ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 AUROVITAS - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas 70 mg/2800 IU tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje acidum alendronicum 70 mg (jako natrii alendronas trihydricus) a
colecalciferolum (vitamin D3) 70 mikrogramů (2800 IU) (jako colecalciferolum pulvis).

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 90 mg laktózy a 13,7 mg sacharózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Podlouhlé, bílé až téměř bílé, skvrnité, bikonvexní tablety, s vyraženým „2800“ na jedné straně,
12,3±0,2 mm dlouhé a 6,5±0,2 mm široké.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas je indikován k léčbě postmenopauzální osteoporózy
u žen s rizikem nedostatku vitaminu D. Snižuje riziko fraktur obratlů a proximálního femuru.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta jednou týdně.

Pacientky je nutno poučit, že v případě, že vynechají dávku přípravku Alendronic acid/vitamin DAurovitas, musí užít jednu tabletu ráno poté, co si vzpomenou. Nesmějí užívat dvě tablety ve stejný
den, ale musí opět užívat jednu tabletu jednou týdně v původně zvolený den.

Vzhledem k charakteru chorobného procesu v rámci osteoporózy je přípravek Alendronic
acid/vitamin D3 Aurovitas určen k dlouhodobému užívání. Optimální délka léčby bisfosfonáty u
osteoporózy nebyla zatím stanovena. Potřeba pokračování v léčbě má být pravidelně přehodnocována
s ohledem na přínos a možná rizika přípravku Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas u jednotlivého
pacienta, zejména po 5 nebo více letech podávání.

Je-li příjem vápníku v potravě neadekvátní, pak mají pacientky dostávat doplňky vápníku (viz bod
4.4). Individuálně je nutno zvážit dodatečné doplňkové podávání vitaminu D podle celkového příjmu
vitaminu D z vitaminových a potravinových doplňků.



Ekvivalence 2800 IU vitaminu D3 jednou týdně v přípravku Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas k
dennímu dávkování vitaminu D 400 IU nebyla hodnocena.

Starší pacientky

V klinických studiích nebyl zjištěn žádný rozdíl v účinnosti ani profilu bezpečnosti alendronátu v
závislosti na věku. Proto není nutno dávkování u starších pacientek nijak upravovat.

Porucha funkce ledvin

Přípravek Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas se u pacientek s poruchou funkce ledvin, kde
hodnota clearance kreatininu je nižší než 35 ml/min, kvůli nedostatku zkušeností nedoporučuje. U
pacientek s clearance kreatininu vyšší než 35 ml/min není nutno dávkování nijak upravovat.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas u dětí mladších 18 let nebyla
stanovena. Děti mladší 18 let nemají tento přípravek užívat, protože pro kombinaci kyselina
alendronová/cholekalciferol nejsou k dispozici žádné údaje. V současnosti dostupné údaje pro
kyselinu alendronovou u pediatrické populace jsou popsány v bodě 5.1.

Způsob podání

Perorální podání.

K zajištění dostatečného vstřebávání alendronátu:

Přípravek Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas je nutno užívat pouze s vodou (nikoli minerální
vodou) nejméně 30 minut před prvním jídlem, nápojem nebo léčivým přípravkem daného dne (včetně
antacid, doplňků vápníku a vitaminů). Jiné nápoje (včetně minerální vody), potraviny a některé léčivé
přípravky mohou absorpci alendronátu snížit (viz bod 4.5 a bod 4.8).

