Xiltess Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Následující informace vycházejí z údajů zjištěných u dospělých.
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2-4 hodiny po užití tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety
perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80-100 %). Užívání při
jídle neovlivňuje při 2,5mg a 10mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu.
Pro 20mg tabletu byla v důsledku sníženého rozsahu absorpce stanovena biologická dostupnost 66 %
při stavu nalačno. Když byly užívány 20mg tablety rivaroxabanu společně s jídlem, došlo ke zvýšení
průměrné AUC o 39 % ve srovnání s užíváním tablety nalačno, což ukazuje na téměř kompletní
absorpci a vysokou biologickou dostupnost po perorálním podání. Rivaroxaban 15 mg a 20 mg se má
užívat s jídlem (viz bod 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg nalačno přibližně lineární. Po
jídle byla u 10mg, 15mg a 20mg tablet rivaroxabanu prokázána farmakokinetika závislá na dávce. Ve
vyšších dávkách je absorpce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické
dostupností a stupeň absorpce se snižuje se zvyšující se dávkou.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou (CV%) v rozmezí
od 30 % do 40 %.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno
29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn
v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální
části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku by se
mělo zabránit, protože může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) referenčního léčivého přípravku obsahujícího 20 mg
rivaroxabanu podaného per os ve formě rozdrcené tablety vmíchané do jablečného pyré nebo
suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou tekutou stravou byla v porovnání
s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému, dávce úměrnému
farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této studie spíše
aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Pediatrická populace
Dětem byly podávány tablety nebo perorální suspenze rivaroxabanu během podávání výživy či
Stránka 28 z konzumace jídla nebo krátce po nich a s typickou dávkou tekutin, aby se zajistilo podání odpovídající
dávky. Stejně jako u dospělých se i u dětí rivaroxaban po perorálním podání ve formě tablet nebo
granulí pro perorální suspenzi rychle absorboval. Mezi lékovou formou tablet a granulí pro perorální
suspenzi nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti ani rozsahu absorpce. K dispozici nejsou žádné PK
údaje po intravenózním podání dětem, takže absolutní biologická dostupnost rivaroxabanu u dětí není
známa. U zvyšujících se dávek (v mg/kg tělesné hmotnosti) byl zjištěn pokles relativní biologické
dostupnosti, což naznačuje absorpční limit u vyšších dávek, a to i při užití s jídlem. Tablety přípravku
Xiltess 15 mg se mají užívat s podáváním výživy nebo s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u dospělých je vysoká, přibližně 92 %-95 %, přičemž hlavní část se
váže na sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Pediatrická populace
K dispozici nejsou žádné pro děti specifické údaje o vazbě rivaroxabanu na plazmatické proteiny.
Nejsou k dispozici žádné PK údaje po intravenózním podání rivaroxabanu dětem. Hodnota Vss
odhadovaná na základě populačního modelu PK u dětí (věkové rozmezí 0 až ˂18 let) po perorálním
podání rivaroxabanu závisí na tělesné hmotnosti a lze ji popsat pomocí alometrické funkce; průměrná
hodnota činí 113 l u subjektu s tělesnou hmotností 82,8 kg.

Biotransformace a eliminace
U dospělých se z podané dávky rivaroxabanu přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina
vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami
přímo jako nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu
nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem k systémové clearance asi
10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační
poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace limitována stupněm absorpce. K eliminaci
rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním
poločasem 11-13 hodin u starších osob.

Pediatrická populace
K dispozici nejsou žádné údaje o metabolismu specifické pro děti. Nejsou k dispozici žádné PK údaje
po intravenózním podání rivaroxabanu dětem. Hodnota clearance odhadovaná na základě populačního
PK modelu u dětí (věkové rozmezí 0 až ˂18 let) po perorálním podání rivaroxabanu závisí na tělesné
hmotnosti a lze ji popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 8 l/h u subjektu s tělesnou
hmotností 82,8 kg. Hodnoty geometrického průměru poločasu eliminace (t1/2) odhadované na základě
populačního PK modelu se s klesajícím věkem snižují; pohybovaly se od 4,2 h u dospívajících přes
přibližně 3 h u dětí ve věku 2 roky až 12 let až k 1,9 h u dětí ve věku 0,5-˂2 roky a 1,6 h u dětí ve
věku méně než 0,5 roku.

