PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zevalin 1,6 mg/ml kit pro radiofarmakum pro infuzi


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Zevalin se dodává jako souprava k přípravě ibritumomabum tiuxetanum značeného radioaktivním
yttriem 90.
Souprava obsahuje jednu injekční lahvičku ibritumomabu tiuxetanu, jednu injekční lahvičku trihydrát
natrium-acetátu, jednu injekční lahvičku s pufrovým roztokem a jednu prázdnou reakční injekční
lahvičku. Radionuklid není součástí soupravy.

Jedna injekční lahvička s ibritumomabem tiuxetanem obsahuje 3,2 mg ibritumomabu tiuxetanu* ve
ml roztoku *myší IgG1 monoklonální protilátka produkována pomocí technologie rekombinantní DNA z buněčné
linie získané z ovarií čínského křečka
Roztok v konečném složení po radioaktivním značení obsahuje 2,08 mg ibritumomabu tiuxetanu [90Y]
v celkovém objemu 10 ml.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek může obsahovat až 28 mg sodíku v jedné dávce, v závislosti na koncentraci
radioaktivity. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Kit pro radiofarmakum na infuzi.

Injekční lahvička ibritumomabu tiuxetanu: čirý bezbarvý roztok.
Injekční lahvička trihydrát natrium-acetátu: čirý bezbarvý roztok.
Injekční lahvička pufrového roztoku: čirý, žlutě až jantarově zbarvený roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Zevalin je indikován k léčbě dospělých.

Zevalin značený radioaktivním [90Y] je indikován ke konsolidační léčbě u dříve neléčených pacientů s
folikulárním lymfomem v remisi po indukční terapii. Přínos Zevalinu po rituximabu v kombinaci s
chemoterapií nebyl dosud stanoven.

Zevalin značený radioaktivním [90Y] je indikován k léčbě CD20 pozitivního folikulárního B non-
Hodgkinského lymfomu pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Zevalin značený radioaktivním [90Y] smí přebírat, používat a podávat pouze kvalifikovaný personál.
Musí se připravovat v souladu s požadavky jak na radiační bezpečnost, tak na farmaceutickou kvalitu

Dávkování
Zevalin by měl být používán po předléčení rituximabem. Pro podrobné pokyny o použití rituximabu
vyhledejte v Souhrnu údajů o přípravku k tomuto přípravku.
Léčebný režim se skládá ze dvou intravenózních podání rituximabu a jednoho podání roztoku
Zevalinu značeného radioaktivním [90Y] v následujícím pořadí:

Den 1: intravenózní infuze 250 mg/m2 rituximabu.

Den 7, 8 nebo 9:

- intravenózní infuze 250 mg/m2 rituximabu krátce Zevalinu značeného radioaktivním [90Y].

- 10 minutová intravenózní infuze roztoku Zevalinu značeného radioaktivním [90Y].

Opakované podání: Údaje o opakované léčbě pacientů přípravkem Zevalin nejsou k dispozici.

Doporučená radioaktivita roztoku Zevalinu značeného radioaktivním [90Y] je:

Léčba CD20 pozitivního folikulárního B non-Hodgkinského lymfomu rituximabem nebo v refrakterní fázi:

- pacienti s počtem krevních destiček ≥ 150 000/mm3: 15 MBq/kg tělesné hmotnosti,
- pacienti s počtem krevních destiček 100 000–150 000/mm3: 11 MBq /kg tělesné hmotnosti.

Maximální dávka nesmí překročit 1 200 MBq.

Opakované podání: Údaje o opakované léčbě pacientů přípravkem Zevalin značeným radioaktivním
[90Y] nejsou k dispozici.

Konsolidační léčba v remisi po indukční terapii u dříve neléčených pacientů s folikulárním lymfomem
- pacienti s počtem krevních destiček ≥ 150 000/mm³: 15 MBq /kg tělesné hmotnosti až do
maximální aktivity 1 200 MBq.
- pacienti s počtem krevních destiček méně než 150 000 na mm³, viz bod 4.4.

Opakované podání: Údaje o opakované léčbě pacientů přípravkem Zevalin značeným radioaktivním
[90Y] nejsou k dispozici.

Zvláštní populace
 Pediatrická populace
Podávání Zevalinu dětem a dospívajícím do 18 let se vzhledem k chybějícím údajům o
bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

 Starší pacienti
Zkušenosti s podáváním u starších pacientů porovnání s mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti a
bezpečnosti tohoto přípravku.

 Pacienti s poruchou funkce jater
Studie bezpečnosti a účinnosti u pacientů s poruchou funkce jater nebyly prováděny.

 Pacienti s poruchou funkce ledvin
Studie bezpečnosti a účinnosti u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly prováděny.

Způsob podání

Roztok Zevalinu značeného radioaktivním [90Y] se musí připravit podle pokynů v bodu 12.
Před podáním přípravku pacientovi musí být zkontrolována procentuální radiochemická čistota
připraveného Zevalinu značeného [90Y] podle postupu v bodu 12.
Pokud je průměrná radiochemická čistota nižší než 95 %, přípravek nesmí být podán.

Připravený infuzní roztok musí být podáván v pomalé intravenózní infuzi po dobu 10 minut.
Infuze nesmí být podávána jako intravenózní bolus.

Zevalin může být podáván infuzí přímo zastavením průtoku z infuzního vaku a podáním přímo do
infuzní kanyly. V kanyle mezi infuzním portem a pacientem musí být umístěn filtr 0,2 nebo
0,22 mikrometrů, který váže nízkomolekulární proteiny. Po infuzi Zevalinu musí být kanyla
propláchnuta nejméně 10 ml roztoku chloridu sodného v koncentraci 9 mg/ml
4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na ibritumomab tiuxetan, chlorid yttritý nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.

- Hypersenzitivita na rituximab nebo jiné z myší odvozené proteiny.

- Těhotenství a kojení
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jelikož léčebný režim Zevalinu zahrnuje i použití rituximabu – prostudujte si také Souhrn údajů o
přípravku k rituximabu.

Zevalin značený radioaktivním [90Y] smí přebírat, používat a podávat pouze kvalifikovaný personál
s příslušným vládním oprávněním k používání a nakládání s radionuklidy ve specializovaných
klinických zařízeních. Převzetí, příprava, použití, převoz, uchovávání a likvidace přípravku podléhají
předpisům a/nebo příslušným oprávněním/licencím místních oficiálních organizací s příslušnou
pravomocí.

Radiofarmaka musí připravovat uživatel způsobem, který splňuje požadavky jak na radiační
bezpečnost, tak na farmaceutickou kvalitu. Je třeba dodržovat příslušná aseptická opatření ve shodě
s požadavky Správné výrobní praxe pro léčiva.
Infuze by měly být podávány pod přísným dohledem zkušeného lékaře a měla by být zajištěna
okamžitá dostupnost veškerých potřeb k resuscitaci body 4.2 a 12
Zevalin značený radioaktivním [90Y] se nesmí podávat pacientům, u kterých existuje pravděpodobnost
rozvoje život ohrožující hematologické toxicity.

Zevalin se nesmí podávat níže uvedeným pacientům, neboť u nich nebyla stanovena bezpečnost a
účinnost léčiva:
- pacienti, u kterých bylo více než 25 % kostní dřeně infiltrováno buňkami lymfomu,
- předchozí zevní ozáření pacientů zahrnující více než 25 % aktivní kostní dřeně,
- pacienti s počtem krevních destiček < 100 000/mm3 - pacienti s počtem neutrofilů < 1 500/mm3,
- pacienti, u nichž byla dříve provedena transplantace kostní dřeně nebo léčba zaměřená na
podporu kmenových buněk.