Následující pokyny je třeba přesně dodržovat, aby se minimalizovalo riziko podráždění jícnu a s tím
spojených nežádoucích účinků (viz bod 4.4):

• Přípravek Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas se musí užívat až poté, co pacientka vstane, a je
nutno jej zapít plnou sklenicí vody (ne méně než 200 ml).
• Pacientky mají polykat tablety přípravku Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas pouze celé.
Pacientky nesmějí tabletu drtit ani žvýkat nebo nechat rozpustit v ústech vzhledem k možnosti
orofaryngeální ulcerace.
• Pacientky si nesmějí po užití přípravku Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas lehnout po dobu
alespoň 30 minut a dokud nepožijí první jídlo dne.
• Přípravek Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas se nesmí užívat před spaním nebo předtím, než
pacientka ráno vstane.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Abnormality jícnu a další faktory, které zpomalují jeho vyprazdňování, jako je striktura nebo
achalazie.
• Neschopnost stát nebo sedět vzpřímeně alespoň 30 minut.
• Hypokalcemie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Alendronát

Nežádoucí účinky v horní části gastrointestinálního traktu


Alendronát může způsobit lokální podráždění sliznice horní části gastrointestinálního traktu.
Vzhledem k možnosti zhoršení základního onemocnění je opatrnost nutná v případech, kdy se
alendronát podává pacientkám s aktivními poruchami funkce horní části gastrointestinálního traktu,
jako je dysfagie, onemocnění jícnu, gastritida, duodenitida, vředy, případně závažné onemocnění
gastrointestinálního traktu v nedávné minulosti (během předešlého roku), jako je peptický vřed nebo
aktivní krvácení do gastrointestinálního traktu nebo operace v horní části gastrointestinálního traktu,
kromě pyloroplastiky (viz bod 4.3). U pacientek, u kterých byl diagnostikován Barretův jícen, musí
ošetřující lékař individuálně zvážit přínosy léčby a možná rizika při podání alendronátu.

U pacientek užívajících alendronát byly popsány reakce jícnu (někdy závažné a vyžadující
hospitalizaci) jako například ezofagitida, jícnové vředy a eroze jícnu, po nichž ojediněle následovala
striktura jícnu. Lékaři proto musí pozorně sledovat jakékoli případné známky nebo symptomy
signalizující možnou reakci jícnu a pacientky je nutno poučit o tom, aby – pokud by se u nich objevily
příznaky podrážení jícnu, jako je dysfagie, bolest při polykání nebo retrosternální bolest nebo pálení
žáhy, které by se objevilo nově nebo se zhoršilo – alendronát vysadily a vyhledaly lékařskou pomoc
(viz bod 4.8).

Ukázalo se, že riziko závažných nežádoucích reakcí stoupá u pacientek, které nedodržují správný
způsob užívání alendronátu a/nebo které pokračují v užívání alendronátu i po objevení se symptomů,
které mohou znamenat ezofageální dráždění. Proto je velice důležité, aby pacientky dostaly všechny
pokyny k užívání a aby jim porozuměly (viz bod 4.2). Pacientky mají být informovány, že zanedbání
těchto pokynů může zvýšit riziko ezofageálních problémů.

Během rozsáhlých klinických studií nebylo pozorováno zvýšené riziko, ale po uvedení na trh byly
vzácně hlášeny žaludeční a jícnové vředy, některé z nich byly závažné a s komplikacemi (viz bod
4.8).

Osteonekróza čelisti
Osteonekróza čelisti, obecně v souvislosti s extrakcí zubu a/nebo místní infekcí (včetně
osteomyelitidy), byla hlášena u pacientů s rakovinou, kteří dostávali léčebné režimy zahrnující
bisfosfonáty podávané zejména intravenózně. Mnoho z těchto pacientů také dostávalo chemoterapii
nebo kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientů s osteoporózou, kteří dostávali
perorální bisfosfonáty.

Při posuzování individuálního rizika vzniku osteonekrózy čelisti se musí vzít v úvahu následující
rizikové faktory:

• účinnost bisfosfonátu (nejvyšší má kyselina zoledronová), cesta podání (viz výše) a
kumulativní dávka
• nádorové onemocnění, chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy, inhibitory angiogeneze,
kouření
• onemocnění zubů v anamnéze, špatná ústní hygiena, periodontální nemoc, invazivní zubní
zákroky a nepadnoucí zubní protézy

Před léčbou perorálními bisfosfonáty u pacientů se špatným stavem chrupu je vhodné doporučit zubní
prohlídku a provedení příslušných preventivních zákroků.

