Xiltess Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa,
ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády, a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly
prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je
rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, objevuje se vysoká korelace s plazmatickými
Stránka 17 z koncentracemi (hodnota R je 0,98), pokud je pro test použit Neoplastin. Jiné reagenty mohou přinést
jiné výsledky. Hodnotu PT je nutno stanovit v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný
poměr) je kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej využívat pro jiné antikoagulanty.
U pacientů užívajících rivaroxaban v léčbě HŽT a PE a k prevenci jejich recidivy se v 5/95 percentilu
hodnoty PT (Neoplastin) za 2-4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku) pohybovaly
v rozsahu 17 až 32 s pro dávku 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně a od 15 do 30 s pro dávku 20 mg
rivaroxabanu jednou denně. Nejnižší hodnoty se v 5/95 percentilu pohybovaly od 14 do 24 s pro
dávku 15 mg dvakrát denně (8-16 hodin po požití) a od 13 do 20 s pro dávku 20 mg jednou denně
(18-30 hodin po požití). U pacientů s nevalvulární fibrilací síní užívajících rivaroxaban v prevenci
cévní mozkové příhody a systémové embolizace se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za
1-4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 14 až 40 s pro
dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně a od 10 do 50 s u pacientů se středně závažnou poruchou
funkce ledvin léčených dávkou 15 mg jednou denně. Nejnižší hodnoty (16-36 hodin po požití) se
v 5/95 percentilu pohybovaly od 12 do 26 s pro dávku 20 mg jednou denně a u pacientů se středně
závažnou poruchou funkce ledvin léčených 15 mg jednou denně se hodnoty pohybovaly od 12 do 26 s.

V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u
zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných
typů PCC, 3faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3faktorový
PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně
o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundy pozorovanými u 4faktorového
PCC. Naproti tomu, 3faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na reverzní změny generace
endogenního trombinu než 4faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných
kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Hodnoty PT (reagencium Neoplastin), aPTT a testu anti-Xa (s kalibrovaným kvantitativním testem)
vykazují u dětí úzkou korelaci s plazmatickou koncentrací. Korelace mezi anti-Xa a plazmatickou
koncentrací je lineární a hodnota sklonu se blíží 1. Ve vztahu k odpovídající plazmatické koncentraci
se mohou vyskytnout individuální nesrovnalosti s hodnotou anti-Xa vyšší nebo nižší. Během klinické
léčby rivaroxabanem není nutné pravidelně sledovat koagulační parametry. Je-li to však klinicky
indikováno, lze koncentraci rivaroxabanu měřit kalibrovaným kvantitativním testem anti-Xa v μg/l
(viz tabulka 13 v bodě 5.2, která uvádí rozmezí plazmatických koncentrací rivaroxabanu
pozorovaných u dětí). Je-li ke kvantifikaci plazmatické koncentrace rivaroxabanu u dětí použit test
anti-Xa, je nutné vycházet z dolního limitu kvantifikace. Prahová hodnota pro příhody související
s účinností nebo bezpečností nebyla stanovena.

Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.
V pivotní dvojitě zaslepené studii ROCKET AF bylo 14264 pacientů přiřazeno buď do léčby
rivaroxabanem 20 mg jednou denně (15 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu
30-49 ml/min) nebo léčby warfarinem titrovaným na cílovou hodnotu INR 2,5 (terapeutické rozmezí
2,0 až 3,0). Střední doba léčby byla 19 měsíců a celková doba léčby byla až 41 měsíc.
34,9 % pacientů bylo léčeno kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % bylo léčeno pomocí antiarytmik
třídy III, včetně amiodaronu.