 Hematologická toxicita
Je třeba postupovat zvláště opatrně s ohledem na úbytek kostní dřeně. U většiny pacientů má podávání
Zevalinu reverzibilní počet krvinek a krevních destiček až do doby, kdy se příslušné hladiny opět upraví, nebo podle
klinické indikace. Riziko hematologické toxicity se může zvýšit po předchozí léčbě režimy
obsahujícími fludarabin
 Léčba růstovými faktory
Tři také po dobu 2 týdnů po ukončení léčby, aby bylo možné správně zhodnotit zásoby kostní dřeně a
kvůli potenciální citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk k radiačnímu záření bod 4.5
 Humánní anti-myší protilátky
U pacientů, kteří před léčbou Zevalinem byli léčeni myšími proteiny, je nutné provést testování na
přítomnost humánních anti-myších protilátek nichž jsou protilátky HAMA přítomny, může při léčbě Zevalinem nebo jinými myšími proteiny dojít
k alergickým reakcím nebo k reakcím z přecitlivělosti.

Po léčbě přípravkem Zevalin, musí být pacienti před další léčbou jinými myšími proteiny testováni na
protilátky HAMA.

 Reakce na infúzi
Během léčby nebo po podání přípravku Zevalin po předléčení rituximabem se mohou objevit reakce
na infuzi. Znaky a příznaky reakcí na infuzi mohou zahrnovat závratě, kašel, nevolnost, zvracení,
vyrážku, svědění, tachykardii, astenii, pyrexii a zimnici infuzi musí být léčba okamžitě ukončena.

 Hypersenzitivita
Po podání přípravku Zevalin jsou často pozorovány hypersenzitivní reakce. Závažné hypersenzitivní
reakce včetně anafylaktické reakce se objevily u < 1 % pacientů hypersenzitivních reakcí musí být infuze Zevalinu okamžitě ukončena. Pro případ vzniku alergické
reakce během podání rituximabu nebo Zevalinu by měly být připraveny k okamžitému použití
přípravky k léčbě reakcí z přecitlivělosti, např. adrenalin, antihistaminika a kortikosteroidy.

 Závažné mukokutánní reakce
Ve spojitosti s přípravkem Zevalin po předléčení rituximabem byly hlášeny těžké mukokutánní reakce
včetně Stevensova-Johnsonova syndromu, někdy zakončeného úmrtím. Reakce se objevily v době od
několika dní až do několika měsíců. U pacientů se závažnými mukokutánními reakcemi se musí léčba
přerušit.

 Antikoncepce
Dlouhodobé studie na zvířatech, které by sledovaly vliv na plodnost a reprodukční funkce, nebyly
provedeny. Existuje možné riziko, že ionizující záření Zevalinu značeného radioaktivním [90Y] může
způsobit toxické účinky na ženské a mužské pohlavní žlázy. Vzhledem k povaze sloučeniny by ženy
ve fertilním věku, stejně tak i muži, měli během léčby Zevalinem a až 12 měsíců po léčbě používat
účinné metody antikoncepce
 Imunizace
Bezpečnost a účinnost imunizace pomocí vakcín, a to zejména živých virových vakcín, po terapii
Zevalinem nebyla hodnocena. Vzhledem k možnému riziku vzniku virových infekcí se nedoporučuje
podávat živé virové vakcíny pacientům, kteří jsou léčeni přípravkem Zevalin vzít v úvahu potencionálně omezenou schopnost vzniku primární nebo anamnestické humorální
odpovědi na podanou vakcínu po terapii přípravkem Zevalin.

 Pacienti s NHL s postižením CNS
O pacientech s lymfomem CNS nejsou k dispozici žádné údaje, jelikož tito pacienti nebyli zařazeni do
klinických studií. Léčba přípravkem Zevalin se proto u pacientů s NHL s postižením CNS
nedoporučuje.

 Extravazace
Během podávání injekce Zevalinu je potřeba pozorně sledovat, zda nedochází k extravazaci, aby
nedošlo k poškození tkáně následkem radiace. Vyskytne-li se jakékoli znamení nebo symptom
extravazace, je třeba okamžitě ukončit podání infuze a začít znovu s použitím jiné žíly.

 Sekundární malignity
Použití přípravku Zevalin je spojeno se zvýšeným rizikem sekundárních malignit, zahrnující akutní
myeloidní leukémii
 Pomocné látky
Konečný roztok Zevalinu značeného radioaktivním [90Y] obsahuje až 28 mg sodíku v jedné dávce, v
závislosti na koncentraci radioaktivity. To je třeba vzít v úvahu u pacientů s nařízenou sodíkovou
dietou.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nejsou známy žádné interakce s jinými léčivými přípravky. Žádné studie interakcí nebyly provedeny.
Tři také po dobu 2 týdnů po ukončení léčby
V klinických studiích, kde byl Zevalin podáván ke konsolidaci po chemoterapii první volby, byla u
pacientů, kteří dostávali Zevalin do 4 měsíců po kombinované chemoterapii fludarabinem
s mitoxantronem a/nebo cyklofosfamidem, zjištěna vyšší četnost těžké a dlouhodobé neutropenie a
trombocytopenie, a to v porovnání s pacienty, kteří absolvovali jinou chemoterapii. Riziko
hematologické toxicity se tedy může zvýšit, pokud je Zevalin podáván krátce jejíž součástí je fludarabin Bezpečnost a účinnost imunizace pomocí vakcín, a to zejména živých virových vakcín, po terapii
Zevalinem nebyla hodnocena
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Reprodukční studie na zvířatech s ibritumomabem tiuxetanem nebyly provedeny. Vzhledem ke známé
schopnosti IgG prostupovat placentou a vzhledem k výraznému riziku spojenému s radiací je
přípravek Zevalin během těhotenství kontraindikován
Před započetím léčby u žen je třeba těhotenství vyloučit.

U každé ženy, u níž došlo k vynechání menstruace, je nutné předpokládat těhotenství, dokud se
neprokáže opak a zvážit podání alternativní léčby bez použití ionizujícího záření.

Ženy ve fertilním věku, stejně tak i muži, musí během léčby Zevalinem a až 12 měsíců po jejím
ukončení používat účinné metody antikoncepce.

Kojení
Přestože není známo, zda se ibritumomab tiuxetan vylučuje do lidského mateřského mléka, je však
zná mo, že se mateřské IgG vylučují do lidského mateřského mléka. Vzhledem k neznámému
potenciálu absorpce a imunosuprese u kojence, nesmí ženy během léčby kojit. Zevalin musí být
užíván po předchozí léčbě rituximabem, u kterého není kojení během léčby a až 12 měsíců po léčbě
doporučeno
Fertilita
Studie na zvířatech zabývající se účinky Zevalinu na fertilitu mužů nebo žen nebyly provedeny.
Existuje možné riziko, že ionizující záření Zevalinu značeného radioaktivním [90Y] může způsobit
toxické účinky na ženské a mužské pohlavní žlázy informovat.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Zevalin by mohl ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje, neboť jako častý nežádoucí účinek byly
hlášeny závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Expozice ionizujícímu záření je spojena s indukcí rakoviny a potenciálem ke vzniku vrozených vad.
Ve všech případech je nutné se ujistit, že rizika radiace jsou nižší než rizika nemoci samotné.
Jelikož přípravek Zevalin je používán po předchozí léčbě rituximabem seznamte se také se Souhrnem informací o přípravku rituximab.

Celkový bezpečnostní profil Zevalinu po předchozí léčbě rituximabem vychází z údajů od
349 pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním non-Hodgkinským lymfomem s NHL nízkého stupně, případně s NHL z transformovaných B-buněk sledovaných v pěti klinických
studiích, z údajů ze studie s 204 pacienty léčenými Zevalinem jako konsolidační léčba v remisi po
indukční terapii první volby a z údajů post-marketinkového sledování.