Pokud je to možné, mají se tito pacienti při léčbě vyhnout invazivním stomatologickým výkonům. U
pacientů, u kterých se při léčbě bisfosfonáty objevila osteonekróza čelisti, může stomatologická
operace zhoršit stav. Pro pacienty, kteří potřebují stomatologické výkony, nejsou žádné dostupné
údaje, které by naznačovaly, zda přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko osteonekrózy čelisti.
Klinické posouzení ošetřujícího lékaře se má řídit pro každého pacienta plánem postupu založeným na
individuálním hodnocení poměru přínos/riziko.

Během léčby bisfosfonáty mají být všichni pacienti vyzváni k dodržování ústní hygieny, mají
absolvovat pravidelné stomatologické prohlídky a hlásit všechny orální symptomy, jako jsou
uvolněné zuby, bolesti zubů nebo otok.



Osteonekróza zevního zvukovodu
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při
dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří
používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo
trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených
bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy, jako je bolest nebo výtok, nebo chronické infekce ucha.

Bolest svalové a kosterní soustavy
Pacienti užívající bisfosfonáty uváděli bolest kostí, kloubů a/nebo svalů. Podle postmarketingových
zkušeností byly tyto příznaky pouze vzácně závažné a/nebo invalidizující (viz bod 4.8). Doba od
nástupu příznaků se pohybovala od jednoho dne do několika měsíců po zahájení léčby. Po vysazení
léčby došlo u většiny pacientů ke zmírnění příznaků. U menší skupiny pacientů došlo při opětovné
expozici popisovanému přípravku nebo jinému bisfosfonátu k recidivě příznaků.

Atypické zlomeniny femuru
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzální zlomeniny
femuru, především u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé
zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru, od oblasti těsně pod malým trochanterem až
do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu
nebo bez souvislosti s ním, a u některých pacientů se mohou projevovat bolesti ve stehně nebo třísle,
často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny týdny až
měsíce před projevy úplné zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné; proto je nutno u
pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit kontralaterální femur.
Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na
atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty,
a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta. Pacienty je třeba poučit,
aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoliv bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny
pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou na inkompletní
zlomeninu femuru.

Porucha funkce ledvin
Nedoporučuje se podávat přípravek Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas pacientkám s poruchou
funkce ledvin v případech, kdy je hodnota clearance kreatininu nižší než 35 ml/min (viz bod 4.2).

Metabolismus kostí a minerálů
Je třeba vzít v úvahu jiné příčiny osteoporózy než deficit estrogenu a stárnutí.

Hypokalcemie musí být upravena před začátkem terapie přípravkem Alendronic acid/vitamin DAurovitas (viz bod 4.3). Jiné poruchy minerálního metabolismu (jako je nedostatek vitaminu D a
hypoparatyreóza) mají být také účinně léčeny před zahájením terapie tímto přípravkem. Obsah
vitaminu D v přípravku Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas není vhodný k úpravě nedostatku
vitaminu D. U pacientek s uvedenými typy postižení je nutno během léčby přípravkem Alendronic
acid/vitamin D3 Aurovitas sledovat sérové koncentrace vápníku a příznaky hypokalcemie.

Vzhledem k pozitivním účinkům alendronátu na zvyšování kostní mineralizace může dojít k poklesu
sérových koncentrací vápníku a fosfátu, zvláště u pacientek, které užívají glukokortikoidy, u nichž
může být vstřebávání vápníku zhoršeno. Tento pokles je obvykle malý a asymptomatický. Byly však
zaznamenány ojedinělé zprávy o symptomatické hypokalcemii, která byla občas závažná a často se
vyskytla u pacientek s predisponujícími onemocněními (např. hypoparatyreózou, nedostatkem
vitaminu D a malabsorpcí vápníku) (viz bod 4.8).