V porovnání s warfarinem dosáhl rivaroxaban non-inferiority co do primárního kompozitního cílového
ukazatele cévní mozkové příhody a systémové embolizace nepostihující CNS. U populace „per
protocol“ (dle protokolu) v období sledování „on treatment“ (po dobu léčby), se cévní mozková
příhoda nebo systémová embolizace vyskytla u 188 pacientů na rivaroxabanu (1,71 % za rok) a u
241 pacienta na warfarinu (2,16 % za rok), (HR 0,79; 95% CI, 0,66-0,96; p<0,001 pro non-inferioritu).
Stránka 18 z Mezi všemi randomizovanými pacienty analyzovanými podle ITT se primární cílový parametr vyskytl
u 269 pacientů na rivaroxabanu (2,12 % za rok) a u 306 pacientů na warfarinu (2,42 % za rok), (HR
0,88; 95% CI, 0,74-1,03; p<0,001 pro non-inferioritu; p=0,117 pro superioritu). Výsledky
sekundárních cílových ukazatelů v pořadí, jak byly testovány v ITT analýze, jsou ukázány v tabulce 4.

Mezi pacienty na léčbě warfarinem, byly hodnoty INR uvnitř terapeutického rozmezí (2,0 až 3,0)
v průměru 55 % doby (median 58 %; rozsah mezi kvartily byl 43 až 71). Účinek rivaroxabanu se
nelišil napříč úrovněmi TTR v centru (čas v cílovém INR rozmezí 2,0 až 3,0) ve stejnoměrně velkých
kvartilech (p=0,74 pro interakci). V centrech v nejvyšším kvartilu byl poměr rizik (HR) rivaroxaban
versus warfarin 0,74 (95% CI, 0,49-1,12).

Četnost incidence pro hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné a klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) byla pro obě léčebné skupiny podobná (viz tabulka 5).

Table 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ROCKET AF

Studovaná populace ITT analýzy účinnosti u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně (15 mg
jednou denně u
pacientů se středně
závažnou poruchou
funkce ledvin)

Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Warfarin titrovaný na
cílovou hladinu INR
2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0)



Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
HR (95% CI)
hodnota p, test pro
superioritu
Cévní mozková příhoda
a systémová
embolizace
nepostihující CNS
(2,12)
(2,42)
0.(0,74-1,03)
0,Cévní mozková
příhoda, systémová
embolizace
nepostihující CNS a
vaskulární úmrtí
(4,51)
(4,81)
0,(0,84-1,05)
0,Cévní mozková
příhoda, systémová
embolizace
nepostihující CNS,
vaskulární úmrtí a
infarkt myokardu
(5,24)
(5,65)
0,(0,83-1,03)
0,Cévní mozková příhoda 253 (1,99) 281 (2,22)
0.(0,76-1,07)
0,Systémová embolizace
nepostihující CNS
(0,16)
(0,21)
0,(0,42-1,32)
0,Infarkt myokardu 130 (1,02) 142 (1,11)
0.(0,72-1,16)
0,
Table 5: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ROCKET AF

Studovaná populace Pacienti s nevalvulární fibrilací síní a)
Stránka 19 z Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně (15 mg
jednou denně u pacientů
se středně závažnou
poruchou funkce ledvin)

Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Warfarin titrovaný
na cílovou hladinu
INR 2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0)


Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
HR (95% CI)
hodnota p
Závažné a méně
závažné klinicky
významné příhody
krvácení
(14,91)
(14.52)
1,03
(0,96-1,11)
0,Závažné příhody
krvácení
(3,60)
(3,45)
1.04
(0,90-1,20)
0,Úmrtí v důsledku
krvácení*
(0,24)
(0,48)
0,50
(0,31-0,79)
0,Krvácení do
kritického orgánu*
(0,82)
(1,18)
0,69
(0,53-0,91)
0,Intrakraniální
krvácení*
(0,49)
(0,74)
0,67
(0,47-0,93)
0,Pokles hemoglobinu* 305 (2,77) 254 (2,26)
1,22
(1,03-1,44)
0,Transfúze 2 nebo více
jednotek erytrocytů
nebo plné krve*
(1,65)
(1,32)
1,25
(1.01-1,55)
0,Méně závažné
klinicky významné
krvácivé příhody
(11,80)
(11,37)
1,04
(0,96-1,13)
0,Úmrtí z jakékoli
příčiny
(1,87)
(2,21)
0,85
(0,70-1,02)
0,a) “Safety“ populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost, po dobu
léčby)
* Nominálně významné

