Zevalin Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná terapeutická radiofarmaka, ATC kód: V10XX
 Mechanismus účinku

Ibritumomab tiuxetan je rekombinantní myší IgG1 kappa monoklonální protilátka specifická pro
antigen CD20 B-buněk. Ibritumomab tiuxetan cíleně působí na antigen CD20, který je lokalizován na
povrchu maligních a normálních B-lymfocytů. V průběhu zrání B buněk dochází nejprve k expresi
CD20 ve středním stádiu B-lymfoblastu v plasmatické buňky se CD20 ztrácí. Nedochází k jeho oddělení od povrchu buněk a nezapojuje se do
vazby protilátek.

Ibritumomab tiuxetan značený radioaktivním [90Y] se váže specificky na B-buňky s expresí CDvčetně maligních buněk. Izotop yttria 90 je čistým β zářičem a průměrná délka doletu jeho částic je
přibližně 5 mm. Výsledkem je schopnost zabíjet jak cílové tak okolní buňky.

Konjugovaná protilátka má zdánlivou konstantu afinity k CD20 antigenu přibližně 17 nM. Způsob
vazby je velmi striktní, bez zkřížené reaktivity s jinými leukocyty či jinými typy lidské tkáně.

Předchozí léčba rituximabem je nutná k odstranění cirkulujících B-buněk, což umožní ibritumomabu
tiuxetanu [90Y] zaměřit své radiační působení specifičtěji na B-buňky lymfomu. Podává se nižší dávka
rituximabu než je schválená dávka při monoterapii.

 Farmakodynamické účinky

Léčba Zevalinem značeným radioaktivním [90Y] rovněž vede k depleci normálních CD20+ B-buněk.
Farmakodynamická analýza ukázala, že se jednalo o dočasný efekt; obnova normálních B-buněk
začínala v průběhu 6 měsíců a střední počet B-buněk se dostal do normálního rozmezí v průběhu měsíců po léčbě.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost léčebného režimu Zevalinu byla hodnocena ve dvou multicentrických studiích,
do kterých bylo zařazeno celkem 197 subjektů. Léčebný režim pomocí Zevalinu byl aplikován ve
dvou krocích trombocytopenií účinnost odlišných léčebných režimů Zevalinu s použitím snížené dávky ibritumomabu
tiuxetanu [90Y].

Studie 1 byla studií s jedním léčebným ramenem, do které bylo zařazeno 54 pacientů s relapsem
folikulárního lymfomu refrakterního na léčbu rituximabem. Pacienti byli považování za refrakterní,
pokud poslední léčba rituximabem u nich nevedla k celkové nebo parciální odpovědi nebo pokud
doba do progrese onemocnění byla celková četnost odpovědí na léčbu trvání odpovědi pomocí Zevalinu s objektivní odpovědí zaznamenanou po poslední léčbě rituximabem, bylo střední
trvání odpovědi po léčebném režimu Zevalinu 6 versus 4 měsíce. Tabulka 1 shrnuje údaje o účinnosti
z této studie.

Studie 2 byla randomizovaná, kontrolovaná, multicentrická studie, která porovnávala léčebný režim
Zevalinu v porovnání s léčbou rituximabem. Studie byla provedena u 143 pacientů neléčených
rituximabem s relabujícím nebo refrakterním folikulárním non-Hodgkinským lymfomem s NHL nízkého stupně, případně s NHL z transformovaných B-buněk. Léčebný režim Zevalinu
obdrželo celkem 73 pacientů a 70 pacientů obdrželo rituximab v intravenózní infúzi v dávce
375 mg/m2 týdně ve 4 dávkách. Primárním cílem hodnocení účinnosti ve studii bylo stanovení ORR
podle IWRC kteří se podrobili léčebnému režimu Zevalinu. Sekundární cílové výstupy, trvání odpovědi a doba do
progrese onemocnění, nebyly signifikantně odlišné mezi dvěma léčebnými rameny.

Tabulka 2 Souhrn údajů o účinnosti u pacientů s relabujícím nebo refrakterním
folikulárním non-Hodgkinským lymfomem s NHL z transformovaných B-buněk
Studie 1 Studie
Zevalin
Léčebný režim
N = Zevalin
Léčebný režim
N = Rituximab

N = Celková četnost odpovědí

74 80 Četnost kompletních
odpovědí
15 30 Četnost CRu2
4 Střední hodnota DR3,[Rozmezí5]


6,[0,5-24,9+]

13,[1,0-30,1+]

11,[1,2-24,5]
Střední hodnota TTP3,[Rozmezí5]


6,[1,1-25,9+]

11,[0,8-31,5+]

10,[0,7-26,1]
1IWRC: International Workshop response criteria
2CRu: Nepotvrzená kompletní odpověď
3Odhad v pozorovaném rozmezí.
Trvání odpovědi: interval od nástupu odpovědi do progrese onemocnění.
5“+“ označuje trvající odpověď.
Doba do progrese onemocnění: interval od první infuze do progrese onemocnění.

Studie 3 byla studií s jedním léčebným ramenem, do které bylo zařazeno 30 pacientů s relabujícím
nebo refrakterním folikulárním NHL nebo NHL nízkého stupně či NHL z transformovaných B-buněk,
kteří měli mírnou trombocytopenii vyloučeni pacienti s postižením kostní dřeně lymfomem  25 % nebo s porušenou rezervou kostní
dřeně. Porušení rezervy kostní dřeně se uvažovalo u pacientů, u nichž byl přítomen některý
z následujících faktorů: předchozí myeloablativní terapie s podporou kmenových buněk, předchozí
externí ozařování zahrnující > 25 % aktivní kostní dřeně, počet destiček < 100 000 buněk/mm3 nebo
počet neutrofilů < 1 500 buněk/mm3. V této studii byl použit modifikovaný léčebný režim Zevalinu
s použitím nižší aktivity Zevalinu [90Y] na tělesnou hmotnost objektivní, trvalé klinické odpovědi [67 % ORR studií 1 a 2.

Studie 4 zjišťovala bezpečnost a účinnost konsolidace pomocí Zevalinu u pacientů s folikulárním
lymfomem v pokročilém stádiu, který měl odpověď na chemoterapii první volby. Hlavní kritéria pro
zařazení byla: folikulární lymfom CD20+, stupeň 1 nebo 2; diagnóza stádium III nebo IV; normální
počet buněk periferní krve; < 25 % postižení kostní dřeně; věk ≥ 18 let a kompletní remise nebo parciální remise snímkováním a biopsií kostní dřeně. Po dokončení indukční terapie byli pacienti randomizováni do
skupiny, ve které je podáván Zevalin Zevalinu v den 0 v dávce 15 MBq/kg tělesné hmotnosti; maximální dávka 1 200 MBq; [n=208]do skupiny bez další léčby a rituximabu n=59. Střední hodnota přežití bez známek progrese vypočtena se střední hodnotou dalšího sledování 2,9 let. Hodnota PFS se zvýšila z 13,5 měsíců
nebo CR po indukci byla střední hodnota PFS 6,3 versus 29,7 měsíců 29,9 versus 54,6 měsíců PR po indukční terapii změnilo na CR. Pacienti, u kterých došlo ke změně odpovědi po léčbě
Zevalinem z PR na CR, prokázali výrazně vyšší střední hodnotu přežití bez známek progrese