát přestat užívat (viz také
bod 4.3).

Když se objeví závažné krvácení, musí být léčba ukončena, zdroj krvácení musí být vyšetřen
a u dospělých pacientů může být zváženo podání specifického reverzního přípravku
(idarucizumabu). Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny.
Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.

Použití inhibitorů protonové pumpy

Pro prevenci gastrointestinálního krvácení může být zváženo podávání inhibitoru protonové pumpy
(PPI). U pediatrických pacientů je při léčbě inhibitory protonové pumpy nutné se řídit místními
doporučeními uvedenými v informacích o přípravku.

Laboratorní koagulační parametry

Ačkoli při podávání tohoto léčivého přípravku obecně není nutno rutinně monitorovat antikoagulační
účinek, měření úrovně antikoagulace související s dabigatranem může být užitečné pro detekci
nadměrně vysoké expozice dabigatranu v případě přítomnosti dalších rizikových faktorů.
Dilutovaný trombinový čas (dTT), ecarinový koagulační čas (ECT) a aktivovaný parciální
tromboplastinový čas (aPTT) mohou poskytnout užitečné informace, ale výsledky je nutno
interpretovat s opatrností v důsledku intertestové variability (viz bod 5.1).
Test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) je u pacientů léčených dabigatran-etexilátem
nespolehlivý a byla hlášena falešně pozitivní zvýšení INR. Proto nemá být test INR prováděn.

Tabulka 5 uvádí prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci (trough) u dospělých
pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení. Příslušné prahové hodnoty u
pediatrických pacientů nejsou známy (viz bod 5.1).

Tabulka 5: Prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci u dospělých
pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení

Test (hodnota při minimální koncentraci) Indikace
SPAF a DVT/PE
dTT (ng/ml) >ECT (x-násobek horní hranice normálního rozmezí) >aPTT (x-násobek horní hranice normálního rozmezí) >INR nemá být prováděn

Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody
Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze zvážit u pacientů s hodnotami dTT,
ECT nebo aPTT nepřesahujícími horní hranice normálního rozmezí (ULN) místních referenčních hodnot.

Chirurgické a jiné výkony
Pacientům, kterým je podáván dabigatran-etexilát a kteří podstupují chirurgické nebo jiné invazivní výkony,
hrozí zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu může být nutné dabigatran-etexilát před chirurgickými
výkony dočasně vysadit.

Stránka 10 z
Léčbu dabigatran-etexilátem není nutno přerušovat z důvodu kardioverze. Léčbu dabigatran-
etexilátem (v dávkce 150 mg dvakrát denně) není nutno přerušovat u pacientů podstupujících
katetrizační ablaci u fibrilace síní (viz bod 4.2).

Pokud je léčba z důvodu nějakého výkonu dočasně přerušena, je třeba postupovat s opatrností a
antikoagulační účinek je vhodné monitorovat. Clearance dabigatranu u pacientů s insuficiencí ledvin může
trvat déle (viz bod 5.2). To je třeba vzít v úvahu před jakýmkoliv výkonem. V takových případech mohou
koagulační testy (viz body 4.4 a 5.1) pomoci určit, zda je hemostáza ještě narušená.

Neodkladné chirurgické nebo urgentní výkony
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je nutno antikoagulační účinek
dabigatranu rychle zvrátit, je pro dospělé pacienty k dispozici specifický reverzní přípravek pro
dabigatran (idarucizumab). Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů
stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.

Reverze antikoagulačního účinku dabigatranu vystavuje pacienty riziku trombózy, které vyplývá z jejich
základního onemocnění. Léčbu dabigatran-etexilátem lze znovu zahájit 24 hodin po podání idarucizumabu,
pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo adekvátní hemostázy.

Subakutní operace/výkony
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je to možné, mají být operace či
výkony odloženy po dobu nejméně 12 hodin od podání poslední dávky. Jestliže operaci nelze odložit,
riziko krvácení může být zvýšené. Toto riziko krvácení je nutno zvažovat oproti naléhavosti výkonu.

Elektivní chirurgické výkony
Pokud je to možné, je třeba podávání dabigatran-etexilátu přerušit nejméně 24 hodin před
chirurgickým nebo invazivním výkonem. U pacientů s vyšším rizikem krvácení nebo při rozsáhlém
chirurgickém výkonu, který může vyžadovat kompletní hemostázu, je třeba zvážit vysazení
dabigatran-etexilátu 2-4 dny před operací.

Tabulka 6 shrnuje pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony
u dospělých pacientů.

Tabulka 6: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony
u dospělých pacientů

Funkce ledvin
(CrCl
v ml/min)
Odhadovaný
poločas
(v hodinách)
Podávání dabigatran-etexilátu se má před elektivním
výkonem ukončit
Vysoké riziko krvácení nebo
rozsáhlý chirurgický výkon
Běžné riziko
≥80 asi 13 2 dny před 24 hodin před
≥50-<80 asi 15 2-3 dny před 1-2 dny před
≥30-<50 asi 18 4 dny před 2-3 dny před (>48 hodin)

Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u pediatrických pacientů
jsou shrnuta v tabulce 7.

Stránka 11 z


Tabulka 7: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony
u pediatrických pacientů

Funkce ledvin
(eGFR v ml/min/1,73 m2)
Vysazení dabigatranu před elektivním chirurgickým
výkonem
>80 24 hodin před
50 – 80 2 dny před
<50 Tito pacienti nebyli zkoumáni (viz bod 4.3).

Spinální anestezie/epidurální anestezie/lumbální punkce
Výkony, jako je spinální anestezie, mohou vyžadovat plně funkční hemostázu.

Riziko vývoje spinálního nebo epidurálního hematomu může být zvýšeno v případě traumatické nebo
opakované punkce a při dlouhodobém používání epidurálních katétrů. Po odstranění katétru je nutný
nejméně dvouhodinový interval před podáním první dávky dabigatran-etexilátu. Tyto pacienty je
nutno často sledovat, zda se u nich nerozvíjí neurologické známky a příznaky spinálního nebo
epidurálního hematomu.

Pooperační fáze
Léčba dabigatran-etexilátem má být po invazivní proceduře nebo chirurgickém výkonu znovu
zahájena/zahájena co nejdříve, jakmile to umožní klinický stav a je dosaženo adekvátní hemostázy.

Pacienti s rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice, zejména pacienti se sníženou
funkcí ledvin (viz také tabulka 4), mají být léčeni s opatrností (viz body 4.4 a 5.1).

Pacienti s vysokým rizikem mortality při chirurgickém výkonu a s vnitřními rizikovými faktory pro
tromboembolické příhody
Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu u těchto pacientů jsou omezené, a proto
musí být tito pacienti léčeni s opatrností.

Porucha funkce jater
Z hlavních klinických hodnocení byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů
zvýšeny nad dvojnásobek ULN. Pro tuto subpopulaci neexistují žádné zkušenosti s léčbou, a proto se
podávání dabigatran-etexilátu u těchto pacientů nedoporučuje. Poruchy funkce jater nebo jaterní
onemocnění s očekávaným dopadem na přežití jsou kontraindikovány (viz bod 4.3).

Interakce s induktory P-gp
Očekává se, že současné podávání dabigatran-etexilátu s induktory P-gp povede ke snížení
plazmatické koncentrace dabigatranu, a proto je třeba se mu vyhnout (viz body 4.5 a 5.2).

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující dabigatran-etexilát nejsou doporučena
u pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště
u pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti
beta 2-glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících
trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Infarkt myokardu (IM)
Ve studii fáze III RE-LY (SPAF, viz bod 5.1) byl celkový výskyt IM 0,82 %/rok při dávce 110 mg
dabigatran-etexilátu dvakrát denně, 0,81 %/rok při dávce 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně
a 0,64 %/rok při podávání warfarinu, nárůst relativního rizika pro dabigatran je 29 % a 27 % v
Stránka 12 z
porovnání s warfarinem. Bez ohledu na léčbu bylo nejvyšší absolutní riziko IM pozorováno v
následujících podskupinách, a to s podobným relativním rizikem: pacienti s IM v anamnéze, pacienti
ve věku 65 let nebo starší buď s diabetem nebo s ischemickou chorobou srdeční, pacienti s ejekční
frakcí levé komory nižší než 40 % a pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Dále bylo
pozorováno vyšší riziko IM u pacientů současně užívajících ASA s klopidogrelem nebo klopidogrel
samotný.

Ve třech studiích fáze III u DVT/PE kontrolovaných aktivní látkou byl hlášen vyšší výskyt IM u pacientů,
kteří dostávali dabigatran-etexilát, než u těch, kteří dostávali warfarin: 0,4 % oproti 0,2 % v krátkodobých
studiích RE-COVER a RE-COVER II, a 0,8 % oproti 0,1 % v dlouhodobém hodnocení RE-MEDY.
Zvýšení bylo v této studii statisticky významné (p = 0,022).

Ve studii RE-SONATE, která porovnávala dabigatran-etexilát s placebem, byla frekvence výskytu IM
0,1 % u pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát, a 0,2 % u pacientů, kteří dostávali placebo.

Pacienti s aktivním maligním nádorovým onemocněním (DVT/PE, pediatričtí pacienti s VTE)
Účinnost a bezpečnost nebyly stanoveny u pacientů s DVT/PE a aktivním maligním nádorovým
onemocněním. U pediatrických pacientů s aktivním maligním nádorovým onemocněním jsou k dispozici
pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti.

Pediatrická populace

U některých velmi specifických pediatrických pacientů, např. u pacientů s onemocněním tenkého
střeva, u nichž může být postižena absorpce, je nutno zvážit užívání antikoagulantu podávaného
parenterální cestou.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce transportérů
Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání
inhibitorů P-gp (viz tabulka 8) povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.

Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory
P-gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat (se zřetelem na známky krvácení nebo anémie). Při
kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).