Zvláštní skupiny
Pohlaví
Mezi dospělými muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a
farmakodynamice přípravku. Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly v expozici
rivaroxabanu u dětí mužského a ženského pohlaví.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, s průměrnou hodnotou AUC
přibližně 1,5krát vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná
úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Stránka 29 z Extrémy v tělesné hmotnosti (<50 kg nebo >120 kg) u dospělých měly pouze malý vliv na
plazmatické koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava dávky není nutná.
U dětí se dávky rivaroxabanu stanovují na základě tělesné hmotnosti. Explorační analýza neodhalila
relevantní vliv podváhy či obezity na expozici rivaroxabanu u dětí.

Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u dospělých pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani
Číňanů.

Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly mezi etniky v expozici rivaroxabanu u
japonských, čínských nebo asijských dětí mimo území Japonska a Číny ve srovnání s příslušnou
celkovou pediatrickou populací.

Porucha funkce jater
Dospělí pacienti s cirhózou s mírnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší
změny ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2násobný nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky
byly téměř srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků. U pacientů trpících cirhózou se
středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) byla průměrná AUC rivaroxabanu významně
zvýšena 2,3krát v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6krát. Tito
pacienti měli současně sníženou renální eliminaci rivaroxabanu, podobně jako pacienti se středně
závažnou poruchou funkce jater. O farmakokinetice u pacientů s těžkým jaterním poškozením nejsou
k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně závažnou jaterní nedostatečností zvýšena ve
srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6krát; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1krát. Pacienti se
středně závažnou poruchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější a PK/PD vztah mezi koncentrací
a PT měl tak strmější průběh.
Přípravek Xiltess je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno
s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací
Child Pugh B a C (viz bod 4.3).
U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Porucha funkce ledvin
U dospělých byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla
posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu
50-80 ml/min), střední (clearance kreatininu 30-49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu
15-29 ml/min) poruchou funkce ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny
1,4, 1,5 resp. 1,6krát. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob
s lehkou, střední a těžkou poruchou funkce ledvin byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se
zdravými dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0krát; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,a 2,4krát. O použití u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min. U pacientů s clearance
kreatininu 15-29 ml/min je nutno rivaroxaban používat s opatrností (viz bod 4.4).
U dětí ve věku 1 rok nebo starších se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (stupeň
glomerulární filtrace ˂50 ml/min/1,73 m2) nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 20 mg jednou denně k léčbě akutní HŽT byl geometrický průměr
koncentrace (90% interval předpovědi) 2-4 hodiny a přibližně 24 hodin po podání dávky (zhruba
představující maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu) 215 (22-535) a (6-239) μg/l.

U pediatrických pacientů s akutním VTE vedlo podávání dávek rivaroxabanu upravených na základě
tělesné hmotnosti k podobné expozici, jaká byla zjištěna u dospělých pacientů s HŽT, kteří užívali
dávku 20 mg jednou denně. Geometrický průměr koncentrací (90% interval) v době intervalu
Stránka 30 z odebírání vzorků představoval zhruba hodnoty maximální a minimální koncentrace během
dávkovacího intervalu. Tyto hodnoty jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Souhrnné statistické údaje (geometrický průměr (90% interval)) plazmatické
koncentrace rivaroxabanu v ustáleném stavu (μg/l) podle dávkovacího režimu a věku

Časové
intervaly

jednou
denně n 12-<18 let n 6-<12 let
po
2,5-4 h 241,(105-484) 229,(91,5–777)
po
20-24 h 20,(5,69-66,5) 15,(3,42-45,5)
dvakrát
denně n 6-<12 let n 2-<6 let n 0,5-<2 roky
po
2,5-4 h 145,(46,0-343) 171,(70,7-438) 2 n.c.
po
10–16 h 26,(7,99-94,9) 22,(0,25-127) 10,(n.c.-n.c.)
třikrát
denně n 2-<6 let n Narození-<2 roky n 0,5-<2 roky n Narození-<0,5 roku
po
0,5–3 h 164,(108-283) 111,(22,9-320) 114,(22,9-346) 108,(19,2-320)
po
7–8 h 33,(18,7-99,7) 18,(10,1-36,5) 21,(10,5-65,6) 16,(1,03-33,6)
n.c. = nevypočteno (not calculated)
Hodnoty pod dolním limitem kvantifikace (lower limit of quantification, LLOQ) byly pro účely
výpočtu statistických údajů nahrazeny 1/2 LLOQ (LLOQ = 0,5 ug/1).

Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek (5-30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika
konečnými cílovými ukazateli PD (inhibice faktoru Xa, PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou
koncentrací rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly
údaje lépe vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily
v závislosti na použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka
hodnot přibližně 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD ve studiích fáze II a III byly v souladu
s údaji získanými u zdravých jedinců.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let v indikaci prevence cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.