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů, kterým byl podán přípravek Zevalin po
předchozí léčbě rituximabem, jsou trombocytopenie, leukocytopenie, neutropenie, anemie, infekce,
pyrexie, nevolnost, astenie, zimnice, petechie a únava.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky u pacientů, kterým byl podán přípravek Zevalin po předchozí
léčbě rituximabem, jsou:
 závažná a dlouhodobá neutropenie  infekce,
 hemoragie při trombocytopenii,
 závažné mukokutánní reakce  myelodysplastický syndrom / akutmí myeloidní leukémie.

Fatální následky byly hlášeny u následujících závažných nežádoucích účinků. Tato hlášení pocházela
buď z klinických studií nebo z post-marketinkových zkušeností.
 infekce,
 sepse,
 pneumonie,
 myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukémie,
 anemie,
 pancytopenie,
 hemoragie při trombocytopenii,
 intrakraniální hemoragie při trombocytopenii,
 mukokutánní reakce, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu.

Frekvence nežádoucích účinků, které jsou přinejmenším v možné souvislosti s přípravkem Zevalin po
předchozí léčbě rituximabem, jsou uvedeny v tabulce níže. Tyto nežádoucí účinky vycházejí z údajů
od 349 pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním non-Hodgkinským lymfomem nebo
s NHL nízkého stupně, případně s NHL z transformovaných B-buněk sledovaných v 5 klinických
studiích. Nežádoucí reakce označené ** byly pozorovány ve studii s 204 pacienty, kterým byl podán
přípravek Zevalin jako konsolidační léčba v remisi po indukční terapii první volby. Nežádoucí účinky
zaznamenané pouze z post-marketinkového sledování, a pro které není možné stanovit četnost
výskytu, jsou uvedeny jako „není známo“.
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou zařazeny do skupin podle četnosti výskytu a tříd orgánových
systémů
Jednotlivé četnosti výskytu jsou definovány podle následujících konvencí:
<1/1 000; velmi vzácné <1/10 000
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené během klinických studií nebo během post-marketinkového
sledování u pacientů léčených Zevalinem po předchozí léčbě rituximabem

Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné

Není známo
Infekce a infestace infekce* sepse*,
zápal plic*,
infekce močových
cest,
kandidiáza ústní
sliznice

Novotvary benigní,
maligní a blíže neurčené
polypy bolesti v oblasti
tumoru,
myelodysplastický
syndrom/akutní
myeloidní
leukémie*, **
meningiom
Poruchy krve a
lymfatického systému
trombocytopenie,
leukocytopenie,
neutropenie,
anémie*
febrilní
neutropenie,
pancytopenie*,
lymfopenie

Poruchy imunitního
systému
reakce
přecitlivělosti

Poruchy metabolismu a
výživy
anorexie
Psychiatrické poruchy úzkost,
nespavost

Poruchy nervového
systému
závratě,
bolesti hlavy

Srdeční poruchy tachykardie
Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné

Není známo
Cévní poruchy petechie** hemoragie při
trombocytopenii*,
hypertenze**,
hypotenze**
intrakraniální
hemoragie při
trombocytopenii*

Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
kašel,
rýma

Gastrointestinální
poruchy
nauzea zvracení,
bolesti břicha,
průjem,
dyspepsie,
podráždění v krku,
zácpa

Poruchy reprodukčního
systému a prsu
amenorhea**
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
vyrážka,
svědění,

Mukokutánní
reakce
Stevensova-
Johnsonova
syndromuPoruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
artralgie,
myalgie,
bolesti zad,
bolesti šíje

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
astenie,
pyrexie,
ztuhlost,
únava**
bolesti,
chřipkové
příznaky,
malátnost,
periferní edém,
zvýšené pocení
extravazace s
následnými
reakcemi v místě
infuze,
poškození tkáně
kolem lymfomu a
komplikace z
důvodu otoku
lymfomu
* zjištěny fatální následky
** pozorováno ve studii s 204 pacienty, kterým byl podán přípravek Zevalin jako konsolidační léčba v remisi po indukční
terapii první volby


K popisu reakcí, jejich synonym a souvisejících stavů byly použity nejvhodnější termíny dle
MedDRA.

 Poruchy krve a lymfatického systému
Hematologická toxicita byla v klinických studiích pozorována velmi často a je faktorem
omezujícím dávky léčiva Střední doba poklesu počtů krevních destiček a granulocytů na nejnižší hodnoty se pohybovala
okolo 60 dnů od začátku léčby. V klinických studiích s indikací NHL v relapsu a v refrakterní
fázi, byla hlášena trombocytopenie stupně 3 nebo 4 se střední dobou do zotavení 13 a 21 dnů a
neutropenie stupně 3 nebo 4 se střední dobou do zotavení 8 a 14 dnů. Po léčbě Zevalinem jako
konsolidační léčbě v remisi po indukční terapii první volby byly střední doby do zotavení 20 dní a
35 dní pro trombocytopenii stupně 3 nebo 4 a 20 a 28 dní pro neutropenii stupně 3 nebo 4.

 Infekce a infestace
- Údaje od 349 pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním non-Hodgkinským
lymfomem nebo s NHL nízkého stupně, případně s NHL z transformovaných B-buněk
sledovaných v 5 klinických studiích:
Během prvních 13 týdnů léčby Zevalinem se infekce u pacientů vyskytovaly velmi často.
Často byly hlášeny infekce stupně 3 a 4. Během dalšího sledování se infekce objevovaly
rovněž často. Jednalo se často o infekce stupně 3 a méně často o infekce stupně 4.
- Údaje od 204 pacientů po léčbě Zevalinem jako konsolidační léčbě v remisi po indukční
terapii první volby:
Infekce byly pozorovány velmi často.
Infekce mohou být bakteriální, plísňové, virové, včetně reaktivace latentních virů.

 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Byly hlášeny případy extravazace s následnou reakcí v místě infuze, jako dermatitida, deskvamace
a ulcerace.
Bylo hlášeno, že radiace související se Zevalinem může způsobovat poškození tkáně obklopující
lymfom a komplikace z důvodu otoku lymfomu.

 Poruchy imunitního systému
Údaje od 349 pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním non-Hodgkinským
lymfomem nebo s NHL nízkého stupně, případně s NHL z transformovaných B-buněk
sledovaných v 5 klinických studiích:
Hypersenzitivní reakce po podání Zevalinu byly pozorovány často. Závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaktických byly hlášeny u méně než 1 % pacientů bod ‘Zvláštní upozornění a opatření pro použití’
 Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené - Sekundární malignity

NHL v relapsu nebo v refrakterní fázi:
U jedenácti z 211 pacientů s NHL v relapsu nebo v refrakterní fázi, kteří byli ve čtyřech studiích
zařazení do skupiny léčené Zevalinem, byl hlášen výskyt myelodysplatického syndromu akutní myeloidní leukémie
Konsolidační terapie:
Ze závěrečné analýzy údajů po zhruba 7,5 letech studie zkoumající účinnost a bezpečnost konsolidace
přípravku Zevalin u pacientů s pokročilým stádiem folikulárního lymfomu reagujících na
chemoterapii první linie první volby Zevalin značený radioaktivním [90Y], došlo k rozvoji druhé primární malignity
u 26 MDS/AML byly diagnostikovány u 7 jedním pacientem 7,3 roku. Úmrtí v důsledku druhé primární malignity zahrnovala 8 Zevalinem a 3 Riziko rozvoje sekundární myelodysplasie nebo leukémie po terapii alkylačními látkami je dobře
známo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích byl podáván Zevalin v dávkách až 19,2 MBq/kg. Byla pozorována očekávaná
hematologická toxicita, včetně stupně 3 nebo 4. U pacientů došlo k úpravě těchto projevů toxicity a
předávkování nemělo závažné ani smrtelné následky.