Tabulka 8: Interakce transportérů


Inhibitory P-gp

Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3)
Ketokonazol Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke zvýšení
celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu 2,38násobně a celkové hodnoty
Cmax dabigatranu 2,35násobně, při opakovaném podávání 400 mg
ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty zvýšeny
2,53násobně, respektive 2,49násobně.
Dronedaron Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily
celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu asi 2,4násobně a celkové hodnoty
Cmax dabigatranu asi 2,3násobně, a to při opakovaném podávání dávky
400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně, respektive
1,9násobně, po jedné dávce 400 mg.
Itrakonazol, cyklosporin Z výsledků in vitro lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu.
Stránka 13 z
Glekaprevir/pibrentasvir Bylo zjištěno, že při souběžném podávání dabigatran-etexilátu s fixní
kombinací dávek inhibitorů P-gp glekapreviru/pibrentasviru se zvýšila
expozice dabigatranu a může se zvýšit riziko krvácení.

Současné použití není doporučeno
Takrolimus In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního
účinku na P-gp, jaká byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu.
Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem.
Omezená klinická data s dalším substrátem P-gp (everolimus) však
naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná
u silných inhibitorů P-gp.

Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz body 4.2 a 4.4)
Verapamil Při současném podávání dabigatran-etexilátu (150 mg) s verapamilem
podávaným perorálně byly hodnoty Cmax a AUC dabigatranu zvýšeny,
ale velikost této změny se liší v závislosti na načasování podání a lékové
formě verapamilu (viz body 4.2 a 4.4).

Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno s první dávkou
verapamilu, lékové formy s okamžitým uvolňováním, podávaného jednu
hodinu před podáním dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty Cmax
přibližně 2,8násobné a hodnoty AUC asi 2,5násobné). Účinek se
postupně snižoval po podání lékové formy s prodlouženým
uvolňováním (zvýšení hodnoty Cmax zhruba 1,9násobné a hodnoty AUC
přibližně 1,7násobné) nebo po podání opakovaných dávek verapamilu
(zvýšení hodnoty Cmax asi 1,6násobné a hodnoty AUC asi 1,5násobné).

Nebyla pozorována významná interakce, pokud byl verapamil podáván
hodiny po podání dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty Cmax asi
1,1násobné a hodnoty AUC asi 1,2násobné). Vysvětlením je úplná
absorpce dabigatranu po 2 hodinách.
Stránka 14 z
Amiodaron Při současném podání dabigatran-etexilátu s jednorázovou dávkou
600 mg amiodaronu podaného perorálně se rozsah a rychlost absorpce
amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA podstatně nezměnily.
Hodnota AUC dabigatranu se zvýšila asi 1,6násobně, hodnota jeho Cmax
asi 1,5násobně. S ohledem na dlouhý poločas amiodaronu může
potenciál pro interakci přetrvávat týdny po vysazení amiodaronu (viz
body 4.2 a 4.4).
Chinidin Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou druhou hodinu až do
celkové dávky 1 000 mg. Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát
denně po tři za sebou následující dny, 3. den buď s chinidinem nebo bez
něj. Při současném podávání s chinidinem se hodnota AUCτ,ss
dabigatranu zvýšila v průměru 1,53násobně a hodnota Cmax,ss
dabigatranu průměrně 1,56násobně (viz body 4.2 a 4.4).
Klarithromycin Pokud byl klarithromycin (500 mg dvakrát denně) podáván společně
s dabigatran-etexilátem zdravým dobrovolníkům, bylo pozorováno
zvýšení hodnoty AUC přibližně 1,19násobné a hodnoty Cmax asi
1,15násobné.
Tikagrelor Pokud byla jedna dávka 75 mg dabigatran-etexilátu podána současně
s nasycovací dávkou 180 mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty
AUC dabigatranu 1,73násobně a hodnoty Cmax 1,95násobně. Po podání
vícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo ke zvýšení
expozice dabigatranu 1,56násobně u Cmax a 1,46násobně u AUC.

Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg
dabigatran-etexilátu (v ustáleném stavu) zvýšilo hodnotu AUCτ,ss
dabigatranu 1,49násobně a hodnotu Cmax,ss dabigatranu 1,65násobně ve
srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Pokud byla
nasycovací dávka 180 mg tikagreloru podána 2 hodiny po podání dávky
110 mg dabigatran-etexilátu (v ustáleném stavu), zvýšení hodnoty
AUCτ,ss dabigatranu bylo sníženo 1,27násobně a hodnoty Cmax,ss
dabigatranu 1,23násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem
podávaným samostatně. Toto stupňované podávání se doporučuje pro
zahájení podávání tikagreloru nasycovací dávkou.

Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně (udržovací dávka)
se 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravené hodnoty AUCτ,ss
dabigatranu 1,26násobně a Cmax,ss dabigatranu 1,29násobně ve srovnání
s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně.
Posakonazol Posakonazol také inhibuje P-gp do určité míry, ale nebyl klinicky
studován. Při současném podávání dabigatran-etexilátu
s posakonazolem je nutná opatrnost.

Induktory P-gp

Současnému použití je třeba se vyhnout
Stránka 15 z
Např. rifampicin,
třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum),
karbamazepin nebo
fenytoin
Očekává se, že současné podávání bude mít za následek snížené
koncentrace dabigatranu.

Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v dávce
600 mg jednou denně po dobu 7 dní snížilo celkovou vrcholovou
koncentraci dabigatranu o 65,5 % a celkovou expozici dabigatranu
o 67 %. Do 7. dne po ukončení léčby rifampicinem se indukční efekt
oslabil, a v důsledku toho se expozice dabigatranu blížila referenční
hodnotě. Po dalších 7 dnech nebyl pozorován žádný další nárůst
biologické dostupnosti.

Inhibitory proteázy, jako je ritonavir

Současné použití není doporučeno
Např. ritonavir a jeho
kombinace s jinými
inhibitory proteázy
Mají vliv na P-gp (inhibiční nebo indukční). Nebyly hodnoceny, a proto
se jejich současné podávání s dabigatran-etexilátem nedoporučuje.

Substrát P-gp
Digoxin Ve studii provedené u 24 zdravých jedinců byl dabigatran-etexilát
podáván s digoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny expozice digoxinu
a žádné klinicky relevantní změny expozice dabigatranu.
Antikoagulancia a protidestičkové léčivé přípravky
Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit
riziko krvácení při jejich souběžném podávání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je
nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární hepariny (LMWH) a deriváty heparinu
(fondaparinux, desirudin), trombolytika a antagonisté vitaminu K, rivaroxaban nebo jiná perorální
antikoagulancia (viz bod 4.3) a protidestičkové léčivé přípravky, jako jsou antagonisté receptoru
GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4).

Z údajů získaných ze studie fáze III RE-LY (viz bod 5.1) bylo pozorováno, že souběžná léčba
dalšími perorálními nebo parenterálními antikoagulancii zvyšuje míru výskytu závažných
krvácivých příhod jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu přibližně 2,5násobně, zejména v
souvislosti se situacemi, kdy se pacient převádí z jednoho antikoagulans na druhé (viz bod 4.3).
Souběžná léčba protidestičkovými léky, ASA nebo klopidogrelem dále přibližně zdvojnásobila
míru výskytu závažných krvácivých příhod jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu (viz bod 4.4).

UFH lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katétru nebo během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.3).

Stránka 16 z
Tabulka 9: Interakce s antikoagulancii a protidestičkovými léčivými přípravky

NSAID Bylo prokázáno, že podávání NSAID ke krátkodobé analgezii není spojeno se
zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání s dabigatran-etexilátem.
Při dlouhodobém podávání ve studii RE-LY NSAID zvýšily riziko krvácení
přibližně o 50 % u dabigatran-etexilátu i warfarinu.
Klopidogrel U zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné
podávání dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k žádnému dalšímu prodloužení
časů kapilárního krvácení v porovnání s monoterapií klopidogrelem. Vedle
toho zůstaly hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu a koagulační parametry
účinku dabigatranu či inhibice agregace trombocytů jako ukazatel účinku
klopidogrelu v podstatě beze změny při srovnání kombinované léčby
s odpovídajícími monoterapiemi. Při nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg
klopidogrelu se hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu zvýšily asi o 30-40 % (viz
bod 4.4).
ASA Současné podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může
zvýšit riziko jakéhokoliv krvácení z 12 % na 18 %, respektive 24 %, při
podávání 81 mg, respektive 325 mg ASA (viz bod 4.4).
Nízkomolekulární
hepariny
Současné podávání nízkomolekulárních heparinů, jako je enoxaparin,
s dabigatran-etexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po převodu z 3 dny
trvajícího podávání enoxaparinu s.c. v dávce 40 mg jednou denně byla
expozice dabigatranu 24 hodin po poslední dávce enoxaparinu lehce nižší než
expozice po podávání dabigatran-etexilátu samotného (po jedné dávce
220 mg). Vyšší anti-FXa/FIIa aktivita byla pozorována po podání
dabigatran-etexilátu s předléčením enoxaparinem v porovnání s léčbou
dabigatran-etexilátem samotným. Má se za to, že jde o následek léčby
enoxaparinem, a není to považováno za klinicky relevantní. Jiné testy
koagulace ve vztahu k dabigatranu se předléčením enoxaparinem významně
nezměnily.

Další interakce
Tabulka 10: Další interakce


Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)
SSRI, SNRI SSRI a SNRI zvyšovaly riziko krvácení ve všech léčebných skupinách studie
RE-LY.

Látky ovlivňující žaludeční pH
Pantoprazol Při současném podávání přípravku Telexer s pantoprazolem bylo pozorováno
přibližně 30% snížení hodnoty AUC dabigatranu. Spolu s přípravkem Telexer
byly v klinických hodnoceních podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory
protonové pumpy (PPI) a nezdá se, že by současné podávání PPI snižovalo
účinnost přípravku Telexer.
Ranitidin Současné podávání dabigatran-etexilátu s ranitidinem nemělo žádný klinicky
relevantní účinek na rozsah absorpce dabigatranu.

Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu
Dabigatran-etexilát ani dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in
vitro nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu
Stránka 17 z
nejsou předpokládány související lékové interakce.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku se během léčby přípravkem Telexer musí vyhnout otěhotnění.

Těhotenství

Údaje o podávání dabigatran-etexilátu těhotným ženám jsou omezené.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro
člověka není známé.
Přípravek Telexer nesmí být podáván během těhotenství, pokud to není zcela
nezbytné.