Kromě studie fáze III ROCKET AF byla provedena prospektivní, jednoramenná, poregistrační,
neintervenční, otevřená kohortová studie (XANTUS) s centrálním vyhodnocováním sledovaných
ukazatelů zahrnujících tromboembolické příhody a závažné krvácení u 6785 pacientů s nevalvulární
fibrilací síní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie nepostihující CNS v klinické
praxi. Průměrné CHADS2 a HAS-BLED skóre bylo v obou případech 2,0 ve studii XANTUS
v porovnání s průměrným CHADS2 a HAS-BLED skóre 3,5 a 2,8 ve studii ROCKET AF. Výskyt
závažného krvácení činil 2,1 na 100 pacientoroků. Fatální krvácení bylo hlášeno v 0,2 případech na
100 pacientoroků a intrakraniální krvácení v 0,4 případech na 100 pacientoroků. Cévní mozková
příhoda nebo systémová embolie byla zaznamenána v 0,8 případech na 100 pacientoroků.
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pacienti podstupující kardioverzi
Prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická, analytická studie se zaslepeným hodnocením
cílů (X-VERT) byla provedena u 1504 pacientů (bez předchozí léčby perorálními antikoagulancii nebo
Stránka 20 z předléčených) s nevalvulární fibrilací síní naplánovaných ke kardioverzi, srovnávající rivaroxaban
s adjustovanou dávkou VKA (randomizovaných v poměru 2:1) v prevenci kardiovaskulárních příhod.
Byly sledovány buď kardioverze s provedenou TEE (1-5 dnů léčby) nebo konvenční kardioverze
(nejméně tři týdny léčby). Primární cíl účinnosti (všechny CMP, transitorní ischemická ataka,
systémová embolie mimo CNS, infarkt myokardu (IM) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) nastal u
(0,5 %) pacientů léčených rivaroxabanem (n=978) a u 5 (1,0 %) pacientů léčených VKA (n=492; RR
0,5; CI 0,15-1,73; modifikovaná ITT populace). Hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné krvácení) se
vyskytl u 6 (0,6 %) pacientů léčených rivaroxabanem (n= 988) a u 4 (0,8 %) pacientů léčených VKA
(n=499), (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; safety populace). Tato analytická studie ukázala srovnatelnou
účinnost a bezpečnost mezi skupinami s rivaroxabanem a VKA v případě kardioverze.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická studie (PIONEER AF-PCI) u 2124 pacientů
s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu pro primární aterosklerotické
onemocnění, s cílem porovnat bezpečnost dvou režimů s rivaroxabanem a jednoho režimu s VKA.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1: 1 pro celkovou 12měsíční léčbu. Pacienti s cévní
mozkovou příhodou nebo TIA v anamnéze byli vyloučeni.
Skupina 1 byla léčena 15 mg rivaroxabanu jednou denně (10 mg jednou denně u pacientů s clearance
kreatininu 30-49 ml/min) plus inhibitor P2Y12. Skupina 2 byla léčena 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát
denně plus DAPT (duální protidestičková léčba, tj. 75 mg klopidogrelu [nebo alternativní inhibitor
P2Y12] plus nízká dávka kyseliny acetylsalicylové [ASA]) po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž
následoval rivaroxaban 15 mg (nebo 10 mg u pacientů s clearance kreatininu 30-49 ml/min) jednou
denně plus nízká dávka ASA. Skupina 3 byla léčena adjustovanou dávkou VKA plus DAPT po dobu
1, 6 nebo 12 měsíců, po níž následovala adjustovaná dávka VKA plus nízká dávka ASA.
Primární bezpečnostní parametr, klinicky významné krvácivé příhody, se vyskytly u 109 (15,7 %),
117 (16,6 %) a 167 (24,0 %) subjektů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3 (HR 0,59; 95% CI
0,47-0,76; p<0,001, a HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001). Sekundární parametr (kompozit
kardiovaskulárních příhod: CV úmrtí, IM nebo cévní mozkové příhody) se vyskytl u 41 (5,9 %),
36 (5,1 %) a 36 (5,2 %) pacientů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3. Každý z režimů
s rivaroxabanem vykazoval významné snížení klinicky významných krvácivých příhod ve srovnání
s režimem s VKA u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu.
Hlavním cílem studie PIONEER AF-PCI bylo posoudit bezpečnost. Údaje o účinnosti (včetně
tromboembolických příhod) u této populace jsou omezené.