Specifické antidotum Zevalinu značeného radioaktivním [90Y] není známo. Léčba spočívá v ukončení
aplikace Zevalinu a podání podpůrné terapie, jež může zahrnovat růstové faktory. Ke zvládnutí
hematologické toxicity by se měla podat autologní podpůrná léčba kmenových buněk, je-li
k dispozici.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná terapeutická radiofarmaka, ATC kód: V10XX
 Mechanismus účinku

Ibritumomab tiuxetan je rekombinantní myší IgG1 kappa monoklonální protilátka specifická pro
antigen CD20 B-buněk. Ibritumomab tiuxetan cíleně působí na antigen CD20, který je lokalizován na
povrchu maligních a normálních B-lymfocytů. V průběhu zrání B buněk dochází nejprve k expresi
CD20 ve středním stádiu B-lymfoblastu v plasmatické buňky se CD20 ztrácí. Nedochází k jeho oddělení od povrchu buněk a nezapojuje se do
vazby protilátek.

Ibritumomab tiuxetan značený radioaktivním [90Y] se váže specificky na B-buňky s expresí CDvčetně maligních buněk. Izotop yttria 90 je čistým β zářičem a průměrná délka doletu jeho částic je
přibližně 5 mm. Výsledkem je schopnost zabíjet jak cílové tak okolní buňky.

Konjugovaná protilátka má zdánlivou konstantu afinity k CD20 antigenu přibližně 17 nM. Způsob
vazby je velmi striktní, bez zkřížené reaktivity s jinými leukocyty či jinými typy lidské tkáně.

Předchozí léčba rituximabem je nutná k odstranění cirkulujících B-buněk, což umožní ibritumomabu
tiuxetanu [90Y] zaměřit své radiační působení specifičtěji na B-buňky lymfomu. Podává se nižší dávka
rituximabu než je schválená dávka při monoterapii.

 Farmakodynamické účinky

Léčba Zevalinem značeným radioaktivním [90Y] rovněž vede k depleci normálních CD20+ B-buněk.
Farmakodynamická analýza ukázala, že se jednalo o dočasný efekt; obnova normálních B-buněk
začínala v průběhu 6 měsíců a střední počet B-buněk se dostal do normálního rozmezí v průběhu měsíců po léčbě.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost léčebného režimu Zevalinu byla hodnocena ve dvou multicentrických studiích,
do kterých bylo zařazeno celkem 197 subjektů. Léčebný režim pomocí Zevalinu byl aplikován ve
dvou krocích trombocytopenií účinnost odlišných léčebných režimů Zevalinu s použitím snížené dávky ibritumomabu
tiuxetanu [90Y].

Studie 1 byla studií s jedním léčebným ramenem, do které bylo zařazeno 54 pacientů s relapsem
folikulárního lymfomu refrakterního na léčbu rituximabem. Pacienti byli považování za refrakterní,
pokud poslední léčba rituximabem u nich nevedla k celkové nebo parciální odpovědi nebo pokud
doba do progrese onemocnění byla celková četnost odpovědí na léčbu trvání odpovědi pomocí Zevalinu s objektivní odpovědí zaznamenanou po poslední léčbě rituximabem, bylo střední
trvání odpovědi po léčebném režimu Zevalinu 6 versus 4 měsíce. Tabulka 1 shrnuje údaje o účinnosti
z této studie.

Studie 2 byla randomizovaná, kontrolovaná, multicentrická studie, která porovnávala léčebný režim
Zevalinu v porovnání s léčbou rituximabem. Studie byla provedena u 143 pacientů neléčených
rituximabem s relabujícím nebo refrakterním folikulárním non-Hodgkinským lymfomem s NHL nízkého stupně, případně s NHL z transformovaných B-buněk. Léčebný režim Zevalinu
obdrželo celkem 73 pacientů a 70 pacientů obdrželo rituximab v intravenózní infúzi v dávce
375 mg/m2 týdně ve 4 dávkách. Primárním cílem hodnocení účinnosti ve studii bylo stanovení ORR
podle IWRC kteří se podrobili léčebnému režimu Zevalinu. Sekundární cílové výstupy, trvání odpovědi a doba do
progrese onemocnění, nebyly signifikantně odlišné mezi dvěma léčebnými rameny.

Tabulka 2 Souhrn údajů o účinnosti u pacientů s relabujícím nebo refrakterním
folikulárním non-Hodgkinským lymfomem s NHL z transformovaných B-buněk
Studie 1 Studie
Zevalin
Léčebný režim
N = Zevalin
Léčebný režim
N = Rituximab

N = Celková četnost odpovědí

74 80 Četnost kompletních
odpovědí
15 30 Četnost CRu2
4 Střední hodnota DR3,[Rozmezí5]


6,[0,5-24,9+]

13,[1,0-30,1+]

11,[1,2-24,5]
Střední hodnota TTP3,[Rozmezí5]


6,[1,1-25,9+]

11,[0,8-31,5+]

10,[0,7-26,1]
1IWRC: International Workshop response criteria
2CRu: Nepotvrzená kompletní odpověď
3Odhad v pozorovaném rozmezí.
Trvání odpovědi: interval od nástupu odpovědi do progrese onemocnění.
5“+“ označuje trvající odpověď.
Doba do progrese onemocnění: interval od první infuze do progrese onemocnění.

Studie 3 byla studií s jedním léčebným ramenem, do které bylo zařazeno 30 pacientů s relabujícím
nebo refrakterním folikulárním NHL nebo NHL nízkého stupně či NHL z transformovaných B-buněk,
kteří měli mírnou trombocytopenii vyloučeni pacienti s postižením kostní dřeně lymfomem  25 % nebo s porušenou rezervou kostní
dřeně. Porušení rezervy kostní dřeně se uvažovalo u pacientů, u nichž byl přítomen některý
z následujících faktorů: předchozí myeloablativní terapie s podporou kmenových buněk, předchozí
externí ozařování zahrnující > 25 % aktivní kostní dřeně, počet destiček < 100 000 buněk/mm3 nebo
počet neutrofilů < 1 500 buněk/mm3. V této studii byl použit modifikovaný léčebný režim Zevalinu
s použitím nižší aktivity Zevalinu [90Y] na tělesnou hmotnost objektivní, trvalé klinické odpovědi [67 % ORR studií 1 a 2.

Studie 4 zjišťovala bezpečnost a účinnost konsolidace pomocí Zevalinu u pacientů s folikulárním
lymfomem v pokročilém stádiu, který měl odpověď na chemoterapii první volby. Hlavní kritéria pro
zařazení byla: folikulární lymfom CD20+, stupeň 1 nebo 2; diagnóza stádium III nebo IV; normální
počet buněk periferní krve; < 25 % postižení kostní dřeně; věk ≥ 18 let a kompletní remise nebo parciální remise snímkováním a biopsií kostní dřeně. Po dokončení indukční terapie byli pacienti randomizováni do
skupiny, ve které je podáván Zevalin Zevalinu v den 0 v dávce 15 MBq/kg tělesné hmotnosti; maximální dávka 1 200 MBq; [n=208]do skupiny bez další léčby a rituximabu n=59. Střední hodnota přežití bez známek progrese vypočtena se střední hodnotou dalšího sledování 2,9 let. Hodnota PFS se zvýšila z 13,5 měsíců
nebo CR po indukci byla střední hodnota PFS 6,3 versus 29,7 měsíců 29,9 versus 54,6 měsíců PR po indukční terapii změnilo na CR. Pacienti, u kterých došlo ke změně odpovědi po léčbě
Zevalinem z PR na CR, prokázali výrazně vyšší střední hodnotu přežití bez známek progrese

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U pacientů, kterým byly podávány intravenózní infuze rituximabu v dávce 250 mg/m2 s následnou
aplikací intravenózních injekcí Zevalinu značeného radioaktivním [90Y] v dávce 15 MBq/kg, byl
střední efektivní poločas ibritumomabu tiuxetanu [90Y] v séru 28 hodin.

