Twicor Bezpečnost (v těhotenství)

samotného rosuvastatinu v dávce 40 mg nebo v kombinaci s ezetimibem v dávce 10 mg u pacientů
s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (n = 469). Signifikantně více pacientů užívajících
rosuvastatin s ezetimibem dosáhlo cílových hodnot ATP III LDL cholesterolu (<100 mg/dl, 94,0 % vs
79,1 %, p<0,001) než pacienti užívající samotný rosuvastatin. Rosuvastatin v dávce 40 mg byl účinný
ve zlepšování aterogenního lipidového profilu u této vysoce rizikové populace.

Randomizovaná, otevřená 12týdenní studie sledovala snížení hladiny LDL cholesterolu ve všech
ramenech léčby (rosuvastatin 10 mg plus ezetimib 10 mg, rosuvastatin 20 mg/ezetimib 10 mg,
simvastatin 40/ezetimib 10 mg, simvastatin 80/ezetimib 10 mg). Snížení výchozích hodnot u
kombinací s nízkými dávkami rosuvastatinu bylo 59,7 %, což signifikantně převyšovalo kombinace
s nízkými dávkami simvastatinu, které bylo 55,2 % (p<0,05). Léčba kombinacemi s vysokými
dávkami rosuvastatinu snížila hladinu LDL cholesterolu o 63,5 % ve srovnání se snížením o 57,4 % u
kombinací s vysokými dávkami simvastatinu (p<0,001).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Twicor u všech podskupin pediatrické populace v léčbě zvýšené hladiny cholesterolu
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rosuvastatin a ezetimib v kombinované léčbě
Současné podávání 10 mg rosuvastatinu s 10 mg ezetimibu mělo za následek 1,2násobné zvýšení
AUC rosuvastatinu u osob s hypercholesterolemií. Nežádoucí účinky farmakodynamických interakcí
mezi rosuvastatinem a ezetimibem nelze vyloučit.

Rosuvastatin
Absorpce: maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání jsou dosaženy
přibližně za 5 hodin. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20 %.

Distribuce: rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy
cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je přibližně 134 l. Přibližně 90 %
rosuvastatinu se váže na plazmatické bílkoviny, především na albumin.

Biotransformace: rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na
metabolismus s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem
cytochromu P450. Hlavním zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6.
Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmethylmetabolit a lakton. N-desmethylmetabolit je
přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, zatímco lakton je považován za klinicky
neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou
rosuvastatinu.

Eliminace: přibližně 90 % dávky rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě
absorbované a neabsorbované látky) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě
močí. Poločas eliminace je přibližně 19 hodin. Poločas eliminace se s rostoucí dávkou přípravku
nemění. Hodnota geometrického průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/h (variační koeficient
21,7 %).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu
membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita: systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných
denních dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk a pohlaví: věk a pohlaví nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u
dospělých. Expozice u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií se zdá být
podobná nebo menší než expozice u dospělých pacientů s dyslipidemií (viz „Pediatrická populace“
níže).

Rasa: farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u
asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským etnikem.
Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax.
Populační farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi
kavkazským a černým etnikem.

Porucha funkce ledvin: ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že
lehká až středně těžká porucha funkce ledvin nemá vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu ani
jeho N-desmethyl metabolitu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) byl
zjištěn 3násobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a 9násobný vzestup koncentrací N-
desmethyl metabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v
rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými
dobrovolníky.

Porucha funkce jater: ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána
zvýšená expozice rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child Pugh
skóre 8 a 9 byla však systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s
nižším skóre.
Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

Genetický polymorfismus: přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují
OATP1B1 a BCRP transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP)
genetickým polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální
polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen s vyšší expozicí rosuvastatinu
(AUC) ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická
genotypizace není součástí běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k těmto
polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní dávku přípravku Twicor.

Pediatrická populace
Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrických pacientů s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10-17 nebo 6-17 let (celkem 214 pacientů)
prokázaly, že expozice u pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí u dospělých
pacientů nebo menší. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná s ohledem na dávku a čas po dobu roků.

Ezetimib
Absorpce: po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na
farmakologicky aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) se dosahuje během 1 až 2 hodin u ezetimib-glukuronidu a 4 až hodin u ezetimibu. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky
nerozpustná ve vodných médiích vhodných pro injekční podání.
Současný příjem jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) neměl po perorálním podání
ezetimibu žádný vliv na jeho biologickou dostupnost. Ezetimib lze podávat s jídlem nebo bez něj.