Kojení

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku dabigatranu na kojence během kojení.
Kojení má být během léčby přípravkem Telexer přerušeno.

Fertilita

U člověka nejsou k dispozici žádné údaje.
Ve studiích na zvířatech byl pozorován účinek na samičí fertilitu ve formě snížení počtu
implantací a zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (což představuje 5násobně vyšší
plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami). Žádné jiné účinky na samičí fertilitu
nebyly pozorovány. Nedošlo k žádnému ovlivnění samčí fertility. Při dávkách toxických pro
matky (což představuje 5- až 10násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s
pacientkami) bylo u potkanů a králíků pozorováno snížení fetální tělesné hmotnosti a snížení
embryofetální životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii
bylo pozorováno zvýšení fetální mortality při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka
odpovídající plazmatické expoziční hladině 4násobně vyšší než hladiny pozorované u pacientek).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dabigatran-etexilát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Dabigatran-etexilát byl posuzován v klinických hodnoceních celkem u přibližně 64 000 pacientů; z
toho přibližně 35 000 pacientů bylo léčeno dabigatran-etexilátem.

Nežádoucí účinky zaznamenalo celkově okolo 22 % pacientů s fibrilací síní, kterým byl podáván
přípravek dabigatran-etexilát k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie (dlouhodobá
léčba trvající až 3 roky), 14 % pacientů léčených pro DVT/PE a 15 % pacientů, kterým byl podáván
k prevenci DVT/PE.

Nejčastěji hlášenou nežádoucí příhodou je krvácení, které nastalo přibližně u 16,6 % pacientů s
Stránka 18 z
fibrilací síní léčených dlouhodobě k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie a u 14,% dospělých pacientů léčených pro DVT/PE. Dále se krvácení vyskytlo u 19,4 % pacientů v
klinickém hodnocení prevence DVT/PE s názvem RE-MEDY (dospělí pacienti) a u 10,5 % pacientů
v klinickém hodnocení prevence DVT/PE s názvem RE-SONATE (dospělí pacienti).

Jelikož populace pacientů léčených ve výše uvedených třech indikacích nejsou srovnatelné a
krvácivé příhody jsou rozloženy do několika tříd orgánových systémů (SOC), je souhrnný popis
závažných krvácení a jakýchkoliv krvácení rozdělen podle indikace a uveden v tabulkách 12-níže.

Může se vyskytnout významné nebo závažné krvácení, ačkoli v klinických hodnoceních bylo
hlášeno pouze s nízkou frekvencí. Bez ohledu na jeho lokalizaci může toto krvácení vést k
poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka 11 uvádí nežádoucí účinky hlášené ve studiích a zjištěné z údajů po uvedení 1 na trh v
indikacích prevence tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s
fibrilací síní a léčby a prevence DVT/PE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd
orgánových systémů (SOC) a frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté
(≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000),
velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 11: Nežádoucí účinky

Frekvence
Třídy orgánových systémů/
Preferovaný termín
Prevence cévní
mozkové příhody
a systémové embolie u
pacientů s fibrilací síní
Léčba DVT/PE a prevence
DVT/PE
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Časté Méně časté
Hemoglobin snížený Méně časté Není známo
Trombocytopenie Méně časté Vzácné
Hematokrit snížený Vzácné Není známo
Neutropenie Není známo Není známo
Agranulocytóza Není známo Není známo
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita na léčivý
přípravek
Méně časté Méně časté
Vyrážka Méně časté Méně časté
Pruritus Méně časté Méně časté
Anafylaktická reakce Vzácné Vzácné
Angioedém Vzácné Vzácné
Kopřivka Vzácné Vzácné
Bronchospasmus Není známo Není známo
Poruchy nervového systému
Intrakraniální krvácení Méně časté Vzácné
Cévní poruchy
Hematom Méně časté Méně časté
Krvácení Méně časté Méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Časté Časté
Stránka 19 z
Hemoptýza Méně časté Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální krvácení Časté Časté
Bolest břicha Časté Méně časté
Průjem Časté Méně časté
Dyspepsie Časté Časté
Nauzea Časté Méně časté
Rektální krvácení Méně časté Časté
Hemoroidální krvácení Méně časté Méně časté
Gastrointestinální vřed, včetně
jícnového vředu
Méně časté Méně časté
Gastroezofagitida Méně časté Méně časté
Refluxní choroba jícnu Méně časté Méně časté
Zvracení Méně časté Méně časté
Dysfagie Méně časté Vzácné
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální jaterní
funkce/abnormální funkční
jaterní testy
Méně časté Méně časté
Alaninaminotransferáza
zvýšená
Méně časté Méně časté
Aspartátaminotransferáza
zvýšená
Méně časté Méně časté
Jaterní enzymy zvýšené Vzácné Méně časté
Hyperbilirubinemie Vzácné Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Krvácení kůže Časté Časté
Alopecie Není známo Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Hemartros Vzácné Méně časté
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení, včetně
hematurie
Časté Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě injekce Vzácné Vzácné
Krvácení v místě katétru Vzácné Vzácné
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Traumatické krvácení Vzácné Méně časté
Krvácení v místě incize Vzácné Vzácné

Popis vybraných nežádoucích účinků
Krvácivé reakce
V důsledku farmakologického mechanismu účinku může použití dabigatran-etexilátu souviset se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu. Známky,
příznaky a závažnost (včetně fatálního výsledku) se budou měnit v závislosti na lokalizaci a stupni
nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie. V klinických studiích bylo častěji pozorováno slizniční
krvácení (např. gastrointestinální, urogenitální) během dlouhodobé léčby dabigatran-etexilátem v
porovnání s léčbou pomocí VKA. Kromě odpovídajícího klinického dohledu je proto laboratorní
vyšetření hemoglobinu/hematokritu přínosné pro detekci okultního krvácení. Riziko krvácení může
být zvýšené u určitých skupin pacientů, např. u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
a/nebo při současné léčbě ovlivňující hemostázu či silnými inhibitory P-gp (viz bod 4.4, Riziko
krvácení). Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako slabost, bledost, závratě, bolest
Stránka 20 z
hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok.

U dabigatran-etexilátu byly hlášeny známé krvácivé komplikace, jako je kompartmentový syndrom
a akutní renální selhání v důsledku hypoperfuze a antikoagulancii indukovaná nefropatie u pacientů
s predisponujícími rizikovými faktory. Proto má být zvážena možnost krvácení při vyšetření stavu
u jakéhokoli pacienta podstupujícího antikoagulaci. V případě nekontrolovaného krvácení je pro
dospělé pacienty k dispozici specifická látka idarucizumab, která zvrátí antikoagulační účinek
dabigatranu (viz bod 4.9).

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací
síní s jedním nebo více rizikovými faktory

Tabulka 12 uvádí krvácivé příhody rozdělené na závažné a jakékoliv krvácení v pivotní studii
hodnotící prevenci tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s
fibrilací síní.

Tabulka 12: Krvácivé příhody ve studii hodnotící prevenci tromboembolické cévní
mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát
denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát
denně
Warfarin
Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Závažné krvácení 347 (2,92 %) 409 (3,40 %) 426 (3,61 %)
Intrakraniální krvácení 27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %)
Gastrointestinální
Krvácení
134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %)
Fatální krvácení 26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %)
Méně závažné krvácení 1 566 (13,16 %) 1 787 (14,85 %) 1 931 (16,37 %)
Jakékoliv krvácení 1 759 (14,78 %) 1 997 (16,60 %) 2 169 (18,39 %)

Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 110 mg dvakrát denně nebo 150 mg
dvakrát denně měli výrazně nižší riziko život ohrožujícího krvácení a intrakraniálního krvácení ve
srovnání s warfarinem [p < 0,05]. Obě síly dabigatran-etexilátu měly také statisticky významně
nižší frekvenci výskytu všech krvácení. Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v
dávce 110 mg dvakrát denně měli výrazně nižší riziko závažného krvácení ve srovnání s warfarinem
(poměr rizika 0,81 [p = 0,0027]). Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce
150 mg dvakrát denně měli významně vyšší riziko závažného gastrointestinálního krvácení ve
srovnání
s warfarinem (poměr rizika 1,48 [p = 0,0005]). Tento účinek byl pozorován zejména u pacientů ve
věku ≥75 let.
Klinický přínos podávání dabigatranu ve srovnání s warfarinem, pokud jde o prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolie a snížení rizika intrakraniálního krvácení, je zachován
napříč jednotlivými podskupinami, například v podskupině s poruchou funkce ledvin, věkových
podskupinách či podskupinách se současným užíváním léčivých přípravků, jako jsou
protidestičkové léky nebo inhibitory P-gp. Zatímco riziko závažného krvácení je při podávání
antikoagulancií zvýšené
u určitých podskupin pacientů, vyšší riziko krvácení u dabigatranu je dáno gastrointestinálním
krvácením typicky pozorovaným během prvních 3-6 měsíců po zahájení léčby dabigatran-
etexilátem.

Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (léčba DVT/PE)

Tabulka 13 uvádí krvácivé příhody v souhrnu pivotních studií RE-COVER a RE-COVER
II, které hodnotily léčbu DVT a PE. V souhrnu studií byly na nominální hladině
Stránka 21 z
významnosti (alfa) 5 % primární cílové parametry bezpečnosti - závažné krvácení, závažné
nebo klinicky významné krvácení a jakékoliv krvácení - významně nižší než u warfarinu.