Protože 90Y vytváří stabilní komplex s ibritumomabem tiuxetanem, biologická distribuce
radioaktivního izotopu sleduje biologickou distribuci protilátky. Záření beta částic emitovaných z 90Y
má dolet 5 mm okolo izotopu.

V klinických studiích měla léčba přípravkem Zevalin značeným radioaktivním [90Y] po předchozí
léčbě rituximabem za následek výraznou radiační dávku na varlata. Radiační dávka na vaječníky
nebyla stanovena. Existuje možné riziko, že ionizující záření Zevalinu značeného radioaktivním [90Y]
po předchozí léčbě rituximabem může způsobit toxické účinky na ženské a mužské pohlavní žlázy

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě studií toxicity po jednorázovém i opakovaném podávání
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Odhady radiační dávky pro člověka odvozené ze studií biologické distribuce u myší s ibritumomabem
tiuxetanem značným radioaktivním [90Y] nebo [111In] předpověděly přijatelnou dávku ozáření pro
normální lidskou tkáň s omezenými úrovněmi dávky ozáření kostry a kostní dřeně. Spojovací chelát
tiuxetanu vytváří stabilní komplex s radioizotopy yttria 90 a india 111 a předpokládá se pouze
zanedbatelná degradace způsobená radiolýzou.

Výsledky studií toxicity po jednorázovém nebo opakovaném podání neradioaktivní sloučeniny u opic
cynomolgus nenaznačily žádné jiné riziko než očekávanou depleci B buněk vyvolanou použitím
ibritumomabu tiuxetanu samotného nebo v kombinaci s rituximabem. Studie reprodukční a vývojové
toxicity nebyly provedeny.

Studie mutagenního a karcinogenního potenciálu Zevalinu nebyly provedeny. Vzhledem k expozici
ionizujícího záření produkovaného značeným radioizotopem je třeba vzít v úvahu riziko mutagenních
a karcinogenních účinků.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Injekční lahvička obsahující ibritumomab tiuxetan:
Chlorid sodný
Voda pro injekce


Injekční lahvička obsahující trihydrát natrium-acetátu:
Trihydrát natrium-acetátu
Voda pro injekce

Injekční lahvička obsahující pufr:
Dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Roztok lidského albuminu
Zředěná kyselina chlorovodíková Kyselina pentetová
Chlorid draselný
Dihydrogenfosforečnan draselný
Chlorid sodný
Hydroxid sodný
Voda pro injekce

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 12.

Nebyly pozorovány žádné inkompatibility mezi Zevalinem a infúzními sety.

6.3 Doba použitelnosti

66 měsíců.

Po označení radioaktivním izotopem se doporučuje přípravek neprodleně použít. Chemická a fyzikální
stabilita při použití byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 2°C až 8°C a ochraně před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Injekční lahvičky uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Radiofarmaka je třeba uchovávat v souladu s národními předpisy pro radioaktivní materiály.

Podmínky uchovávání radioaktivně označeného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Zevalin se dodává jako kit pro přípravu ibritumomabu tiuxetanu značeného radioaktivním yttriem
Zevalin obsahuje následující složky
Injekční lahvička s ibritumomab tiuxetanem: sklo typu I s pryžovou zátkou vložkou
Injekční lahvička s trihydrát natrium-acetátem: sklo typu I s pryžovou zátkou s teflonovou vložkou
Injekční lahvička s pufrovým roztokem: sklo typu I s pryžovou zátkou vložkou
Reakční injekční lahvička: sklo typu I s pryžovou zátkou
Velikost balení – 1 kit
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všeobecné varování
Radiofarmaka mohou přijímat, používat a podávat pouze oprávněné osoby ve specializovaném
zdravotnickém zařízení. Jejich příjem, uchovávání, používání, přeprava a likvidace podléhají
předpisům a/nebo odpovídajícímu povolení příslušného úřadu.

Příprava radiofarmak musí být v souladu s radiační bezpečností i s kvalitativními požadavky v oblasti
farmacie. Je třeba dodržovat příslušná aseptická opatření.

Obsah soupravy je určen pouze k přípravě ibritumomabu tiuxetanu značeného radioaktivním
yttriem 90 a není určen k bezprostřednímu podání pacientovi bez předchozího přípravného postupu.

Pro pokyny k extemporální přípravě léčivého přípravku před podáním viz bod 12.

Pokud je kdykoli v průběhu přípravy zjištěno porušení celistvosti obalu, nesmí být tento přípravek
použit.

Při podávání léku je třeba postupovat s ohledem na minimalizaci rizika kontaminace léčivého
přípravku a ozáření pracovníků. Adekvátní stínění je povinné.

Obsah soupravy není před extemporální přípravou radioaktivní. Nicméně po přidání ytrria-90 musí
být při konečné přípravě zajištěno odpovídající stínění.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky. Kontaminované materiály se musí likvidovat jako radioaktivní odpad schváleným
způsobem.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ceft Biopharma s.r.o.
Trtinova Cakovice, 196 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/03/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. ledna Datum posledního prodloužení: 16. ledna
10. DATUM REVIZE TEXTU


11. DOZIMETRIE

Yttrium 90 se přeměňuje za vyzařování vysokoenergetických beta částic s poločasem přeměny
64,1 hodin beta záření
Analýzy odhadované absorbované dávky záření byly prováděny pomocí kvantitativního zobrazování
se Zevalinem značeným radioaktivním [111 In], zářičem gama, odběru krevních vzorků a pomocí
softwarového programu MIRDOSE3. Zobrazovací dávka Zevalinu značeného radioaktivním [111In]
byla vždy podávána bezprostředně po infúzi rituximabu v dávce 250 mg/m² k navození deplece
periferních CD20+ buněk a k optimalizaci biologické distribuce. Po podání Zevalinu značeného
radioaktivním [111In] bylo provedeno skenování celého těla až v osmi časových bodech se získáním
jak předního, tak zadního zobrazení. Vzorky krve používané k výpočtu doby dosažení červené kostní
dřeně byly odebrány až v osmi časových intervalech.

Na základě dozimetrických studií po podání Zevalinu značeného radioaktivním [111Y] byla vypočítána
odhadovaná radiační dozimetrie pro jednotlivé orgány po podání Zevalinu značeného radioaktivním
[90Y] při aktivitách 15 MBq/kg a 11 MBq/kg podle Medical Internal Radiation Dosimetry uznávané horní bezpečnostní limity. Podle výsledků individuální dozimetrie pacientů nebylo možné
předpovědět toxicitu Zevalinu značeného radioaktivním [90Y].


