Twicor Interakce

Kontraindikace

Cyklosporin: při souběžné léčbě rosuvastatinem a cyklosporinem byly hodnoty AUC rosuvastatinu
v průměru 7x vyšší než hodnoty pozorované u zdravých dobrovolníků (viz bod 4.3).
Souběžné podávání neovlivnilo koncentrace cyklosporinu v plazmě.

Podávání přípravku Twicor spolu s cyklosporinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří byli na
stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podání jednorázové 10mg dávky ezetimibu ke 3,4násobnému
(rozmezí 2,3–7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou
populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n = 17). V další studii
se u pacienta po transplantaci ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a
další vícečetnou terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se
souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve dvoufázové zkřížené
studii, která se provedla s 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po
dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému
15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% snížení až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým
podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání
ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena.

Nedoporučené kombinace

Inhibitory proteázy: Souběžné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteázy může značně zvýšit
expozici rosuvastatinu, i když je přesný mechanismus interakce neznámý (viz tabulku v bodě 4.5).
Například, ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky bylo souběžné užívání 10 mg
rosuvastatinu a kombinovaného přípravku obsahujícího dva inhibitory proteázy (300 mg
atazanaviru/100 mg ritonaviru) spojeno s přibližně 3násobným zvýšením AUC a 7násobným zvýšením
Cmax rosuvastatinu. Souběžné podávání rosuvastatinu a některých kombinací inhibitorů proteázy je
možné zvážit po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení
expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a tabulka v bodě 4.5). Kombinace není vhodná pro úvodní
léčbu.
Zahájení léčby a případná úprava dávky má být prováděna monokomponentními přípravky a po
nastavení vhodných dávek lze přejít na léčbu fixní kombinací odpovídající síly.

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny, včetně
hepatálního absorpčního transportéru OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání
přípravku Twicor spolu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke
zvýšeným plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.a tabulku v bodě 4.5).

Gemfibrozil a další přípravky snižující hladiny lipidů: Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu
vedlo k dvojnásobnému zvýšení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4).

Současné podávání gemfibrozilu mírně zvýšilo celkovou koncentraci ezetimibu (přibližně 1,7krát).
Na základě údajů získaných z určitých interakčních studií se neočekává žádná farmakokineticky
významná interakce rosuvastatinu s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce.
Současné podávání fenofibrátu mírně zvýšilo celkovou koncentraci ezetimibu (přibližně 1,5krát).
Fenofibrát a další fibráty zvyšují při současném podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy riziko
myopatie, pravděpodobně proto, že mohou myopatii vyvolat samy.

U pacientů užívajících fenofibrát a ezetimib si lékaři mají být vědomi možného rizika cholelithiázy a
onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8). Pokud je u pacienta užívajícího ezetimib a fenofibrát
podezření na cholelitiázu, je třeba provést vyšetření žlučníku a přerušit léčbu (viz bod 4.8). Současné
podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo studováno. Fibráty mohou zvyšovat exkreci cholesterolu
do žluči, což může způsobit cholelitiázu. Ve studiích na zvířatech ezetimib někdy zvyšoval hladinu
cholesterolu ve žluči, ale ne u všech druhů (viz bod 5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým
použitím ezetimibu nelze vyloučit.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Další interakce

Antacida: Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a
hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento
účinek byl menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této
interakce nebyl studován.
Současné podávání antacid snižovalo rychlost absorpce ezetimibu, ale nemělo vliv na jeho
biologickou dostupnost. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.

Erythromycin: Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC0-t a
30% snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva
vyvolané erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani
inhibitorem, ani induktorem izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým
substrátem pro tyto izoenzymy. Z tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu
zprostředkovaného cytochromem P450 neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor
CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány
klinicky významné interakce.
V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy metabolizující léky cytochromu
P450. Nebyly pozorovány klinicky významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a léky
známými svou metabolizací prostřednictvím cytochromů P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-
acetyltransferázou.

Antagonisté vitaminu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby
či zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin
nebo jiné kumarinové antikoagulanty) vést ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru
(INR). Přerušení léčby rosuvastatinem nebo snížení jeho dávky může vést ke snížení INR. Za těchto
okolností je vhodná kontrola INR.
Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně)
žádný významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu ani na protrombinový čas. Po uvedení
přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách INR u pacientů, u nichž byl ezetimib
přidán k warfarinu nebo fluindionu. V případech, kdy se přípravek Twicor přidá k warfarinu, jinému
kumarinovému antikoagulantu nebo fluindionu, je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).