Tabulka 13: Krvácivé příhody ve studiích RE-COVER a RE-COVER II, které
hodnotily léčbu DVT a PE

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin Poměr rizika oproti
warfarinu
(95% interval
spolehlivosti)
Pacienti zahrnutí do analýzy
bezpečnosti
456 2 462
Závažné krvácivé příhody 24 (1,0 %) 40 (1,6 %) 0,60 (0,36; 0,99)
Intrakraniální krvácení 2 (0,1 %) 4 (0,2 %) 0,50 (0,09; 2,74)
Závažné GI krvácení 10 (0,4 %) 12 (0,5 %) 0,83 (0,36; 1,93)
Život ohrožující
krvácení
(0,2 %) 6 (0,2 %) 0,66 (0,19; 2,36)
Závažné krvácivé
příhody/klinicky významné
krvácení
109 (4,4 %) 189 (7,7 %) 0,56 (0,45; 0,71)
Jakékoliv krvácení 354 (14,4 %) 503 (20,4 %) 0,67 (0,59; 0,77)
Jakékoliv GI krvácení 70 (2,9 %) 55 (2,2 %) 1,27 (0,90; 1,82)

Krvácivé příhody pro oba druhy léčby jsou počítány od prvního užití dabigatran-etexilátu nebo
warfarinu po přerušení parenterální léčby (pouze v době perorálního léčebného období). To
zahrnuje všechny krvácivé příhody, které nastaly během léčby dabigatran-etexilátem. Jsou zde
zahrnuty všechny krvácivé příhody, ke kterým došlo během léčby warfarinem, s výjimkou těch,
které se vyskytly během období překrytí parenterální léčby a léčby warfarinem.

Tabulka 14 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE.
Některé krvácivé příhody (závažné krvácivé příhody/klinicky významné krvácivé příhody;
jakékoliv krvácení) byly významně nižší na nominální hladině významnosti (alfa) 5 % u pacientů
užívajících dabigatran-etexilát ve srovnání s pacienty, kteří užívali warfarin.

Tabulka 14: Krvácivé příhody ve studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE

Dabigatran-etexilát mg dvakrát denně
Warfarin Poměr rizika
oproti warfarinu
(95% interval
spolehlivosti)
Počet léčených pacientů 1 430 1 426
Závažné krvácivé příhody 13 (0,9 %) 25 (1,8 %) 0,54 (0,25; 1,16)
Intrakraniální krvácení 2 (0,1 %) 4 (0,3 %) Nelze vypočítat*
Závažné GI krvácení 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) Nelze vypočítat*
Život ohrožující
krvácení
(0,1 %) 3 (0,2 %) Nelze vypočítat*
Závažné krvácivé
příhody/klinicky významné
krvácení
80 (5,6 %) 145 (10,2 %) 0,55 (0,41; 0,72)
Jakékoliv krvácení 278 (19,4 %) 373 (26,2 %) 0,71 (0,61; 0,83)
Jakékoliv GI krvácení 45 (3,1 %) 32 (2,2 %) 1,39 (0,87; 2,20)
*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda
ani v jedné z kohort/druhů léčby
Stránka 22 z

Tabulka 15 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE.
Frekvence výskytu kombinace závažná krvácivá příhoda/klinicky významná krvácivá příhoda a
frekvence výskytu jakéhokoli krvácení byly významně nižší na nominální hladině významnosti
(alfa) 5 % u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty, kteří užívali dabigatran-etexilát.

Tabulka 15: Krvácivé příhody ve studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Placebo Poměr rizika
oproti placebu
(95% interval
spolehlivosti)
Počet léčených pacientů 684 659
Závažné krvácivé příhody 2 (0,3 %) 0 Nelze
vypočítat*
Intrakraniální
krvácení
0 Nelze
vypočítat*
Závažné GI krvácení 2 (0,3 %) 0 Nelze
vypočítat*
Život ohrožující
krvácení
0 Nelze
vypočítat*
Závažné krvácivé
příhody/klinicky významné
krvácení
36 (5,3 %) 13 (2,0 %) 2,69 (1,43; 5,07)
Jakékoliv krvácení 72 (10,5 %) 40 (6,1 %) 1,77 (1,20; 2,61)
Jakékoliv GI
krvácení
(0,7 %) 2 (0,3 %) 2,38 (0,46; 12,27)
*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda ani
v jednom z druhů léčby

Agranulocytóza a neutropenie
Agranulocytóza a neutropenie byly po schválení dabigatran-etexilátu k použití hlášeny
velmi vzácně. Protože jsou nežádoucí účinky ze sledování po uvedení přípravku na trh
hlášeny z populace o neurčité velikosti, není možné stanovit spolehlivě jejich frekvenci.
Četnost hlášení se odhaduje na 7 příhod na 1 milion paciento-roků u agranulocytózy a na příhod na 1 milion paciento-roků u neutropenie.

Pediatrická populace
Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a v prevenci recidivujících VTE u
pediatrických pacientů byla zkoumána ve dvou klinických hodnoceních fáze III
(DIVERSITY a 1160.108). Celkem bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických
pacientů. Pacienti dostávali dabigatran-etexilát v lékové formě vhodné pro příslušnou
věkovou kategorii a v dávkách upravených podle věku a tělesné hmotnosti.

Celkově se předpokládá, že bezpečnostní profil u dětí je stejný jako u dospělých.

Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26 % pediatrických pacientů, jimž byl dabigatran-
etexilát podáván při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 16 jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné u pediatrických pacientů ve studiích při
léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd
orgánových systémů (SOC) a frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté
Stránka 23 z
(≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 16: Nežádoucí účinky

Frekvence
Třídy orgánových systémů/Preferovaný
termín
léčba VTE a prevence recidivujících VTE
u pediatrických pacientů
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Časté
Hemoglobin snížený Méně časté
Trombocytopenie Časté
Hematokrit snížený Méně časté
Neutropenie Méně časté
Agranulocytóza Není známo
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita na léčivý přípravek Méně časté
Vyrážka Časté
Pruritus Méně časté
Anafylaktická reakce Není známo
Angioedém Není známo
Kopřivka Časté
Bronchospasmus Není známo
Poruchy nervového systému
Intrakraniální krvácení Méně časté
Cévní poruchy
Hematom Časté
Krvácení Není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Časté
Hemoptýza Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální krvácení Méně časté
Bolest břicha Méně časté
Průjem Časté
Dyspepsie Časté
Nauzea Časté
Rektální krvácení Méně časté
Hemoroidální krvácení Není známo
Gastrointestinální vřed, včetně jícnového
vředu
Není známo
Gastroezofagitida Méně časté
Refluxní choroba jícnu Časté
Zvracení Časté
Dysfagie Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální jaterní funkce/abnormální
funkční jaterní testy
Není známo
Alaninaminotransferáza zvýšená Méně časté
Aspartátaminotransferáza zvýšená Méně časté
Jaterní enzymy zvýšené Časté
Hyperbilirubinemie Méně časté
Stránka 24 z
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Krvácení kůže Méně časté
Alopecie Časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Hemartros Není známo
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení, včetně hematurie Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě injekce Není známo
Krvácení v místě katétru Není známo
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Traumatické krvácení Méně časté
Krvácení v místě incize Není známo
Krvácivé reakce
Ve dvou klinických hodnoceních fáze III mělo v indikaci léčby VTE a v prevenci recidivující VTE
u pediatrických pacientů celkem 7 pacientů (2,1 %) závažnou krvácivou příhodu, 5 pacientů (1,5 %)
klinicky významnou nezávažnou krvácivou příhodu a 75 pacientů (22,9 %) méně závažnou
krvácivou příhodu. Frekvence krvácivých příhod byla celkově vyšší v nejstarší věkové skupině (až <18 let: 28,6 %) než v mladších věkových skupinách (od narození do <2 roků: 23,3 %; 2 až Významné nebo závažné krvácení, bez ohledu na jeho lokalizaci, může vést k poškození zdraví,
ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování

Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku
krvácení.

V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci při určení rizika krvácení
(viz body 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitativní dTT test nebo opakovaná měření dTT umožní
předpovědět dobu, kdy budou dosaženy určité hladiny dabigatranu (viz bod 5.1), také v případě,
kdy byla zahájena dodatečná opatření, například dialýza.

Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby dabigatran-etexilátem. Protože se
dabigatran vylučuje převážně renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. Vzhledem k nízké
vazbě na bílkoviny lze dabigatran dialyzovat; existuje omezená klinická zkušenost prokazující
užitečnost takového přístupu v klinických studiích (viz bod 5.2).

Léčba krvácivých komplikací
V případě krvácivých komplikací musí být léčba dabigatran-etexilátem přerušena a vyšetřen zdroj
krvácení. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy ošetřujícího lékaře má být zajištěna
vhodná podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního objemu.

Stránka 25 z
Pro situace, které vyžadují rychlou reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu, je pro dospělé
pacienty dostupný specifický reverzní přípravek (idarucizumab), který antagonizuje
farmakodynamický účinek dabigatranu. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u
pediatrických pacientů stanoveny (viz bod 4.4).

Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů (aktivovaných nebo neaktivovaných)
nebo rekombinantního faktoru VIIa. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky
mohou zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi
a také o možném riziku rebound tromboembolie jsou velmi omezené. Koagulační testy mohou být
po podání navrhovaných koncentrátů koagulačních faktorů nespolehlivé. Opatrnosti je třeba při
interpretaci výsledků těchto vyšetření. Zvážit je třeba také podání koncentrátů trombocytů v
případech, kdy je přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící
protidestičkové léčivé přípravky. Veškerá symptomatická léčba má být podána dle zvážení lékaře.

V závislosti na místní dostupnosti je třeba v případě závažného krvácení zvážit konzultaci s
hematologem.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antikoagulancia, antitrombotika; přímé inhibitory trombinu;
ATC kód: B01AE07.

Mechanismus účinku

Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou
aktivitu. Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech
konvertován na dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným,
kompetitivním, reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu a je hlavní účinnou složkou v
plazmě.
Protože trombin (serinová proteáza) umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin,
jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin
a trombinem navozenou agregaci trombocytů.

Farmakodynamické účinky

Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační
aktivita dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na
různých zvířecích modelech trombózy.

Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a
stupněm antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas (TT), ECT a aPTT.

Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test (dTT test) poskytuje odhad koncentrace dabigatranu v
plazmě, který lze porovnávat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je
výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu v kalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace
nebo pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT.

ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu.

Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené
dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci
antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je
Stránka 26 z
nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT o tom,
že je pacient antikoagulován.

Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hodnotu hladiny
dabigatranu a poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu
minimální koncentrace (trough) dabigatranu nebo koagulačního testu, jako je aPTT, stanoveného v
okamžiku minimální koncentrace (prahové hodnoty aPTT viz bod 4.4, tabulka 5), je považováno za
situaci spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF s
jedním nebo více rizikovými faktory (SPAF)

Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v ustáleném
stavu měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 150 mg dabigatran-etexilátu v režimu dvakrát
denně byl 175 ng/ml s rozpětím 117-275 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Geometrický
průměr minimálních koncentrací dabigatranu měřených v době ranního minima na konci
dávkovacího intervalu (tedy 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu) byl v
průměru 91,0 ng/ml s rozpětím 61,0-143 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).

U pacientů s NVAF léčených v rámci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie
dávkou 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně
• 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální
koncentrace (10-16 hodin po předchozí dávce) byl okolo 200 ng/ml,
• ECT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) zvýšený
přibližně na trojnásobek horní hranice normálního rozmezí se vztahuje k pozorovanému
90. percentilu prodloužení ECT na 103 sekundy,
• aPTT poměr vyšší než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí (prodloužení aPTT na
hodnotu kolem 80 sekund) v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání
předchozí dávky) odpovídá 90. percentilu pozorování.

Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (DVT/PE)

U pacientů léčených pro DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně byl
geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené během 10-16 hodin po podání
dávky na konci dávkovacího intervalu (tj. 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu)
59,7 ng/ml, s rozpětím 38,6-94,5 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Pro léčbu DVT a PE
dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně
• 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální
koncentrace (10-16 hodin po předchozí dávce) byl okolo 146 ng/ml,
• ECT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) zvýšený
přibližně 2,3násobně v porovnání s výchozím stavem odpovídá pozorovanému 90. percentilu
prodloužení ECT 74 sekund,
• 90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí
dávky) byl 62 sekund, což odpovídá 1,8násobku ve srovnání s výchozím stavem.

U pacientů léčených pro prevenci rekurence DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg
dvakrát denně nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje.

Klinická účinnost a bezpečnost

Etnický původ

Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty.

Stránka 27 z

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF s jedním nebo
více rizikovými faktory

Klinický důkaz účinnosti dabigatran-etexilátu pochází ze studie RE-LY (Randomised Evaluation of
Long-term anticoagulant therapy = Randomizované hodnocení dlouhodobé antikoagulační léčby),
multicentrické, mezinárodní randomizované studie s paralelním uspořádáním skupin, ve které byly
srovnávány dvě dávky dabigatran-etexilátu (110 mg a 150 mg dvakrát denně) podávané zaslepeným
způsobem s otevřeným podáváním warfarinu u pacientů s fibrilací síní se středním až vysokým
rizikem cévní mozkové příhody a systémové embolie. Primárním cílem této studie bylo prokázat,
zda je dabigatran-etexilát ve vztahu k warfarinu non-inferiorní ve snížení výskytu složeného
cílového parametru, jímž byla cévní mozková příhoda a systémová embolie. Byla také analyzována
statistická superiorita.

Ve studii RE-LY bylo randomizováno celkem 18 113 pacientů s průměrným věkem 71,5 roku
a s průměrným CHADS2 skóre 2,1. Populaci pacientů tvořili ze 64 % muži, 70 % bylo bělochů a % Asiatů. U pacientů randomizovaných k warfarinu bylo průměrné procento času v terapeutickém
rozpětí (TTR) (INR 2-3) 64,4 % (medián TTR 67 %).

Studie RE-LY ukázala, že dabigatran-etexilát v dávce 110 mg dvakrát denně je ve vztahu k
warfarinu non-inferiorní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u jedinců s
fibrilací síní, a to při sníženém riziku intrakraniálního krvácení, celkového krvácení a závažného
krvácení. Dávka 150 mg dvakrát denně významně snižuje riziko ischemické a krvácivé cévní
mozkové příhody, úmrtí z vaskulárních příčin, intrakraniálního krvácení a celkového krvácení ve
srovnání s warfarinem.
Frekvence výskytu závažného krvácení byla u této dávky srovnatelná s warfarinem. Frekvence
výskytu infarktu myokardu byla ve srovnání s warfarinem mírně zvýšená u dabigatran-etexilátu
110 mg dvakrát denně (poměr rizika 1,29; p = 0,0929), respektive dabigatran-etexilátu 150 mg
dvakrát denně (poměr rizika 1,27; p = 0,1240). Při zlepšení monitorování INR se pozorované
přínosy dabigatran-etexilátu v porovnání s warfarinem snižují.

Tabulky 17-19 uvádějí podrobné klíčové výsledky u celkové populace:

Tabulka 17: Analýza prvního výskytu cévní mozkové příhody (CMP) nebo systémové
embolie (primární cílový parametr) během sledovaného období studie
RE-LY

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin
Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 CMP a/nebo systémová
embolie

Incidence (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81)
p-hodnota
superiority
p = 0,2721 p = 0,0001
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 18: Analýza prvního výskytu ischemických nebo krvácivých cévních
mozkových příhod (CMP) během sledovaného období studie RE-LY

Stránka 28 z
Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin
Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Cévní mozková příhoda
Incidence (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,91 (0,74; 1,12) 0,64 (0,51; 0,81)
p-hodnota 0,3553 0,0001
Systémová embolie
Incidence (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,71 (0,37; 1,38) 0,61 (0,30; 1,21)
p-hodnota 0,3099 0,1582
Ischemická CMP
Incidence (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
1,13 (0,89; 1,42) 0,76 (0,59; 0,98)
p-hodnota 0,3138 0,0351
Krvácivá CMP
Incidence (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49)
p-hodnota 0,0001 < 0,0001
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 19: Analýza úmrtí z jakékoliv příčiny a kardiovaskulárního přežití během
sledovaného období studie RE-LY

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin
Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Úmrtí z jakékoliv příčiny
Incidence (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,91 (0,80; 1,03) 0,88 (0,77; 1,00)
p-hodnota 0,1308 0,0517
Úmrtí z vaskulárních
příčin

Incidence (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,90 (0,77; 1,06) 0,85 (0,72; 0,99)
p-hodnota 0,2081 0,0430
Stránka 29 z
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulky 20-21 uvádějí výsledky primárního cílového parametru účinnosti a bezpečnosti v
odpovídajících subpopulacích:

Pro primární cílový parametr cévní mozkové příhody a systémové embolie nebyly zjištěny žádné
podskupiny (tj. věk, tělesná hmotnost, pohlaví, funkce ledvin, etnikum atd.) s odlišným poměrem
rizika ve srovnání s warfarinem.

Tabulka 20: Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti pro cévní mozkovou
příhodu/systémovou embolii podle podskupin

Cílový parametr Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Věk (roky)
<65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98)
65≤ a <75 0,86 (0,62; 1,19) 0,67 (0,47; 0,95)
≥75 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,50; 0,92)
≥80 0,68 (0,44; 1,05) 0,67 (0,44; 1,02)
CrCl (ml/min)
30 ≤a <50 0,89 (0,61; 1,31) 0,48 (0,31; 0,76)
50≤ a <80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88)
≥80 0,81 (0,51; 1,28) 0,69 (0,43; 1,12)

Pro závažné krvácení, primární cílový parametr bezpečnosti, existovala interakce léčebného účinku
a věku. Relativní riziko krvácení se u dabigatranu ve srovnání s warfarinem zvyšovalo s věkem.
Relativní riziko bylo nejvyšší u pacientů ve věku 75 let a starších. Souběžná léčba protidestičkovými
léky, ASA nebo klopidogrelem přibližně zdvojnásobuje míru výskytu závažných krvácivých příhod
jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu. Neexistovala žádná významná interakce léčebných účinků
u podskupin dle renálních funkcí a skóre CHADS2.

Tabulka 21: Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti pro závažné krvácení podle podskupin

Cílový parametr Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Věk (roky)
<65 0,32 (0,18; 0,57) 0,35 (0,20; 0,61)
65≤ a <75 0,71 (0,56; 0,89) 0,82 (0,66; 1,03)
≥75 1,01 (0,84; 1,23) 1,19 (0,99; 1,43)
≥80 1,14 (0,86; 1,51) 1,35 (1,03; 1,76)
CrCl (ml/min)
30≤ a <50 1,02 (0,79; 1,32) 0,94 (0,73; 1,22)
50≤ a <80 0,75 (0,61; 0,92) 0,90 (0,74; 1,09)
≥80 0,59 (0,43; 0,82) 0,87 (0,65; 1,17)
Podávání ASA 0,84 (0,69; 1,03) 0,97 (0,79; 1,18)
Podávání klopidogrelu 0,89 (0,55; 1,45) 0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (dlouhodobé multicentrické prodloužení léčby dabigatranem u pacientů s fibrilací síní,
kteří dokončili studii RE-LY)

Prodloužení studie RE-LY (RELY-ABLE) poskytlo dodatečné bezpečnostní informace pro skupinu
pacientů, kteří pokračovali v užívání stejné dávky dabigatran-etexilátu, jakou měli v hodnocení
Stránka 30 z
RE-LY. Pacienti byli vhodní pro studii RELY-ABLE, pokud trvale neukončili hodnocenou léčbu
v době své závěrečné návštěvy ve studii RE-LY. Zařazení pacienti pokračovali v užívání stále
stejné dvojitě zaslepené dávky dabigatran-etexilátu náhodně přidělené ve studii RE-LY, a to po
dobu následného sledování až 43 měsíců po ukončení studie RE-LY (celková průměrná délka
následného sledování ve studiích RE-LY a RELY-ABLE byla 4,5 roku). Celkem bylo zařazeno 897 pacientů, což představuje 49 % pacientů původně náhodně přidělených k užívání dabigatran-
etexilátu ve studii RE-LY a 86 % pacientů vhodných pro studii RELY-ABLE.
Během dalších 2,5 let léčby ve studii RELY-ABLE s maximální expozicí trvající přes 6 let (celková
expozice ve studii RE-LY a RELY-ABLE) byl potvrzen dlouhodobý bezpečnostní profil
dabigatran-etexilátu pro obě hodnocené dávky 110 mg dvakrát denně a 150 mg dvakrát denně.
Nebyla pozorována žádná nová bezpečnostní zjištění.
Frekvence výskytu sledovaných příhod zahrnujících závažné krvácení a další krvácivé příhody byla
shodná s frekvencí výskytu pozorovanou ve studii RE-LY.