Distribuce: ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88 až 92 % na bílkoviny lidské
plazmy (v uvedeném pořadí).

Biotransformace: ezetimib je metabolizován především v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s
glukuronidem (reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus
(reakce I. fáze) byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-
glukuronid jsou hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují
přibližně 10-20 % a 80-90 % celkového množství léčivé látky v plazmě (v uvedeném pořadí). Jak
ezetimib, tak i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou
enterohepatální recirkulací. Poločas pro ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.

Eliminace: po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib
přibližně 93 % celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v
průběhu 10denního sběrného období izolováno ze stolice a z moči (v uvedeném pořadí). Po hodinách nebyly v plazmě žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk a pohlaví: plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších pacientů (≥ 65 let)
přibližně dvakrát vyšší než u mladých pacientů (18 až 45 let). Snížení hladiny LDL-C a profil
bezpečnosti jsou u starších a mladých pacientů léčených ezetimibem srovnatelné. Proto není nutno
dávkování u starších pacientů nijak upravovat. Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u
žen mírně vyšší (přibližně 20 %) než u mužů. Snížení hladiny LDL-C a profil bezpečnosti jsou u mužů
i žen léčených ezetimibem srovnatelné. Proto není nutno dávkování podle pohlaví nijak upravovat.

Porucha funkce ledvin: po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům se závažným onemocněním
ledvin (n = 8; průměrná hodnota CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2) byla průměrná hodnota AUC pro celkový
ezetimib ve srovnání se zdravými jedinci (n = 9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není
považován za klinicky významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávkování nijak
upravovat.
U dalšího pacienta v dané studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně
cyklosporinu) byla zjištěna 12násobně větší expozice celkovému ezetimibu.

Porucha funkce jater: po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib
u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (skóre 5–6 podle Child-Pugh) zvětšila ve srovnání se
zdravými jedinci přibližně 1,7krát. Ve 14denní studii s opakovanými dávkami (10 mg denně) u
pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (skóre 7–9 podle Child-Pugh) byla 1. a 14. den
průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se zdravými jedinci přibližně čtyřnásobná.
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávkování nijak upravovat. Vzhledem k
neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou (skóre
> 9 podle Child-Pugh) poruchou funkce jater se nedoporučuje těmto pacientům přípravek Twicor
podávat (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Farmakokinetika ezetimibu je u dětí (≥ 6 let věku) i u dospělých podobná. Farmakokinetické údaje pro
pediatrickou populaci < 6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u pediatrických a
dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH nebo sitosterolemií.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě
stejné jako účinky normálně spojované se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější než ty,
které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. To se připisuje farmakokinetickým a
farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích se tyto interakce
neobjevovaly. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám několikanásobně vyšším,
než je terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až
000násobek hodnoty AUC pro aktivní metabolity).
V řadě testů in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se
statiny, žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy kancerogenity ezetimibu byly negativní.
Současné podávání ezetimibu se statiny potkanům nevykazovalo známky teratogenity. U březích
králíků byl pozorován malý počet skeletálních deformit (spojené hrudní a kaudální obratle,
redukovaný počet kaudálních obratlů).

Rosuvastatin: předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií
bezpečnosti, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro
člověka. Specifické testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly
pozorovány v klinických studiích, ale byly pozorovány u zvířat při expozicích podobných jako u
člověka, zahrnují: ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly pozorovány histopatologické
změny jater u myší, potkanů a v menší míře účinky na žlučník u psů, ale nikoliv u opic,
pravděpodobně v důsledku farmakologického účinku rosuvastatinu. U opic a psů byla ve vyšších
dávkách navíc pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů,
doprovázená nižší velikostí vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat, při dávkách
toxických pro samici při systémové expozici několikanásobně převyšující úroveň terapeutické
expozice u člověka.

Ezetimib: studie na zvířatech hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu nezjistily žádné cílové orgány
pro toxické účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den), se
koncentrace cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii na psech, kteří
dostávali dávky až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy, ani jiné
hepatobiliární účinky. Význam těchto údajů pro člověka není znám. Litogenní riziko spojené s
terapeutickým používáním ezetimibu nelze vyloučit.
Ezetimib neměl žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní u
potkanů nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální nebo postnatální vývoj. U březích samic potkanů a
králíků, jimž byly podávány opakovaně dávky 1 000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární
bariérou. Podávání ezetimibu s lovastatinem způsobovalo embryoletální účinky.