Léčba HŽT, PE a prevence recidivující HŽT a PE
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a
pokračující léčbě akutní HŽT a PE a prevenci jejich recidivy.
Více než 12800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze
III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena
predefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka
léčby ve všech studiích byla až 21 měsíc.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3449 pacientů s akutní HŽT v léčbě HŽT a prevenci
recidivující HŽT a PE (pacienti, kteří měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni).
Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3týdenní léčbě akutní HŽT byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg dvakrát denně. Poté
následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4832 pacientů s akutní PE v léčbě PE a v prevenci recidivující
HŽT a PE. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin
podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí
PT/INR (≥2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení
hodnot PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.
Stránka 21 z
Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1197 pacientů s HŽT nebo PE v prevenci recidivující
HŽT a PE. Trvání léčby bylo dalších 6 nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců
léčby pro žilní tromboembolismus v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban
20 mg jednou denně byl srovnáván s placebem.
Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující HŽT nebo fatální či nefatální PE.
Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující HŽT, nefatální PE a
mortality ze všech příčin.

Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3396 pacientů s potvrzenou symptomatickou HŽT a/nebo
PE, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci fatální PE nebo nefatální
symptomatické recidivující HŽT nebo PE. Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek
antikoagulačních přípravků byli ze studie vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na
individuálním datu randomizace (medián 351 den). Rivaroxaban 20 mg jednou denně a rivaroxaban
10 mg jednou denně byl srovnáván se 100 mg kyseliny acetylsalicylové jednou denně.

Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující HŽT nebo fatální či nefatální PE.

Ve studii Einstein DVT (viz tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu/VKA
v primárním parametru účinnosti (p<0,0001 (test non-inferiority); HR: 0,680 (0,443-1,042), p=0,(test superiority)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná
krvácivá příhoda) byl hlášen s HR 0,67 ((95% CI: 0,47-0,95) s nominální hodnotou p=0,027) ve
prospěch rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro
průměrnou dobu léčby 189 dnů a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba
v cílovém INR rozmezí 2,0-3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního
tromboembolismu (p=0,932 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu byl HR rivaroxabanu oproti
warfarinu 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl
podobný v obou léčebných skupinách.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní
trombóza)

Populace studie 3449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní
trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus* 36 (2,1 %) 51 (3,0 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie 20 (1,2 %) 18 (1,0 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza 14 (0,8 %) 28 (1,6 %)
Symptomatická plicní embolie a
hluboká žilní trombóza 1 (0,1 %) Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %) 6 (0,3 %)
Stránka 22 z Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení 139 (8,1 %) 138 (8,1 %)
Závažné krvácivé příhody 14 (0,8 %) 20 (1,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg
jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním VKA
* p<0,0001 (non-inferiorita k stanovenému HR 2,0); HR: 0,680 (0,443-1,042), p=0,(superiorita)
Ve studii Einstein PE (viz tabulka 7) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu/VKA
v primárním parametru účinnosti (p=0,0026 (test non-inferiority); HR: 1,123 (0,749-1,684)). Předem
definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl
hlášen s HR 0,849 ((95% CI: 0,633-1,139), s nominální hodnotou p=0,275). Hodnoty INR byly uvnitř
terapeutického rozmezí s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dnů a 57 %, 62 % a 65 %
doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný
vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0-3,0) ve stejně velkých tertilech a
incidencí recidivujícího žilného tromboembolismu (p=0,082 pro interakci). V centrech v nejvyšším
tertilu bylo HR rivaroxaban oproti warfarinu 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve
skupině léčené enoxaparinem/VKA (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního bezpečnostního
ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1,1 % (26/2412))
než ve skupině enoxaparin/VKA (2,2 % (52/2405)) s poměrem rizik 0,493 (95% CI: 0,308-0,789).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE

Populace studie 4832 pacientů s akutní symptomatickou PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus* 50 (2,1 %) 44 (1,8 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie 23 (1,0 %) 20 (0,8 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza 18 (0,7 %) 17 (0,7 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie a hluboká žilní trombóza 0 2 (<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
11 (0,5 %) 7 (0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení 249 (10,3 %) 274 (11,4 %)
Závažné krvácivé příhody 26 (1,1 %) 52 (2,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním VKA
* p<0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému HR 2,0); HR: 1,123 (0,749-1,684)

Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz tabulka 8).