Data z neintervenčních studií

V neintervenční studii (GLORIA-AF) byla prospektivně shromážděna (v její druhé fázi) data o
bezpečnosti a účinnosti u pacientů s nově diagnostikovanou NVAF léčených dabigatran-etexilátem v
reálné praxi. Studie se účastnilo 4 859 pacientů léčených dabigatran-etexilátem (55 % bylo léčeno
dávkou 150 mg dvakrát denně, 43 % bylo léčeno dávkou 110 mg dvakrát denně, 2 % byla léčena
dávkou 75 mg dvakrát denně). Pacienti byli sledováni po dobu 2 let. Průměrné skóre CHADSdosáhlo 1,9, průměrné skóre HAS-BLED bylo 1,2. Průměrná délka sledování při léčbě byla 18,měsíce.
K závažnému krvácení došlo v 0,97 případu na 100 paciento-roků. Život ohrožující krvácení bylo
hlášeno v 0,46 případu na 100 paciento-roků, intrakraniální krvácení v 0,17 případu na paciento-roků a gastrointestinální krvácení v 0,60 případu na 100 paciento-roků. Cévní mozková
příhoda se vyskytla v 0,65 případu na 100 paciento-roků.

Kromě toho v neintervenční studii [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] provedené ve
Spojených státech u více než 134 000 starších pacientů s NVAF (kteří přispěli k době sledování při
léčbě více než 37 500 paciento-roky) souvisel dabigatran-etexilát (84 % pacientů bylo léčeno
dávkou 150 mg dvakrát denně, 16 % pacientů bylo léčeno dávkou 75 mg dvakrát denně)
v porovnání s warfarinem se sníženým rizikem ischemické cévní mozkové příhody (poměr rizika
0,80; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,67-0,96), intrakraniálního krvácení (poměr rizika 0,34; CI
0,26-0,46) a mortality (poměr rizika 0,86; CI 0,77-0,96) a se zvýšeným rizikem gastrointestinálního
krvácení (poměr rizika 1,28; CI 1,14-1,44). U závažného krvácení nebyl zjištěn žádný rozdíl (poměr
rizika 0,97; CI 0,88-1,07).

Tato pozorování v reálné praxi odpovídají stanovenému profilu bezpečnosti a účinnosti u
dabigatran-etexilátu v této indikaci ve studii RE-LY.

Pacienti podstupující katetrizační ablaci u fibrilace síní

Byla provedena prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická explorativní studie se
zaslepeným, centrálně posuzovaným hodnocením cílového parametru (RE-CIRCUIT) u pacientů, kteří měli stabilní antikoagulační léčbu. Studie porovnávala nepřerušované podávání
dabigatran-etexilátu 150 mg dvakrát denně s nepřerušovaným podáváním warfarinu v dávkování
upraveném dle INR při katetrizační ablaci paroxysmální nebo perzistentní fibrilace síní. Ze zařazených pacientů 317 podstoupilo ablaci fibrilace síní při nepřerušeném podávání dabigatranu a
318 podstoupilo ablaci fibrilace síní při nepřerušeném podávání warfarinu. Všichni pacienti
podstoupili před katetrizační ablací jícnovou echokardiografii (TEE). Primární výsledek
(posuzovaný jako závažné krvácení podle kritérií ISTH) nastal u 5 (1,6 %) pacientů ve skupině s
dabigatran-etexilátem a u 22 (6,9 %) pacientů ve skupině s warfarinem (rozdíl rizika -5,3 %, 95% CI
-8,4, -2,2; p = 0,0009). Nedošlo k žádné cévní mozkové příhodě/systémové embolii/TIA
(kompozitní) v ramenu s dabigatran-etexilátem a jedna příhoda (TIA) se objevila v ramenu s
Stránka 31 z
warfarinem od doby ablace do 8 týdnů po ablaci. Tato explorativní studie ukázala, že dabigatran-
etexilát byl spojen s významným snížením míry závažných krvácivých příhod v porovnání s
warfarinem upraveným podle INR při ablaci.

Pacienti, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci (PCI) se zavedením stentu

U 2 725 pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu, bylo
provedeno prospektivní, randomizované, otevřené klinické hodnocení (fáze IIIb) se zaslepeným
vyhodnocením cílových parametrů (PROBE) pro posouzení duální léčby dabigatran-etexilátem
(110 mg nebo 150 mg dvakrát denně) a klopidogrelem nebo tikagrelorem (antagonista P2Y12)
v porovnání s trojkombinací warfarinu (úprava na INR 2,0-3,0), klopidogrelu nebo tikagreloru a
ASA (RE-DUAL PCI). Pacienti byli randomizováni do skupiny s duální léčbou 110 mg dabigatran-
etexilátu dvakrát denně, do skupiny s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně nebo
do skupiny s léčbou trojkombinací s warfarinem. Starší pacienti mimo území Spojených států
amerických (≥80 let věku ve všech zemích, ≥70 let věku v Japonsku) byli náhodně zařazeni do
skupiny s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu nebo do skupiny s léčbou trojkombinací s
warfarinem. Primární cílový parametr byl složený z parametru závažného krvácení na základě
definice ISTH nebo klinicky významného nezávažného krvácení.

Incidence primárního cílového parametru byla 15,4 % (151 pacientů) ve skupině s duální léčbou
110 mg dabigatran-etexilátu ve srovnání s 26,9 % (264 pacientů) ve skupině s léčbou trojkombinací
s warfarinem (poměr rizika 0,52; 95% CI 0,42, 0,63; p < 0,0001 pro non-inferioritu a p < 0,0001 pro
superioritu) a 20,2 % (154 pacientů) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu
v porovnání s 25,7 % (196 pacientů) v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem
(poměr rizika 0,72; 95% CI 0,58, 0,88; p < 0,0001 pro non-inferioritu a p = 0,002 pro superioritu).
V rámci deskriptivní analýzy byl výskyt příhod závažného krvácení dle klasifikace TIMI
(Thrombolysis In Myocardial Infarction) u obou skupin s duální léčbou dabigatran-etexilátem
v porovnání se skupinou s léčbou trojkombinací s warfarinem nižší: 14 příhod (1,4 %) ve skupině
s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 37 příhodami (3,8 %) ve skupině s
léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; p=0,002) a 16 příhod
(2,1 %) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 30 příhodami (3,9 %)
v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,51; 95% CI 0,28, 0,93;
p = 0,03). V obou skupinách s duální léčbou dabigatran-etexilátem byly hodnoty frekvence výskytu
intrakraniálního krvácení nižší než v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem:
příhody (0,3 %) ve skupině s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s příhodami (1,0 %) ve skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,30; 95% CI
0,08, 1,07; p = 0,06) a 1 příhoda (0,1 %) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu
v porovnání s 8 příhodami (1,0 %) v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem
(poměr rizika 0,12; 95% CI 0,02, 0,98; p=0,047). Incidence kombinovaného cílového parametru
účinnosti složeného z úmrtí, tromboembolických příhod (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda
nebo systémová embolie) nebo neplánované revaskularizace byla v obou skupinách s duální léčbou
dabigatran-etexilátem vzhledem ke skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem non-inferiorní
(13,7 % respektive 13,4 %; poměr rizika 1,04; 95% CI: 0,84, 1,29; p=0,0047 pro
non-inferioritu). U jednotlivých složek cílových parametrů účinnosti nebyly zjištěny statistické
rozdíly mezi skupinami s duální léčbou dabigatran-etexilátem a skupinou s léčbou trojkombinací
s warfarinem.

V této studii bylo prokázáno, že u pacientů s fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením
stentu, duální léčba dabigatran-etexilátem a antagonistou P2Y12 v porovnání s léčbou
trojkombinací s warfarinem významně snížila riziko krvácení, přičemž u kombinace
tromboembolických příhod byla zjištěna non-inferiorita.

Léčba DVT a PE u dospělých (léčba DVT/PE)
Účinnost a bezpečnost byly zkoumány ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě
Stránka 32 z
zaslepených totožných studiích RE-COVER a RE-COVER II s paralelním uspořádáním skupin.
Tyto studie srovnávaly dabigatran-etexilát (150 mg dvakrát denně) s warfarinem (cílové INR 2,3,0) u pacientů s akutní DVT a/nebo PE. Primárním cílem těchto studií bylo prokázat, že
dabigatran-etexilát je ve vztahu k warfarinu non-inferiorní ve snížení výskytu primárního cílového
parametru, který byl složený z rekurence symptomatické DVT a/nebo PE a s ní spojenými úmrtími
během 6měsíčního léčebného období.

V souhrnu studií RE-COVER a RE-COVER II bylo randomizováno celkem 5 153 pacientů a 5 107 z
nich bylo léčeno.

Délka léčby fixní dávkou dabigatranu byla 174,0 dní bez monitorování koagulace. U pacientů
randomizovaných k warfarinu byl medián času v léčebném rozmezí (INR 2,0 až 3,0) 60,6 %.

Hodnocení ukázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve vztahu
k warfarinu non-inferiorní (hranice pro non-inferioritu RE-COVER a RE-COVER II: 3,6 pro rozdíl
rizika a 2,75 pro poměr rizika).

