Topiramat mylan Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

V porovnání s jinými antiepileptiky vykazuje topiramát dlouhý plazmatický poločas, lineární
farmakokinetiku, převážně renální clearance, absenci signifikantních vazeb na bílkoviny a nedostatek
klinicky relevantních aktivních metabolitů.

Topiramát není silným enzymovým induktorem, může být užíván bez ohledu na příjem potravy a jeho
plazmatické hladiny nemusejí být rutinně monitorovány. V klinických hodnoceních nebyl prokázán
konzistentní vztah mezi plazmatickými koncentracemi a účinností nebo nežádoucími účinky.

Absorpce
Topiramát je rychle a dobře vstřebáván. Po perorálním podání dávky 100 mg dosáhne u zdravých
subjektů střední plazmatická koncentrace vrcholu (Cmax) 1,5 μg/ml během 2 až 3 hodin (tmax).

Studium zbytkové radioaktivity v moči prokázalo, že průměrný rozsah absorpce 100mg perorální dávky
14C-topiramátu představoval nejméně 81 %. Příjem potravy neměl na biologickou dostupnost topiramátu
klinicky významný účinek.

Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny představuje zpravidla 13 až 17 %. Na povrchu erytrocytů nebo v
erytrocytech bylo pozorováno vazebné místo s nízkou kapacitou pro topiramát, které je saturovatelné
při plazmatických koncentracích vyšších než 4 μg/ml. Distribuční objem se měnil v opačném poměru k
dávce. Průměrný zdánlivý distribuční objem se podařilo stanovit na 0,80 až 0,55 l/kg hmotnosti po
Stránka 20 z
jednotlivé dávce v rozpětí 100 až 1 200 mg. Byl zaznamenán vliv pohlaví na distribuční objem. Hodnoty
získané u žen představují přibližně 50 % hodnot mužů. To pravděpodobně souvisí s vyšším podílem
tělesného tuku u pacientek a nemá klinický význam.

Biotransformace
Topiramát není u zdravých dobrovolníků extenzivně metabolizován (přibližně z 20 %). U pacientů
léčených souběžně dalšími antiepileptiky patřícími ke známým enzymovým induktorům se může
metabolismus zvýšit až na 50 %. Celkem se podařilo izolovat šest metabolitů vzniklých hydroxylací,
hydrolýzou a glukuronidací, které byly izolovány, charakterizovány a identifikovány v lidské plazmě,
moči a stolici. Každý z nich představuje méně než 3 % celkové radioaktivity po podání 14C- topiramátu.
Dva metabolity, které měly zachovanou podstatnou část struktury topiramátu, byly testovány, ale
prokázaly jen nízkou nebo nulovou antiepileptickou účinnost.

Eliminace
U lidí představují hlavní eliminační cestu nezměněného topiramátu a jeho metabolitů ledviny (nejméně
81 % dávky). Během čtyř dnů bylo do moče vyloučeno přibližně 66 % nezměněného 14C- topiramátu.
Při užívání 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denně byla průměrná renální clearance 18 ml/min u
dávky 50 mg a 17 ml/min u dávky 100 mg. Byla zjištěna renální tubulární reabsorpce topiramátu. Toto
zjištění se opírá o výsledky předklinických studií s potkany, kterým byl zároveň s topiramátem podáván
probenecid, což významně zvýšilo renální clearance topiramátu. Všeobecně se plazmatická clearance u
lidí pohybovala po perorálním podání mezi 20 až 30 ml/min.

Linearita/nelinearita
Topiramát vykazuje u různých osob malé rozdíly v plazmatických koncentracích, jeho farmako-kinetika
je proto snadno předvídatelná. Farmakokinetika topiramátu je lineární s plazmatickou clearance, která
zůstává konstantní. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace se u zdravých osob po jednorázovém
podání 100 až 400 mg topiramátu perorálně zvyšuje proporcionálně s dávkou. Pacienti s normálními
ledvinovými funkcemi potřebují k navození rovnovážného stavu plazmatických koncentrací 4 až 8 dní.
Průměrná Cmax po opakovaném podání dvakrát denně perorálně v dávce 100 mg zdravým subjektům
činí 6,76 μg/ml. Po opakovaném podání 50 a 100 mg topiramátu dvakrát denně činí průměrný eliminační
poločas přibližně 21 hodin.

Užívání s jinými antiepileptiky
Opakované podávání 100 až 400 mg topiramátu 2x denně souběžně s fenytoinem nebo karbamazepinem
zvyšuje plazmatické koncentrace topiramátu v závislosti na dávce.

Porucha funkce ledvin
Plazmatická a renální clearance topiramátu se snižují u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce ledvin (ClCR ≤ 70 ml/min). U pacientů s poruchami funkce ledvin se proto předpokládá vyšší
rovnovážná plazmatická koncentrace než u jedinců s fyziologickou funkcí ledvin. Kromě toho pacienti
s poruchou funkce ledvin vyžadují delší dobu pro dosažení rovnovážného stavu po každé dávce. U
pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje polovina obvyklé zahajovací
a udržovací dávky.

Topiramát je účinně odstraňován z plazmy hemodialýzou. Dlouhé období hemodialýzy může způsobit
pokles koncentrace topiramátu pod úroveň, které jsou nutné k udržení antiepileptického účinku. Aby se
zabránilo rychlému poklesu plazmatické koncentrace topiramátu při hemodialýze, může být nutná
doplňková dávka topiramátu. Vlastní úprava dávkování by měla zohledňovat 1) trvání dialýzy, 2)
Stránka 21 z
rychlost clearance použitého dialyzačního systému, a 3) efektivní renální clearance topiramátu u
pacienta na dialýze.

Porucha funkce jater
Plazmatická clearance topiramátu je u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater
snížená v průměru o 26 %. Proto by měl být pacientům s poruchou funkce jater topiramát podáván s
opatrností.

Starší pacienti
U starších osob se plazmatická clearance topiramátu nemění, pokud však pacienti současně netrpějí
ledvinovým onemocněním.

Pediatrická populace (farmakokinetika u dětí do 12 let)
Farmakokinetika topiramátu je u dětí, podobně jako u doplňkové léčby dospělých, lineární, clearance
nezávislá na dávce a rovnovážné plazmatické koncentrace rostou proporcionálně s dávkou. Děti však
vykazují vyšší clearance a kratší eliminační poločas. Proto může být plazmatická koncentrace
topiramátu téže dávky v mg/kg u dětí nižší než u dospělých. Stejně jako u dospělých antiepileptika
působící jako induktory jaterních enzymů snižují rovnovážnou plazmatickou koncentraci topiramátu.