Tabulka 3.
Odhadované dávky absorbovaného záření Zevalinu [90Y]
Orgán
[90Y]-Zevalin mGy/MBq
Střední
hodnota Rozmezí
Slezina1 9,4 1,8 – 20,Játra1 4,8 2,9 – 8,Stěna dolní části tlustého
střeva1 4,7 3,1 – 8,Stěna horní části tlustého
střeva1 3,6 2,0 – 6,Srdeční stěna1 2,9 1,5 – 3,Plíce1 2,0 1,2 – 3,Varlata1 1,5 1.0 – 4.Tenké střevo1 1,4 0,8 – 2,Červená kostní dřeň2 1,3 0,6 – 1,Stěna močového měchýře3 0,9 0,7 – 1,Povrch kostí2 0,9 0,5 – 1,Vaječníky3 0,4 0,3 – 0,Děloha3 0,4 0,3 – 0,Nadledviny3 0,3 0,2 – 0,Mozek3 0,3 0,2 – 0,Prsy3 0,3 0,2 – 0,Stěna žlučníku3 0,3 0,2 – 0,Svaly3 0,3 0,2 – 0,Pankreas3 0,3 0,2 – 0,Kůže3 0,3 0,2 – 0,Žaludek3 0,3 0,2 – 0,Thymus3 0,3 0,2 – 0,Štítná žláza3 0,3 0,2 – 0,Ledviny1 0,1 0,0 – 0,Tělo celkem3 0,5 0,4 – 0,
Zájmovou oblastí je orgán
Zájmovou oblastí je kost křížová
Zájmovou oblastí je celé tělo


12. NÁVOD PRO PŘÍPRAVU RADIOFARMAK

Před zahájením přípravy si důkladně přečtěte celé znění pokynů.

Je třeba dodržovat příslušné aseptické postupy a bezpečnostní opatření pro zacházení s radioaktivním
materiálem.

Při přípravě a během stanovení radiochemické čistoty Zevalinu značeného radioaktivním [90Y] se
musí používat ochranné vodotěsné rukavice.

Musí být dodržována opatření radiační ochrany v souladu s národními předpisy o ochraně zdraví před
ionizujícím zářením, protože podání radiofarmak představuje riziko pro personál z vnějšího ozáření
nebo kontaminací ze zbytků moči, zvratků, atd.

Charakteristika yttria
 Doporučuje se, aby yttrium 90 mělo následující minimální charakteristiky:

Koncentrace radioaktivity v době použití 1,67 až 3,34 GBq/ml

Celková extrahovatelná aktivita dodaná v době
použití
 1,48 GBq odpovídající 0,44 ml až
0,89 ml roztoku yttria
Koncentrace HCl 0,035-0,045 M

Identifikace chloridu Pozitivní

Identifikace yttria Pozitivní

Radiochemická čistota roztoku chloridu yttritého 90  95% yttria 90 v iontové formě

Bakteriální endotoxiny  150 EU/ml

Sterilita žádný růst

Radionuklidová čistota jako obsah stroncia 90  0,74 MBq stroncium 90 /
37 GBq yttrium
Příměsi kovů
Kovy celkem*  50 ppm

Jednotlivé kovy*  10 ppm pro každý

*Kovy, o které se jedná, závisí na konkrétním výrobním postupu. Kontrola obsahu těchto kovů může
být provedena během procesu validace nebo zkoušek při propouštění přípravku.

 Dodatečné zkoušky, které by mohly být vyžadovány pro hodnocení vhodnosti:

Specifické nečistoty podle výrobního postupu:
Celkový obsah organického uhlíku chelatační činidlaPod mezí detekce*
Výrobní rezidua Celkové alfa nečistoty Pod mezí detekce*
Celkové další beta nečistoty Celkové gama nečistoty Pod mezí detekce*

*Pokud je nad mezí detekce, musí být začleněno jako zkouška při propouštění nebo kontrolováno
během procesu validace.

Pokyny pro radioaktivní značení Zevalinu yttriem
K přípravě Zevalinu značeného radioaktivním [90Y] musí být použit sterilní nepyrogenní chlorid
yttritý 90 výše specifikované jakosti.

Před radioaktivním značením vyjměte studenou soupravu Zevalinu z chladničky a ponechte ji při
teplotě 25°C.

Pryžovou zátku všech injekčních lahviček v soupravě a injekční lahvičku obsahující chlorid yttritý očistěte vhodným alkoholovým tampónem a ponechte na vzduchu oschnout.

Reakční injekční lahvičku ze soupravy umístěte do vhodného stínění
Krok 1: Převeďte roztok trihydrát natrium-acetátu do reakční injekční lahvičky

Převeďte roztok trihydrát natrium-acetátu do reakční injekční lahvičky pomocí sterilní injekční
stříkačky o objemu 1 ml. Objem přidaného roztoku trihydrát natrium-acetátu se rovná 1,2 násobku
objemu chloridu yttritého 90, který se má převést v kroku 2.

Krok 2: Převeďte chlorid yttritý 90 do reakční injekční lahvičky

Asepticky převeďte 1 500 MBq chloridu yttritého 90 s pomocí sterilní injekční stříkačky o objemu
ml do reakční injekční lahvičky obsahující roztok trihydrát natrium-acetátu převedeného v kroku 1.
Důkladně promíchejte při pokrytí celého vnitřního povrchu reakční injekční lahvičky. Promíchejte
otáčením a obracením obalu; roztokem netřepejte a zabraňte tvorbě pěny.

Krok 3: Převeďte roztok ibritumomabu tiuxetanu do reakční injekční lahvičky

Pomocí sterilní injekční stříkačky o objemu 2 až 3 ml převeďte 1,3 ml roztoku ibritumomabu
tiuxetanu do reakční injekční lahvičky. Důkladně promíchejte při pokrytí celého vnitřního povrchu
reakční injekční lahvičky. Promíchejte otáčením a obracením obalu; roztokem netřepejte a zabraňte
tvorbě pěny.

Inkubujte roztok chloridu yttritého 90/trihydrát natrium-acetátu/ibritumomabu tiuxetanu při pokojové
teplotě po dobu pěti minut. Doba značení delší než šest minut nebo kratší než čtyři minuty povede
k neodpovídající inkorporaci radioizotopu.

Krok 4: Přidejte pufr do reakční injekční lahvičky

Do injekční stříkačky o objemu 10 ml s jehlou o velkém průměru celkový kombinovaný objem byl 10 ml.

Po 5 minutové inkubační době odsajte z reakční injekční lahvičky stejný objem vzduchu, jako je
objem pufru, který se má doplnit, aby se vyrovnal tlak a ihned opatrně přidávejte jemně k dolnímu
okraji stěny reakční injekční lahvičky pufr, čímž inkubaci ukončíte. Zabraňte tvorbě pěny, směsí
netřepte nebo nemíchejte.

Krok 5: Stanovení specifické aktivity roztoku Zevalinu značeného radioaktivním [90Y]

Radioaktivně značený přípravek je radiochemicky čistý, jestliže se více než 95 % yttria inkorporuje do monoklonální protilátky.

Před podáním přípravku nemocnému musí být zkontrolována procentuální radiochemická čistota
připraveného Zevalinu značeného [90Y] podle následujícího postupu.

Upozornění: Aktivita podaná pacientovi nesmí překročit 1 200 MBq.

Pokyny pro stanovení procentuální radiochemické čistoty

Stanovení radiochemické čistoty se provádí instantní chromatografií na tenké vrstvě provádět následujícím způsobem.


Potřebné materiály nedodávané v soupravě Zevalinu:

- Vyvíjecí komora pro chromatografii
- Mobilní fáze: roztok chloridu sodného 9 mg/ml - proužky pro ITLC USA, Art. Nr. 150-772 nebo ekvivalentní, rozměry: přibližně 0,5-1 cm x 6 cm- Scintilační lahvičky
- Kapalná scintilační směs rovnocenná
Postup při hodnocení:

1.to, aby se kapalina nedotkla výchozí značky 1,4 cm na proužku ITCL.

2.kapku jednorázově a použijte tři proužky ITLC. Může být nezbytné provést naředění Zevalinu značeného
radioaktivním [90Y]
3.5,4 cm.

4.samostatných scintilačních lahviček, do nichž bude přidána směs 5 ml LSC catalog No. 6013329, Packard Instruments, USA nebo rovnocennáminutu počty impulzů, proveďte opravu na pozadí.