Tabulka 22: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je
složeno z DVT a/nebo PE) pro souhrn studií RE-COVER a RE-COVER II do
konce období po léčbě

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin
Počet léčených pacientů 2 553 2 Rekurence symptomatické VTE a
úmrtí ve spojitosti s VTE
68 (2,7 %) 62 (2,4 %)
Poměr rizika vs. warfarin
(95% interval spolehlivosti)
1,09 (0,77; 1,54)
Sekundární cílové parametry účinnosti
Rekurence symptomatické VTE a
úmrtí z jakékoliv příčiny
109 (4,3 %) 104 (4,1 %)
95% interval spolehlivosti 3,52; 5,13 3,34; 4,Symptomatická DVT 45 (1,8 %) 39 (1,5 %)
95% interval spolehlivosti 1,29; 2,35 1,09; 2,Symptomatická PE 27 (1,1 %) 26 (1,0 %)
95% interval spolehlivosti 0,70; 1,54 0,67; 1,Úmrtí ve spojitosti s VTE 4 (0,2 %) 3 (0,1 %)
95% interval spolehlivosti 0,04; 0,40 0,02; 0,Úmrtí z jakékoliv příčiny 51 (2,0 %) 52 (2,0 %)
95% interval spolehlivosti 1,49; 2,62 1,52; 2,
Prevence rekurence DVT a PE u dospělých (prevence DVT/PE)
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie s paralelním uspořádáním skupin u
pacientů dříve léčených antikoagulační léčbou. RE-MEDY, warfarinem kontrolovaná studie,
zahrnovala pacienty již léčené po dobu 3 až 12 měsíců s potřebou další antikoagulační léčby
a RE-SONATE, placebem kontrolovaná studie, zahrnovala pacienty již léčené po dobu 6 až 18 měsíců
inhibitory vitaminu K.
Stránka 33 z

Cílem studie RE-MEDY bylo porovnat bezpečnost a účinnost perorálně podávaného
dabigatran-etexilátu (150 mg dvakrát denně) oproti warfarinu (cílové INR 2,0-3,0) při dlouhodobé
léčbě a prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE. Celkem bylo randomizováno
866 pacientů a 2 856 pacientů bylo léčeno. Délka léčby dabigatran-etexilátem se pohybovala v
rozmezí od 6 do 36 měsíců (medián 534,0 dní). U pacientů randomizovaných k warfarinu byl medián
času v terapeutickém rozmezí (INR 2,0-3,0) 64,9 %.

Studie RE-MEDY prokázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve
vztahu k warfarinu non-inferiorní (hranice pro non-inferioritu: 2,85 pro poměr rizika a 2,8 pro rozdíl
rizika).

Tabulka 23: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je
složeno z DVT a/nebo PE) pro studii RE-MEDY do konce období po léčbě

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát
denně
Warfarin
Počet léčených pacientů 1 430 1 Rekurence symptomatické VTE a úmrtí
ve spojitosti s VTE
26 (1,8 %) 18 (1,3 %)
Poměr rizika vs. warfarin
(95% interval spolehlivosti)
1,(0,78; 2,64)

Hranice pro non-inferioritu 2,85
Pacienti s příhodou za 18 měsíců 22 Kumulativní riziko za 18 měsíců (%) 1,7 1,Rozdíl rizika vs. warfarin (%) 0,4
95% interval spolehlivosti
Hranice pro non-inferioritu 2,8
Sekundární cílové parametry účinnosti
Rekurence symptomatické VTE a úmrtí
z jakékoliv příčiny
42 (2,9 %) 36 (2,5 %)
95% interval spolehlivosti 2,12; 3,95 1,77; 3,Symptomatická DVT 17 (1,2 %) 13 (0,9 %)
95% interval spolehlivosti 0,69; 1,90 0,49; 1,Symptomatická PE 10 (0,7 %) 5 (0,4 %)
95% interval spolehlivosti 0,34; 1,28 0,11; 0,Úmrtí ve spojitosti s VTE 1 (0,1 %) 1 (0,1 %)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,39 0,00; 0,Úmrtí z jakékoliv příčiny 17 (1,2 %) 19 (1,3 %)
95% interval spolehlivosti 0,69; 1,90 0,80; 2,
Cílem studie RE-SONATE bylo zhodnotit superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu v
prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE u pacientů, kteří již dokončili 6 až měsíců léčby pomocí VKA. Zamýšlenou léčbou bylo 6 měsíců podávání dabigatran-etexilátu
v dávce 150 mg dvakrát denně bez potřeby monitorace.

Studie RE-SONATE prokázala, že dabigatran-etexilát byl superiorní oproti placebu v prevenci
rekurencí symptomatických příhod DVT/PE zahrnujících nevysvětlená úmrtí, se snížením rizika z
5,6 % na 0,4 % (snížení relativního rizika o 92 % na základě poměru rizika) během léčebného
období (p < 0,0001). Všechny sekundární analýzy a analýzy senzitivity primárního cílového
parametru a všech sekundárních cílových parametrů ukázaly superioritu dabigatran-etexilátu oproti
placebu.
Stránka 34 z

Studie zahrnovala observační následné sledování po dobu 12 měsíců po ukončení léčby. Po
přerušení podávání hodnocené medikace účinek přetrval až do konce sledování, což svědčí o tom,
že se počáteční léčebný účinek dabigatran-etexilátu udržel. Nebyl pozorován žádný rebound efekt.
Na konci období následného sledování byly VTE příhody u pacientů léčených dabigatran-
etexilátem 6,9 % oproti 10,7 % ve skupině placeba (poměr rizika 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p =
0,0082).

Tabulka 24: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je složeno
z DVT a/nebo PE) pro studii RE-SONATE do konce období po léčbě

Dabigatran-etexilát 150 mg
dvakrát denně
Placebo
Počet léčených pacientů 681 Rekurence symptomatické VTE a
úmrtí ve spojitosti s VTE
(0,4 %) 37 (5,6 %)
Poměr rizika vs. placebo
(95% interval spolehlivosti)
0,(0,02; 0,25)

p-hodnota pro superioritu < 0,0001
Sekundární cílové parametry účinnosti
Rekurence symptomatické VTE a
úmrtí z jakékoliv příčiny
(0,4 %) 37 (5,6 %)
95% interval spolehlivosti 0,09; 1,28 3,97; 7,Symptomatická DVT 2 (0,3 %) 23 (3,5 %)
95% interval spolehlivosti 0,04; 1,06 2,21; 5,Symptomatická PE 1 (0,1 %) 14 (2,1 %)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,82 1,16; 3,Úmrtí ve spojitosti s VTE 0 (0) 0 (0)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,54 0,00; 0,Nevysvětlená úmrtí 0 (0) 2 (0,3 %)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,54 0,04; 1,Úmrtí z jakékoliv příčiny 0 (0) 2 (0,3 %)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,54 0,04; 1,
Klinická hodnocení prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou srdeční
chlopně
Studie fáze II hodnotila dabigatran-etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační
mechanické náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době (tj. podávání bylo zahájeno během
hospitalizace po operaci) a u pacientů, kteří dostali mechanickou náhradu srdeční chlopně před více
než třemi měsíci. U dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod
(především cévní mozkové příhody a symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopně) a
více krvácivých příhod než u warfarinu. U pacientů v časné pooperační fázi se závažné krvácení
projevilo zejména ve formě hemoragických perikardiálních výpotků, hlavně u pacientů, u kterých
bylo podávání dabigatran-etexilátu zahájeno časně (tj. v den 3) po operační náhradě srdeční chlopně
(viz bod 4.3).

Stránka 35 z
Pediatrická populace
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF s jedním nebo
více rizikovými faktory
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím dabigatran-etexilát u všech podskupin pediatrické
populace v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s NVAF
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů
Studie DIVERSITY byla provedena k průkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu v
porovnání se standardní péčí (SOC) v léčbě VTE u pediatrických pacientů od narození do 18 let
věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority s paralelním
uspořádáním skupin. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k dabigatran-etexilátu
(dávky byly upraveny podle věku a tělesné hmotnosti) v lékové formě vhodné pro příslušnou
věkovou kategorii (tobolky, potahované granule nebo perorální roztok), nebo k SOC obsahující
nízkomolekulární hepariny (LMWH) nebo antagonisty vitaminu K (VKA) nebo fondaparinux (pacient ve věku 12 let).
Primární cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů s úplným rozpuštěním trombu,
nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související s VTE. Kritéria pro vyloučení
zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces.
Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-etexilátem a
90 pacientů dostávalo SOC (1 randomizovaný pacient nebyl léčen). 168 pacientů bylo ve věku od
12 do 18 let, 64 pacientů od 2 do 12 let a 35 pacientů bylo mladších než 2 roky.
Z 267 randomizovaných pacientů splňovalo 81 pacientů (45,8 %) ve skupině s dabigatran-
etexilátem a 38 pacientů (42,2 %) ve skupině se SOC kritéria složeného cílového parametru (úplné
rozpuštění trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související s VTE). Příslušný
rozdíl ve výskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC. Konzistentní výsledky
byly rovněž celkově zjištěny napříč podskupinami: v podskupinách podle věku, pohlaví, regionu a
přítomnosti určitých rizikových faktorů nebyly žádné významné rozdíly v léčebném účinku. Ve různých věkových skupinách byly podíly pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr
účinnosti, ve skupině s dabigatran-etexilátem a ve skupině se SOC 13/22 (59,1 %) respektive (53,8 %) u pacientů od narození do <2 let, 21/43 (48,8 %) respektive 12/21 (57,1 %) u pacientů ve
věku od 2 do <12 let a 47/112 (42,0 %) respektive 19/56 (33,9 %) u pacientů ve věku od 12 do Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů (2,3 %) ve skupině s dabigatran-
etexilátem a u 2 pacientů (2,2 %) ve skupině se SOC. V době do první příhody závažného krvácení
nebyl statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů (21,6 %) v rameni s dabigatran-etexilátem a
22 pacientů (24,4 %) v rameni se SOC mělo nějaké klasifikované krvácivé příhody, většina z nich
byla klasifikována jako méně závažné. Složený cílový parametr klasifikovaných závažných
krvácivých příhod (MBE) nebo klinicky významných nezávažných (CRNM) krvácení (během
léčby) byl hlášen u 6 pacientů (3,4 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 3 pacientů (3,3 %) ve
skupině se SOC.

Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fáze III s jedním ramenem
hodnotící bezpečnost (1160.108) dabigatran-etexilátu v prevenci recidivující VTE u pediatrických
pacientů ve věku od narození do 18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali
další antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení
počáteční léčby pro potvrzenou VTE (po dobu alespoň 3 měsíců) nebo po dokončení studie
DIVERSITY.
Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti v
lékové formě vhodné pro příslušný věk (tobolky, potahované granule nebo perorální roztok) až do
vymizení klinických rizikových faktorů, nebo maximálně po dobu 12 měsíců. Primární cílové
parametry studie zahrnovaly recidivu VTE, závažné i méně závažné krvácivé příhody a mortalitu
Stránka 36 z
(celkovou a související s trombotickými nebo tromboembolickými příhodami) v 6 a ve 12 měsících.
Výsledky příhod byly posuzovány nezávislou zaslepenou hodnoticí komisí.