Perorální kontraceptiva/hormonální substituční terapie (HRT): Souběžné podávání rosuvastatinu a
perorálních kontraceptiv vedlo ke zvýšení AUC ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto
zvýšení hladin v plazmě je třeba zvážit při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek
užívajících souběžně rosuvastatin a hormonální substituční terapii nejsou dostupné farmakokinetické
údaje, a proto se nedá vyloučit, že může nastat podobný efekt. Tato kombinace se však podávala
velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.
V klinických studiích interakcí neměl ezetimib vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv
(ethinylestradiol a levonorgestrel).

Kolestyramin: Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou
(AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování
hladiny LDL-C při přidávání ezetimibu ke kolestyraminu se může touto interakcí zpomalit (viz bod
4.2).

Statiny: Při současném podávání ezetimibu a atorvastatinu, simvastatinu, pravastatinu, lovastatinu,
fluvastatinu nebo rosuvastatinu nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce.

Tikagrelor: Tikagrelor může ovlivnit vylučování rosuvastatinu ledvinami, což zvyšuje riziko
akumulace rosuvastatinu. Ačkoliv přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech
vedlo současné podávání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a
rhabdomyolýze.

Další léčivé přípravky: Na základě údajů získaných z určitých interakčních studií se neočekává žádná
klinicky významná interakce rosuvastatinu s digoxinem.
V klinických studiích interakcí nevykazoval ezetimib žádný vliv na farmakokinetiku současně
podávaného dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu.
Cimetidin podávaný současně s ezetimibem neměl žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.

Interakce vyžadující úpravu dávky rosuvastatinu (viz též tabulka níže): Pokud je nutné podávat
rosuvastatin souběžně s jinými přípravky, o kterých je známo, že zvyšují expozici rosuvastatinu, mají
být upraveny dávky. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu (AUC) přibližně
2násobné a vyšší, podává se úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu jednou denně. Maximální denní dávka
se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici odpovídající podávání
40 mg rosuvastatinu, podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. 20mg dávka
rosuvastatinu s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10mg dávka rosuvastatinu v kombinaci
s atazanavirem/ritonavirem (3,1násobné zvýšení).

Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí
snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC ⃰
rosuvastatinu
Cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID,
měsíců
10 mg OD, 10 dní 7,1násobné ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dní 10 mg, jednorázově 3,1násobné ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 dní 10 mg, jednorázově 2,8násobné ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID,
17 dní
20 mg OD, 7 dní 2,1násobné ↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobné ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir 400 mg
BID, 14 dní
mg, jednorázově 2,6násobné ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD,
11 dní
10 mg, jednorázově 2,3násobné ↑
Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD,
dní
mg OD, 7 dní 2,2násobné ↑
Klopidogrel 300 mg nasycovací dávka,
následovaná 75 mg po 24 hodinách
20 mg, jednorázově 2násobné ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní 80 mg, jednorázově 1,9násobné ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dní 10 mg, jednorázově 1,6násobné ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dní 10 mg OD, 7 dní 1,5násobné ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID,
11 dní
10 mg, jednorázově 1,4násobné ↑
Dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4násobné ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dní 10 mg, jednorázově 1,4násobné ↑**

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID,
dní
10 mg, jednorázově ↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dní 40 mg, 7 dní ↔
Silymarin 140 mg TID, 5 dní 10 mg, jednorázově ↔
Fenofibrát 67 mg TID, 7 dní 10 mg, 7 dní ↔
Rifampicin 450 mg OD, 7 dní 20 mg, jednorázově ↔
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dní 80 mg, jednorázově ↔
Flukonazol 200 mg OD, 11 dní 80 mg, jednorázově ↔
Erythromycin 500 mg QID, 7 dní 80 mg, jednorázově 20%↓
Baikalin 50 mg TID, 14 dní 20 mg, jednorázově 47%↓
Regorafenib 160 mg OD, 14 dní 5 mg, jednorázově 3,8násobné ↑
⃰ Údaje uvedené jako x-násobek představují jednoduchý poměr mezi souběžným podáváním a
samotným rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému
rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako “↑”, beze změny jako “↔”, snížení jako “↓”.
** Bylo provedeno několik interakčních studií s různým dávkováním rosuvastatinu. Tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně

Fixní kombinace není pro úvodní léčbu vhodná. Zahájení léčby nebo případná úprava dávky má být
prováděna monokomponentními přípravky a po nastavení vhodných dávek lze přejít na léčbu fixní
kombinací odpovídající síly.