5.
6. horní polovina CPM + spodní polovina CPM

7.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky
Biogen IDEC, Inc.
14 Cambridge Center
Cambridge, MA USA

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
CIS bio international
RN 306- Saclay
B.P. 91192 Gif-sur-Yvette Cedex
Francie


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

 Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento
léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu
pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci se zavazuje provádět studie a další činnost v oblasti farmakovigilance
uvedené podrobně v Plánu farmakovigilance schváleného ve verzi 1.1 Plánu řízení rizik je uveden v modulu 1.8.2 Žádosti o registraci přípravku, včetně následných aktualizací RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
 při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti RMP, je možné je předložit současně.

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zevalin 1,6 mg v 1 ml kit pro radiofarmakum na infuzi
Ibritumomabum tiuxetanum [90Y]

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje 3,2 mg ibritumomabu tiuxetanu* k naředění ve 2 ml roztoku v 1 ml
*rekombinantní myší IgG1 monoklonální protilátka produkována pomocí technologie DNA z buněčné
linie získané z ovarií čínského křečka
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Injekční lahvička obsahující ibritumomab tiuxetan:
Chlorid sodný
Voda pro injekce

Injekční lahvička obsahující trihydrát natrium-acetát:
Trihydrát natrium-acetát
Voda pro injekce

Injekční lahvička obsahující pufr:
Roztok lidského albuminu
Chlorid sodný
Dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Hydroxid sodný
Dihydrogenfosforečnan draselný
Chlorid draselný
Kyselina pentetová
Zředěná kyselina chlorovodíková
Voda pro injekce

Další informace naleznete v příbalové informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Kit pro radiofarmakum na infuzi.

Jedna injekční lahvička ibritumomabu tiuxetanu.

ml roztoku trihydrát natrium-acetátu

10 ml pufrového roztoku

Prázdná reakční injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Přípravek smí podávat pouze oprávněný personál.

8. POUŽITELNOST

Použitelné do:

Po označení radioaktivním izotopem se doporučuje přípravek neprodleně použít. Chemická a fyzikální
stabilita při použití byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 2°C až 8°C a ochraně před světlem.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Injekční lahvičky uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Kontaminovaný materiál se musí likvidovat jako radioaktivní materiál schváleným způsobem.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ceft Biopharma s.r.o.
Trtinova Cakovice, 196 00 Praha Česká republika


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/03/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA ROZTOKU IBRITUMOMABU TIUXETANU



1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Zevalin 1,6 mg/ml kit pro radiofarmakum
Roztok ibritumomabu tiuxetanu
Intravenózní infuze, po přípravě.

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3. POUŽITELNOST

Použitelné do:

4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

3,2 mg/2 ml

6. JINÉ
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA TRIHYDRÁT NATRIUM ACETÁTU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Zevalin 1,6 mg/ml kit pro radiofarmakum
Roztok trihydrát natrium-acetátu
Intravenózní infuze, po přípravě.

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3. POUŽITELNOST

Použitelné do:

4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

ml

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA PUFROVÉHO ROZTOKU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Zevalin 1,6 mg/ml kit pro radiofarmakum
Roztok pufru
Intravenózní infuze, po přípravě.

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3. POUŽITELNOST

Použitelné do:

4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

10 ml

6. JINÉ
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

REAKČNÍ INJEKČNÍ LAHVIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Zevalin 1,6 mg/ml kit pro radiofarmakum
Reakční injekční lahvička
Intravenózní infuze, po přípravě.

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3. POUŽITELNOST


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

Prázdná

6. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE



PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Zevalin 1,6 mg/ml kit pro radiofarmakum na infuzi
Ibritumomabum tiuxetanum [90Y]


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než je Vám tento přípravek podán,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.


Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Zevalin a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než je Vám Zevalin podán
3. Jak se Zevalin používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Zevalin uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. CO JE ZEVALIN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Tento lék je radiofarmaceutický přípravek pouze k terapeutickému použití.

Zevalin je souprava protilátky značené radioaktivním yttriem 90. Zevalin se váže na protein krvinek určitého typu
Zevalin se používá k léčbě pacientů s non-Hodgkinským lymfomem specifické podskupiny B-buněk
monoklonální protilátkou, nebyla úspěšná nebo přestala působit onemocnění
Zevalin se také používá u pacientů s folikulárním lymfomem, kteří nebyli dříve léčeni. Používá se
jako konsolidační terapie k další redukci počtu buněk lymfomu počátečního režimu chemoterapie.

Použití Zevalinu zahrnuje vystavení malému množství radioaktivní látky. Váš lékař a lékař nukleární
medicíny vyhodnotili, že ve Vašem případě bude klinický přínos z této léčby radiofarmaky převažovat
nad riziky v důsledku ozáření.


2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ JE VÁM ZEVALIN PODÁN

Zevalin Vám nesmí být podán
- jestliže jste alergický/á  ibritumomab tiuxetan, chlorid yttritý nebo na kteroukoli další pomocnou látku Zevalinu
 rituximab nebo na jiné od myší odvozené proteiny
- Jestliže jste těhotná nebo kojíte


Zvláštní opatrnosti při použití Zevalinu je zapotřebí
Zevalin se nedoporučuje v následujících případech, protože jeho účinnost a bezpečnost nebyla
stanovena:
 Pokud více než čtvrtina Vaší kostní dřeně obsahuje zhoubné abnormální buňky.
 Pokud jste podstoupilkostní dřeně.
 Pokud je Vám podáván samotný Zevalin a počet krevních destiček je méně než
100 000/mm3.
 Pokud je počet krevních destiček po chemoterapii méně než 150 000/mm3.
 Pokud je počet bílých krvinek méně než 1 500/mm3.
 Pokud byla u Vás v minulosti provedena transplantace kostní dřeně nebo léčba
zahrnující podání krevních kmenových buněk.

Pokud jste podstoupilproteinyreakce. V takovém případě může být nutné provést testování na přítomnost speciálních protilátek.

Zevalin se dále nedoporučuje pro pacienty s non-Hodgkinským lymfomem mozku nebo míchy,
protože tito pacienti nebyli zařazeni do klinických studií.

Děti
Podávání Zevalinu dětem a dospívajícím do 18 let se vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a
účinnosti nedoporučuje.

Starší pacienti
Zkušenosti s podáváním u starších pacientů porovnání s mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti a bezpečnosti
tohoto přípravku.

Další léčivé přípravky a Zevalin
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívalv nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
To se týká zejména růstových faktorů, například filgrastimu, protože Váš lékař musí přerušit tuto
léčbu tři týdny před podáním Zevalinu a dva týdny po ukončení léčby Zevalinem.

Jestliže jste dostalfludarabin, může se u Vás zvýšit riziko snížení počtu krevních buněk.
Informujte svého lékaře, že jste dostaljeho podání.

Těhotenství a kojení
Zevalin se během těhotenství nesmí podávat. Před započetím léčby provede Váš lékař testy k
vyloučení těhotenství. Ženy ve fertilním věku, stejně tak i muži, by měli používat účinné metody
antikoncepce během léčby Zevalinem a až jeden rok po ukončení této léčby .
Existuje potencionální nebezpečí, že ionizující záření přípravku Zevalin může poškodit vaječníky a
varlata. Informujte se u svého lékaře, jaký to může mít vliv na Váš organizmus zvláště pokud se
v budoucnosti chystáte počít dítě.

Ženy během léčby a po dobu 12 měsíců po ukončení léčby nesmí kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Zevalin může ovlivnit schopnost řídit a používat stroje, neboť jako častý nežádoucí účinek byly
hlášeny závratě. Buďte, prosím, opatrní, dokud si nejste jisti, že nejste přípravkem ovlivněni.



Zevalin obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek může obsahovat až 28 mg sodíku v jedné dávce, v závislosti na koncentraci
radioaktivity. Toto je nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.