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT a
Stránka 23 z Einstein PE

Populace studie 8281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus* 86 (2,1 %) 95 (2,3 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie 43 (1,0 %) 38 (0,9 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza 32 (0,8 %) 45 (1,1 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie a hluboká žilní trombóza 1 (< 0,1 %) 2 (< 0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
15 (0,4 %) 13 (0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení 388 (9,4 %) 412 (10,0 %)
Závažné krvácivé příhody 40 (1,0 %) 72 (1,7 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním VKA
* p<0.0001 (non-inferiorita k predefinovanému HR 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186)

Predefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody)
poolované analýzy byl hlášen s HR 0,771 ((95% CI: 0,614-0,967), nominální hodnota p=0,0244).
Ve studii Einstein Extension (viz tabulka 9) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a
sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé
příhody) byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg
jednou denně ve srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky
významné méně závažné krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených 20 mg
rivaroxabanu jednou denně ve srovnání s placebem.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension

Populace studie Pokračování léčby u 1197 pacientů, u nichž byla podávána
léčba a prevence recidivujícího žilního tromboembolismu
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
nebo 12 měsíců
n=Placebo
nebo 12 měsíců
n=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus* 8 (1,3 %) 42 (7,1 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie 2 (0,3 %) 13 (2,2 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza 5 (0,8 %) 31 (5,2 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %) 1 (0,2 %)
Závažné krvácivé příhody 4 (0,7 %) 0 (0,0 %)
Stránka 24 z Klinicky významné méně závažné
krvácení 32 (5,4 %) 7 (1,2 %)
a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
* p<0,0001 (superiorita), HR: 0,185 (0,087-0,393)
Ve studii Einstein Choice (viz tabulka 10) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban 20 mg,
tak rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní
parametr (závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených přípravkem rivaroxabanem
20 mg a 10 mg jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice

Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u
3396 pacientů
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně
n=Rivaroxaban 10 mg
jednou denně
n=ASA 100 mg
jednou denně
n=Medián doby léčby [rozsah
mezi kvartily] 349 [189-362] dnů 353 [190-362] dnů 350 [186-362] dnů
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus 17 (1,5 %)* 13 (1,2 %)** 50 (4,4 %)
Symptomatická
recidivující plicní
embolie
(0,5 %) 6 (0,5 %) 19 (1,7 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza 9 (0,8 %) 8 (0,7 %) 30 (2,7 %)
Fatální plicní embolie/ úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,2 %) 0 (0,0 %) 2 (0,2 %)
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
19 (1,7 %) 18 (1,6 %) 56 (5,0 %)
Závažné krvácivé příhody 6 (0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %)
Klinicky významné méně
závažné krvácení 30 (2,7 %) 22 (2,0 %) 20 (1,8 %)
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus nebo
závažné krvácení (čistý
klinický přínos)
23 (2,1 %)+ 17 (1,5 %)++ 53 (4,7 %)
* p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně oproti ASA 100 mg jednou denně;
HR=0,34 (0,20-0,59)
** p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně oproti ASA 100 mg jednou denně;
HR=0,26 (0,14-0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg jednou denně oproti ASA 100 mg jednou denně; HR=0,44 (0,27-0,71),
p=0,0009 (nominální hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně oproti ASA 100 mg jednou denně; HR=0,32 (0,18-0,55),
p<0,0001 (nominální hodnota)

Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
Stránka 25 z kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících
recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5142 pacientů s akutní
hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se
standardní antikoagulační terapií v klinické praxi.
Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly u
rivaroxabanu 0,7 %, 1,4 % a 0,5 % v uvedeném pořadí. Ve vstupních charakteristikách pacientů byly
rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a poruchy funkce ledvin. Přestože byla pro
úpravu získaných základních rozdílů použita předem stanovená analýza stratifikovaná dle propensity
skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající
rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu
ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,40-1,50), 0,91 (95% CI: 0,54-1,54) a 0,51 (95% CI: 0,24-1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pediatrická populace
Léčba žilního tromboembolismu a prevence recidivy žilního tromboembolismu u pediatrických
pacientů
V šesti otevřených, multicentrických pediatrických studiích bylo zkoumáno celkem 727 dětí
s potvrzeným akutním VTE; 528 z těchto dětí užívalo rivaroxaban. Podávání dávek upravených na
základě tělesné hmotnosti pacientům ve věku od narození do méně než 18 let vedlo k expozici
rivaroxabanu, jež byla podobná expozici pozorované u dospělých pacientů s HŽT léčených
rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně, jak to potvrdila studie fáze III (viz bod 5.2).
Studie EINSTEIN Junior byla randomizovaná, aktivním přípravkem kontrolovaná, otevřená
multicentrická klinická studie fáze III s 500 pediatrickými pacienty (ve věku od narození do ˂18 let)
s potvrzeným akutním VTE; 276 dětí bylo ve věku 12 až ˂18 let, 101 dětí ve věku 6 až ˂12 let, 69 dětí
ve věku 2 roky až ˂6 let a 54 děti ve věku ˂2 roky.
Indexový VTE byl klasifikován jako VTE související s centrálním žilním katétrem (CVC-VTE;
90/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 37/165 pacientů ve skupině se srovnávacím
přípravkem), trombóza mozkových žil a splavů (CVST; 74/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem,
43/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem) a všechny ostatní typy včetně HŽT a PE (non-
CVC-VTE; 171/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 84/165 pacientů ve skupině se srovnávacím
přípravkem). Nejčastější prezentací indexové trombózy byl u dětí ve věkové kategorii 12 až ˂18 let
non-CVC-VTE (211 dětí, 76,4 %), ve věkové kategorii 6 až ˂12 let (48 dětí, 47,5 %) a 2 roky až ˂6 let
(35 dětí, 50,7 %) šlo o CVST a ve věkové kategorii ˂2 roky pak CVC-VTE (37 dětí, 68,5 %). Ve
skupině s rivaroxabanem se CVST nevyskytla u žádného dítěte ve věku <6 měsíců. 22 pacientů
s CVST mělo infekci CNS (13 pacientů ve skupině s rivaroxabanem a 9 pacientů ve skupině se
srovnávacím přípravkem).
U 438 dětí (87,6 %) byl VTE vyvolán přetrvávajícími, přechodnými nebo jak přetrvávajícími,
tak přechodnými rizikovými faktory.
Pacienti podstoupili úvodní léčbu terapeutickými dávkami nefrakcionovaného heparinu (UFH),
nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo fondaparinuxu trvající minimálně 5 dnů a byli
randomizováni v poměru 2:1 buď do skupiny s dávkami rivaroxabanu upravenými na základě tělesné
hmotnosti nebo do skupiny se srovnávacím přípravkem (hepariny, VKA). Hlavní léčebné období studie
trvalo 3 měsíce (1 měsíc u dětí s CVC-VTE ve věku ˂2 roky). Na konci hlavního léčebného období
studie bylo zopakováno diagnostické zobrazovací vyšetření, provedené ve výchozím stavu, pokud to
bylo klinicky proveditelné. V tomto okamžiku bylo možné léčbu ve studii ukončit nebo v ní podle
uvážení zkoušejícího pokračovat po celkovou dobu až 12 měsíců (u dětí s CVC-VTE ve věku ˂2 roky
po dobu až 3 měsíců).
Primárním výsledkem účinnosti byl symptomatický recidivující VTE, primárním výsledkem
bezpečnosti pak kompozit závažného krvácení a klinicky významného méně závažného krvácení
(clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Všechny výsledky účinnosti a bezpečnosti
centrálně posoudila nezávislá komise zaslepená k přiřazení k léčbě. Výsledky účinnosti a bezpečnosti
Stránka 26 z zachycují tabulky 11 a 12 uvedené níže.
Recidivující VTE se ve skupině s rivaroxabanem vyskytl u 4 z 335 pacientů a ve skupině se
srovnávacím přípravkem u 5 ze 165 pacientů. Kompozit významného krvácení a klinicky významného
méně závažného krvácení byl hlášen u 10 z 329 (3 %) pacientů léčených rivaroxabanem a u 3 ze
162 (1,9 %) pacientů léčených srovnávacím přípravkem. Čistý klinický přínos (symptomatický
recidivující VTE plus závažná krvácivá příhoda) byl ve skupině s rivaroxabanem hlášen u z 335 pacientů a ve skupině se srovnávacím přípravkem u 7 ze 165 pacientů. Po zopakování
zobrazovacího vyšetření byla zaznamenána normalizace trombotické nálože u 128 z 335 pacientů
podstupujících léčbu rivaroxabanem a u 43 ze 165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem.
Tato zjištění byla mezi věkovými skupinami zpravidla podobná. Jakékoliv krvácení související
s léčbou bylo hlášeno u 119 (36,2 %) dětí ve skupině s rivaroxabanem a u 45 (27,8 %) dětí ve skupině
se srovnávacím přípravkem.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti na konci hlavního léčebného období

