Topiramat mylan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku
Topiramát je klasifikován jako monosacharid substituovaný sulfamátem. Přesný mechanismus, jakým
topiramát dosahuje antikonvulzivního účinku a účinku v profylaxi migrény, není znám. V elektro-
fyziologických a biochemických studiích na tkáňových kulturách neuronů byly identifikovány tři
vlastnosti, které mohou přispívat k antiepileptickému účinku topiramátu.

Akční potenciály opakovaně získané dlouhodobou depolarizací neuronů byly topiramátem blokovány v
závislosti na čase, což by mohlo svědčit o blokádě sodíkového kanálu v závislosti na jeho stavu.
Topiramát dále zvyšuje frekvenci, ve které γ-aminobutyrát (GABA) aktivuje GABAA receptory, a
zvyšuje tak schopnost GABA indukovat vstup chloridových iontů do neuronů. Toto zjištění ukazuje na
potenciaci aktivity tohoto inhibičního neurotransmiteru topiramátem.

Tento účinek nebyl blokován flumazenilem, antagonistou benzodiazepinu, po podání topiramátu
nedocházelo k prodloužení doby otevření kanálu, což odlišuje topiramát od barbiturátů, které modulují
GABAA receptory.

Vzhledem k výrazné odlišnosti antiepileptického profilu topiramátu a benzodiazepinů je topiramát
schopen modulovat subtyp GABAA receptoru necitlivého k benzodiazepinům. Topiramát antagonizuje
schopnost kainátu aktivovat subtyp kainát/AMPA (kyselina α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-
propionová) excitačního glutamátového receptoru, nemá však žádný zjevný účinek na aktivitu N-
methyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA receptorovém subtypu. Tyto účinky topiramátu jsou závislé na
koncentraci v rozmezí od 1 do 200 μmol, s minimální účinností pozorovanou v koncentracích 1 až μmol.

Topiramát inhibuje kromě toho i některé izoenzymy karboanhydrázy. Tento farmakologický účinek je
Stránka 19 z
mnohem slabší než analogický účinek acetazolamidu, známého inhibitoru karboanhydrázy, a není
považován za zásadní složku antiepileptického účinku topiramátu.

Ve studiích na zvířatech byl antikonvulzivní účinek topiramátu prokázán při velkých záchvatech
vyvolaných elektrošokem u myší a potkanů a topiramát byl účinný v modelech epilepsie na hlodavcích
včetně tonických záchvatů a záchvatů typu absence u spontánně epileptických potkanů a tonických a
klonických záchvatů indukovaných u potkanů drážděním amygdaly nebo globální ischemií. Topiramát
vykazuje pouze slabý účinek při blokádě klonických záchvatů indukovaných GABAA receptorovým
antagonistou pentylenetrazolem.

Zatímco po souběžném podávání topiramátu a karbamazepinu nebo fenobarbitalu byl u myší
zaznamenán synergický antikonvulzivní účinek, po kombinaci s fenytoinem byl zaznamenán
antikonvulzivní účinek aditivní. V přísně kontrolovaných doplňujících (add-on) studiích nebyla
prokázána souvislost mezi plazmatickými koncentracemi topiramátu a jeho klinickou účinností. U lidí
nebyl prokázán rozvoj tolerance.

Pediatrická populace
Záchvaty absencí
Byly provedeny dvě malé jednoramenné studie s dětmi ve věku 4 až 11 let (CAPSS-326 a TOPAMAT-
ABS-001). Jedna zahrnovala 5 dětí a další 12 dětí, před tím, než byla předčasně ukončena z důvodu
nedostatku terapeutické odpovědi. Dávky použité v těchto studiích byly až do cca 12 mg/kg ve studii
TOPAMAT-ABS-001 a vyšší z dávek 9 mg/kg/den nebo 400 mg/den ve studii CAPSS-326. Tyto studie
neposkytly dostatečné důkazy pro stanovení závěru ohledně účinnosti a bezpečnosti u pediatrické
populace.