3. JAK SE ZEVALIN POUŽÍVÁ

Pro používání, manipulaci a likvidaci radiofarmak platí přísné zákony. Zevalin bude použit pouze ve
zvláštních kontrolovaných prostorách. S tímto přípravkem budou manipulovat a podají Vám jej pouze
osoby proškolené a kvalifikované k jeho bezpečnému použití. Tyto osoby budou věnovat bezpečnému
použití zvláštní péči a budou Vás o svých postupech informovat.

Dávka Zevalinu závisí na Vaší tělesné hmotnosti, počtu krevních destiček a onemocnění, pro které je
Zevalin určen měření radioaktivity
Zevalin se používá s dalším léčivem, které obsahuje léčivou látku rituximab.
Budou Vám podány celkem tři infuze během dvou návštěv nemocnice, s přestávkou 7 až 9 dnů.
-
1. den obdržíte jednu infuzi rituximabu

- 7., 8. nebo 9. den obdržíte jednu infuzi rituximabu a jednu infuzi Zevalinu krátce poté hodin
Doporučená dávka přípravku je:

Pro konsolidační léčbu u pacientů s folikulárním lymfomem
 Obvyklá dávka je 15 MBq/kg tělesné hmotnosti.

Pro léčbu pacientů s relabujícím nebo refraktorním non-Hodgkinským lymfomem, který nemá odezvu
na rituximab
 Obvyklá dávka je 11 nebo 15 MBq na jeden kg tělesné hmotnosti, v závislosti na počtu krevních
destiček.

Příprava Zevalinu
Zevalin se nepoužívá přímo, musí být nejprve připraven zdravotnickým odborníkem. Kit umožňuje navázání protilátky ibritumomab tiuxetan s radioaktivním izotopem ytria 90Y značení
Jak je Zevalin podáván
Zevalin se podává intravenózní infuzí
Po léčbě Zevalinem
Dávka záření, které budete podáním Zevalinu vystavenVětšina radioaktivity se rozpadne v organizmu a malá část bude z těla vyloučena močí. Je proto nutné,
abyste si zvláště pečlivě umýval
Po skončení léčby Vám lékař bude odebírat malé vzorky krve v pravidelných intervalech, aby sledoval
počet krevních destiček a bílých krvinek. Tyto počty se obvykle snižují po dobu dvou měsíců po
zahájení léčby.

Jestliže Váš lékař plánuje po léčbě Zevalinem další léčbu jinou protilátkou, musíte se podrobit testům
na přítomnost speciálních protilátek. Lékař Vás bude informovat, pokud se Vás to bude týkat.



Jestliže jste dostal
Váš lékař zahájí vhodnou léčbu, pokud zaznamenáte zvláštní příznaky nemoci. To může znamenat
přerušení léčby Zevalinem a léčbu růstovými faktory nebo vlastními kmenovými buňkami.


4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Zevalin nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u
každého.

Informujte okamžitě svého lékaře, jestliže zaznamenáte některý z následujících příznaků:
 infekce: horečka, mrazení,
 otrava krve zrychlení srdečního rytmu, snížení vylučování moči, nízký krevní tlak, šok, problémy s
krvácením nebo srážením krve,
 infekce plic  nízký počet krevních buněk: neobvyklé modřiny, větší krvácení po zranění než obvykle,
horečku, nebo pokud se cítíte více unaveni nebo se zadýcháváte,
 závažné reakce sliznic, které se mohou objevit několik dnů až měsíců po podání Zevalinu
a/nebo riuximabu. Váš lékař okamžitě léčbu ukončí,
 extravazace reakce v místě podání infuze. Váš lékař okamžitě infuzi přeruší a začne znovu s použitím
jiné žíly,
 alergické reakcí na infuzi mohou být reakce pokožky, obtíže při dýchání, otok, svědění, červenání,
zimnice, závratě druhu/závažnosti reakce se Váš lékař rozhodne, zda je potřeba léčbu ukončit.


Nežádoucí účinky označené hvězdičkou studií nebo po uvedení přípravku na trh.
Nežádoucí účinky označené dvěma hvězdičkami
Velmi časté nežádoucí účinky
- snížený počet krevních destiček, červených a bílých krvinek leukocytopenie, neutropenie, anemie - pocit nevolnosti - slabost; horečka, mrazení - infekce*
- únava**
- červené tečky v podkoží
Časté nežádoucí účinky
- otrava krve v ústní dutině jako je moučnivka - jiná rakovinová onemocnění související s krví myeloidní leukémie - úbytek bílých krvinek vedoucí k horečce buněk - alergické - závažná ztráta chuti k jídlu

- pocity úzkosti - závratě; bolesti hlavy,
- krvácení způsobené sníženým počtem krevních destiček*,
- kašel; rýma,
- zvracení, bolest břicha; průjem; porucha trávení; podráždění v krku; zácpa,
- vyrážka; svědění - bolesti kloubů - bolesti; chřipkové příznaky; celkový pocit nevolnosti nahromaděním tekutiny v oblasti horních i dolních končetin a dalších tkání edém- vysoký krevní tlak - nízký krevní tlak - vymizení menstruace
Méně časté nežádoucí účinky - zrychlení srdečního rytmu
Vzácné nežádoucí účinky - určitý typ nezhoubného nádoru mozku - krvácení v oblasti hlavy při sníženém počtu krevních destiček*.

Nežádoucí účinky, u nichž četnost výskytu není známá:
- reakce kůže a sliznic - únik infuzní látky do okolní tkáně místě infuze- poškození tkáně obklopující nádor lymfatického systému a komplikace z důvodu otoku
nádoru.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. JAK ZEVALIN UCHOVÁVAT

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Zevalin nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.

Tento přípravek bude uchovávat zdravotnický personál.
Uchovávejte v chladničce Injekční lahvičky uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Uchovávání musí být v souladu s místními předpisy pro radioaktivní materiály.

Po označení radioaktivním izotopem se doporučuje přípravek neprodleně použít. Stabilita při použití
byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 2°C – 8°C a ochraně před světlem.




6. OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co Zevalin obsahuje

 Léčivou látkou je ibritumomabum tiuxetanum. Jedna injekční lahvička obsahuje 3,2 mg
ibritumomabu tiuxetanu ve 2 ml roztoku - Pomocnými látkami jsou:
- injekční lahvička obsahující ibritumomab tiuxetan: chlorid sodný, voda pro injekce
- injekční lahvička obsahující trihydrát natrium-acetát: trihydrát natrium-acetát, voda pro
injekce
- injekční lahvička obsahující pufr: roztok lidského albuminu, chlorid sodný, dodekahydrát
hydrogenfosforečnanu sodného, hydroxid sodný, dihydrogenfosforečnan draselný, chlorid
draselný, kyselina pentetová, zředěná kyselina chlorovodíková k úpravě pH, voda pro injekce.
Konečná sloučenina po radioaktivním označení obsahuje 2,08 mg [90Y] ibritumomabu tiuxetanu v
celkovém objemu 10 ml.

Jak Zevalin vypadá a co obsahuje toto balení
Zevalin je kit - jednu skleněnou injekční lahvičku ibritumomabu tiuxetanu, s 2 ml čirého bezbarvého roztoku,
- jednu skleněnou injekční lahvičku trihydrát natrium-acetátu, s 2 ml čirého bezbarvého roztoku,
- jednu skleněnou injekční lahvičku pufru, s 10 ml žlutě až jantarově zbarveného roztoku
- jednu skleněnou reakční lahvičku
Držitel rozhodnutí o registraci
Ceft Biopharma s.r.o.
Trtinova Cakovice, 196 00 Praha Česká republika

Výrobce
CIS bio international
RN 306- Saclay
B.P. 91192 Gif-sur-Yvette Cedex
Francie



Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.