Příhoda Rivaroxaban n=335* Srovnávací přípravek n=165*
Recidivující VTE (primární výsledek účinnosti) (1,2 %, 95% CI
0,4 %-3,0 %)
(3,0 %, 95% CI
1,2 %-6,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE
+ asymptomatické zhoršení při opakování
zobrazení
(1,5 %, 95% CI
0,6 %-3,4 %)
(3,6 %, 95% CI
1,6 %-7,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
asymptomatické zhoršení + žádná změna při
opakování zobrazení
(6,3 %, 95% CI
4,0 %-9,2 %)
(11,5 %, 95% CI
7,3 %-17,4 %)
Normalizace při opakování zobrazení (38,2 %, 95% CI
33,0 %-43,5 %)
(26,1 %, 95% CI
19,8 %-33,0 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
závažné krvácení (čistý klinický přínos)
(1,2 %, 95% CI
0,4 %-3,0 %)
(4,2 %, 95% CI
2,0 %-8,4 %)
Fatální nebo nefatální plicní embolie (0,3 %, 95% CI
0,0 %-1,6 %)
(0,6 %, 95% CI
0,0 %-3,1 %)
* FAS = celý analyzovaný soubor (full analysis set), všechny randomizované děti

Tabulka 12: Výsledky bezpečnosti na konci hlavního léčebného období

Rivaroxaban
n=329*
Srovnávací
přípravek
n=162* Kompozit: Závažné krvácení + klinicky významné
méně závažné krvácení (primární výsledek
bezpečnosti)
(3,0 %, 95% CI
1,6 %-5,5 %)
(1,9 %, 95% CI
0,5 %-5,3 %)
Závažné krvácení
(0,0 %, 95% CI
0,0 %-1,1 %)
(1,2 %, 95% CI
0,2 %-4,3 %)
Jakékoliv krvácení související s léčbou 119 (36,2 %) 45 (27,8 %)
* SAF = soubor k analýze bezpečnosti (safety analysis set), všechny randomizované děti, jimž byla
podána alespoň 1 dávka hodnoceného přípravku
Stránka 27 z Profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu byl do značné míry podobný u pediatrické populace
s VTE a dospělé populace s HŽT/PE, nicméně ve srovnání s dospělou HŽT/PE populací byl podíl
subjektů s výskytem jakéhokoliv krvácení vyšší v pediatrické VTE populaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů
s trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus
antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po
zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů
zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dnů. Randomizováno
bylo 59 pacientů k užívání 20 mg rivaroxabanu (15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl)
<50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0). K tromboembolickým příhodám došlo u 12 %
pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty
myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody.
K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve
skupině s warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod u
všech podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2)