Twicor Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů; kombinace různých látek upravujících
hladinu lipidů
ATC kód: C10BA
Rosuvastatin

Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje
rychlost konverze 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy
cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán pro snižování hladiny
cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
degradaci LDL a inhibuje syntézu lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje
celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou koncentraci LDL-C, celkového cholesterolu, triacylglycerolů a zvyšuje
hladinu HDL-C. Snižuje také hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu
ApoA-I (viz tabulka 1). Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, poměr celkového C/HDL-C,
poměr nonHDL-C/HDL-C a poměr ApoB/ApoA-I.

Odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb) závislá na dávce
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)

Dávka n LDL-C Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální
odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi, která se pak dále udržuje, je obvykle
dosaženo v průběhu 4 týdnů.

Ezetimib
Ezetimib patří do nové skupiny hypolipidemických látek, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a jeho
mechanismus účinku se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny
cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a
rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), který odpovídá za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke
snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech.
Dohromady tyto rozdílné mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu.
Ve dvoutýdenní klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální
absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.

Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triacylglycerolů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s
hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C. Podávání ezetimibu
zároveň se statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou
chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.

Kombinace rosuvastatinu s ezetimibem

Klinická účinnost
V 6týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii s paralelními skupinami byla hodnocena
bezpečnost a účinnost ezetimibu (10 mg), který byl přidán k ustálené rosuvastatinové léčbě ve
srovnání se zvyšováním dávek rosuvastatinu z 5 na 10 mg nebo z 10 na 20 mg (n=440). Souhrnné
údaje prokázaly, že ezetimib přidaný k ustálené léčbě rosuvastatinem (5 mg a 10 mg) snížil hladinu
LDL cholesterolu o 21 %. Naproti tomu zdvojnásobení dávky rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg
snížilo hladinu LDL cholesterolu o 5,7 % (rozdíl mezi skupinami 15,2 %, p<0,001). Individuálně
ezetimib plus rosuvastatin 5 mg snížil hladinu LDL cholesterolu více než rosuvastatin 10 mg (12,3%
rozdíl, p<0,001) a ezetimib s rosuvastatinem 10 mg snížil hladinu LDL cholesterolu více než samotný
rosuvastatin v dávce 20 mg (17,5% rozdíl, p<0,001).

Byla provedena 6týdenní, randomizovaná klinická studie navržená ke zjištění účinnosti a bezpečnosti
samotného rosuvastatinu v dávce 40 mg nebo v kombinaci s ezetimibem v dávce 10 mg u pacientů
s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (n = 469). Signifikantně více pacientů užívajících
rosuvastatin s ezetimibem dosáhlo cílových hodnot ATP III LDL cholesterolu (<100 mg/dl, 94,0 % vs
79,1 %, p<0,001) než pacienti užívající samotný rosuvastatin. Rosuvastatin v dávce 40 mg byl účinný
ve zlepšování aterogenního lipidového profilu u této vysoce rizikové populace.

Randomizovaná, otevřená 12týdenní studie sledovala snížení hladiny LDL cholesterolu ve všech
ramenech léčby (rosuvastatin 10 mg plus ezetimib 10 mg, rosuvastatin 20 mg/ezetimib 10 mg,
simvastatin 40/ezetimib 10 mg, simvastatin 80/ezetimib 10 mg). Snížení výchozích hodnot u
kombinací s nízkými dávkami rosuvastatinu bylo 59,7 %, což signifikantně převyšovalo kombinace
s nízkými dávkami simvastatinu, které bylo 55,2 % (p<0,05). Léčba kombinacemi s vysokými
dávkami rosuvastatinu snížila hladinu LDL cholesterolu o 63,5 % ve srovnání se snížením o 57,4 % u
kombinací s vysokými dávkami simvastatinu (p<0,001).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Twicor u všech podskupin pediatrické populace v léčbě zvýšené hladiny cholesterolu
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).