Celkem bylo do studie zařazeno 214 pacientů; mezi nimi 162 pacientů ve věkové skupině 1 (od do 18 let věku), 43 pacientů ve věkové skupině 2 (od 2 do 12 let věku) a 9 pacientů ve věkové
skupině 3 (od narození do 2 let věku). Během léčebného období byla u 3 pacientů (1,4 %) v
prvních 12 měsících po zahájení léčby potvrzena recidiva VTE. Potvrzené krvácivé příhody během
léčebného období byly v prvních 12 měsících hlášeny u 48 pacientů (22,5 %). Většina krvácivých
příhod byla méně závažných. U 3 pacientů (1,4 %) se v prvních 12 měsících vyskytla závažná
krvácivá příhoda potvrzená při posouzení. U 3 pacientů (1,4 %) bylo v prvních 12 měsících hlášeno
CRNM krvácení potvrzené při posouzení. Během léčby nedošlo k žádnému úmrtí. Během
léčebného období se u 3 pacientů (1,4 %) rozvinul v prvních 12 měsících posttrombotický syndrom
(PTS) nebo došlo ke zhoršení PTS.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je
účinnou formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní
dabigatran, které je katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní
biologická dostupnost dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu byla přibližně 6,5 %.
Po perorálním podání dabigatran-etexilátu zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil
dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením
Cmax do 0,5 až 2,0 hodin po podání.

Absorpce
Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu
prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se
plynulý profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických
koncentrací. Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin
po podání díky přispívajícím faktorům, jako je anestezie, paréza GI traktu a vliv chirurgického
výkonu, a to nezávisle na perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že
zpomalení a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je
absorpce dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po
podání léčivého přípravku.

Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení
maximální plazmatické koncentrace o 2 hodiny.

Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce.

Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky
a o 37 % v ustáleném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez
HPMC (hydroxypropylmethylcelulosa) obalu tobolky. Proto má být v klinické praxi vždy
zachována celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti
dabigatran-etexilátu (viz bod 4.2).

Distribuce

U člověka byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny (34-35 %), nezávislá na
koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60-70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což
svědčí o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu.

Biotransformace
Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky
Stránka 37 z
radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní
dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči (85 %). Stolicí se
vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-% podané dávky za 168 hodin po jejím podání.
Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují
čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně
než 10 % z celkového množství dabigatranu v plazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen
vysoce citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména v nezměněné formě
močí rychlostí přibližně 100 ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.

Eliminace
Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním
poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován
terminální poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při
poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 25.

Zvláštní populace
Insuficience ledvin
Ve studiích fáze I je expozice (AUC) dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu
přibližně 2,7násobně vyšší u dospělých dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin (CrCl
mezi 30 a 50 ml/min) než u dobrovolníků bez insuficience ledvin.

U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin (CrCl 10-30 ml/min) byla
expozice (AUC) dabigatranu přibližně 6násobně vyšší a poločas přibližně 2násobně delší než
identické parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Tabulka 25: Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou funkce
ledvin

Rychlost glomerulární filtrace (CrCl)
[ml/min]
g průměr (gCV%; rozpětí) poločas
[h]
≥80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
≥50-<80 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
≥30-<50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
<30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Kromě toho byla expozice dabigatranu (nejnižší a nejvyšší hodnota) hodnocena v prospektivní,
otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVAF s těžkou poruchou funkce
ledvin (definovanou jako clearance kreatininu [CrCl] 15-30 ml/min), kteří dostávali dabigatran-
etexilát v dávce 75 mg dvakrát denně.
Tento režim vedl ke geometrickému průměru minimálních koncentrací 155 ng/ml (gCV 76,9 %),
naměřených ihned před podáním další dávky, a geometrickému průměru maximálních koncentrací
202 ng/ml (gCV 70,6 %), naměřených dvě hodiny po podání poslední dávky.

Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 dospělých pacientů v konečném stádiu
renálního onemocnění (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna při rychlosti průtoku
dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo
350-390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky
odstraněné dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku
300 ml/min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi
a FK/FD (farmakokineticko-farmakodynamický) vztah nebyl procedurou ovlivněn.

Stránka 38 z
Medián CrCl ve studii RE-LY byl 68,4 ml/min. Téměř polovina pacientů (45,8 %) ve studii RE-LY
měla CrCl >50-<80 ml/min. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl mezi 30 a ml/min) měli v průměru 2,29násobně respektive 1,81násobně vyšší koncentrace dabigatranu v plazmě
před podáním dávky a po podání dávky ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (CrCl ≥ml/min).

Medián CrCl ve studii RE-COVER byl 100,4 ml/min. 21,7 % pacientů mělo lehkou poruchu funkce
ledvin (CrCl> 50-<80 ml/min) a 4,5 % pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin (CrCl
mezi 30 a 50 ml/min). Pacienti s lehkou, respektive středně těžkou poruchou funkce ledvin měli v
ustáleném stavu průměrně 1,8násobně, respektive 3,6násobně, vyšší plazmatickou koncentraci
dabigatranu před podáním dávky v porovnání s pacienty s CrCl > 80 ml/min. Podobné hodnoty CrCl
byly nalezeny ve studii RE-COVER II.

Medián CrCl ve studii RE-MEDY, respektive RE-SONATE, byl 99,0 ml/min, respektive
99,7 ml/min. 22,9 % a 22,5 % pacientů mělo CrCl >50-<80 ml/min a 4,1 % a 4,8 % mělo CrCl mezi
30 a 50 ml/min ve studii RE-MEDY a RE-SONATE.

Starší pacienti
Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u jedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení
hodnot AUC o 40 až 60 % a zvýšení hodnot Cmax o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci.
Vliv věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními
koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami u
jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou
insuficiencí jater (Child-Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními jedinci (viz body 4.2 a 4.4).

Tělesná hmotnost
Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u dospělých pacientů s tělesnou hmotností
>100 kg ve srovnání s pacienty o hmotnosti 50-100 kg. Většina jedinců (80,8 %) spadala do
hmotnostní kategorie ≥50 kg až <100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly (viz body
4.2 a 4.4). Pro dospělé pacienty s hmotností <50 kg jsou k dispozici omezené klinické údaje.

Pohlaví
Pacientky s fibrilací síní měly v průměru o 30 % vyšší minimální koncentrace a koncentrace po
podání dávky. Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.2).

Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a
farmakodynamiku dabigatranu.

Pediatrická populace
Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu
vedlo k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě souhrnné analýzy
farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické
průměry minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE
ve věku 0 až <2 roky, od 2 do <12 let a od 12 do <18 let.

Farmakokinetické interakce
Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů cytochromu
P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly
zjištěny žádné interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin
(CYP3A4), digoxin (interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).
Stránka 39 z

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny nadměrným
farmakodynamickým účinkem dabigatranu.

Účinek na fertilitu samic byl pozorován ve formě poklesu počtu implantací a zvýšení
předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (5násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek).
Při dávkách, které byly pro matky toxické (5násobek až 10násobek plazmatické expoziční hladiny
u pacientek), bylo u potkanů a králíků pozorováno snížení tělesné hmotnosti plodů a snížení jejich
životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno
zvýšení mortality plodů při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické
expoziční hladině 4násobně vyšší než hladina pozorovaná u pacientek).

Ve studii juvenilní toxicity provedené na potkanech Han Wistar byla mortalita spojena s krvácivými
příhodami při podobných expozicích, při jakých bylo krvácení pozorováno u dospělých zvířat.
U dospělých i u dospívajících potkanů se předpokládá, že mortalita souvisí s nadměrnou
farmakologickou aktivitou dabigatranu spolu s uplatněním mechanických sil při podávání a při
manipulaci. Údaje ze studie juvenilní toxicity neukazují na zvýšenou citlivost na toxické působení,
ani na jakoukoli toxicitu specifickou pro dospívající zvířata.

V celoživotních studiích toxicity na potkanech a myších nebyl nalezen žádný důkaz pro onkogenní
potenciál dabigatranu až do maximálních dávek 200 mg/kg.

Dabigatran, účinná složka dabigatran-etexilát-mesilátu, přetrvává v životním prostředí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Kyselina vinná
Hypromelosa
Dimetikon 350
Mastek
Hyprolosa

Tobolka
Karagenan (E 407)
Chlorid draselný
Oxid titaničitý (E 171)
Indigokarmín (E 132)
Hypromelosa

Černý potiskový inkoust
Šelak (E 904)
Černý oxid železitý (E 172)
Propylenglykol (E 1520)
Koncentrovaný roztok amoniaku (E 527)
Hydroxid draselný (E 525)

6.2 Inkompatibility
Stránka 40 z

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v
původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistry sestávající z OPA/Al/PE měkké fólie s integrovaným vysoušedlem a z tvrdé hlinkové
fólie obsahují 10 tvrdých tobolek. Krabička obsahuje 10, 30 nebo 60 tvrdých tobolek.

Vícečetné balení obsahuje 3 balení po 60 tvrdých tobolkách (180 tvrdých tobolek). Jednotlivé
balení vícečetného balení obsahuje 6 Al/Al blistrů po 10 tvrdých tobolkách.

Al/Al perforované jednodávkové blistry sestávající z OPA/Al/PE měkké fólie s integrovaným
vysoušedlem a z tvrdé hlinkové fólie obsahují 10 x1 tvrdou tobolku. Krabička obsahuje 10, 30 nebo
60 tvrdých tobolek.

Vícečetné balení obsahuje 3 balení po 60 x1 tvrdé tobolce (180 tvrdých tobolek). Jednotlivé balení
vícečetného balení obsahuje 6 Al/Al blistrů po 10 x1 tvrdé tobolce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při vyjímání tobolek přípravku Telexer z blistru mají být dodržovány následující pokyny:
• V případě perforovaného blistru: Jeden jednodávkový blistr má být oddělen z celého blistru
podél perforační linie.
• Tvrdé tobolky se mají protlačovat přes fólii blistru.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-1103 Budapešť
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/274/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 11. Stránka 41 z


10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 11.