Cholekalciferol
Pokud se vitamin D3 podává pacientkám s onemocněním souvisejícím s neregulovanou nadměrnou
tvorbou kalcitriolu (např. s leukemií, lymfomem, sarkoidózou), může zvyšovat stupeň hyperkalcemie
a/nebo hyperkalciurie. U těchto pacientek je třeba sledovat koncentrace vápníku v moči a v séru.

U pacientek s malabsorpcí může docházet k nedostatečnému vstřebávání vitaminu D3.



Pomocné látky

Laktóza
Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy
nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

Sacharóza
Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy
nebo se sacharózo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Alendronát
Je pravděpodobné, že absorpce alendronátu je zhoršena podáním společně s jídlem a nápoji (včetně
minerální vody), doplňky vápníku, antacidy a některými perorálně užívanými léčivými přípravky.
Proto musí pacientky po užití alendronátu počkat alespoň 30 minut před tím, než perorálně užijí
nějaký další přípravek (viz body 4.2 a 5.2).

Jelikož užívání nesteroidních antirevmatik je spojeno s drážděním gastrointestinálního traktu, je při
jejich současném podávání s alendronátem nutná opatrnost.

Cholekalciferol
Olestra, minerální oleje, orlistat a sekvestranty žlučových kyselin (např. kolestyramin, kolestipol)
mohou negativně ovlivnit vstřebávání vitaminu D. Antikonvulziva, cimetidin a thiazidy mohou zvýšit
katabolismus vitaminu D. Individuálně lze zvážit další doplňky vitaminu D.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas je určen pouze pro použití u žen po menopauze, a
proto se nemá užívat během těhotenství nebo u kojících žen.

Těhotenství
Údaje o podávání alendronátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Alendronát podávaný březím potkaním samicím vyvolával
dystokii v souvislosti s hypokalcemií (viz bod 5.3). Studie prováděné na zvířecích modelech
prokázaly hyperkalcemii a reprodukční toxicitu při podávání vysokých dávek vitaminu D (viz bod
5.3).

Přípravek Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas se během těhotenství nemá používat.

Kojení
Není známo, zda se alendronát/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené
novorozence/děti nelze vyloučit. Cholekalciferol a některé z jeho aktivních metabolitů přecházejí do
mateřského mléka. Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas se v období kojení nemá užívat.

Fertilita
Bisfosfonáty jsou inkorporovány do kostní matrix, z níž se postupně uvolňují po řadu let. Množství
bisfosfonátu inkorporované do dospělé kosti, a tedy množství, které je k dispozici přístupné ke
zpětnému uvolňování do systémové cirkulace, je přímo závislé na dávce a době, po kterou je
bisfosfonát užíván (viz bod 5.2). Ohledně rizika pro lidský plod nejsou k dispozici žádné údaje.
Existuje však teoretické riziko poškození plodu, zejména kostry, pokud žena po dokončení léčby
bisfosfonáty otěhotní. Vliv proměnných, jako je doba mezi ukončením léčby bisfosfonáty a
otěhotněním, konkrétní užívaný bisfosfonát a cesta podání (intravenózní versus perorální), na míru
rizika nebyl hodnocen.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na
schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacientky mohou být postiženy určitými nežádoucími účinky
(např. rozmazané vidění, závrať a silná bolest kostí, svalů nebo kloubů (viz bod 4.8)), které mohou
ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou nežádoucí účinky v horní části gastrointestinálního
traktu, včetně bolesti břicha, dyspepsie, jícnových vředů, dysfagie, nadýmání břicha a regurgitace
kyselého obsahu žaludku (> 1 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích s alendronátem a/nebo po jeho
uvedení na trh.

U kombinace alendronátu a cholekalciferolu nebyly zjištěny žádné další nežádoucí účinky.

Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥
1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Třída orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému Vzácné hypersenzitivní reakce včetně kopřivky a angioedému
Poruchy metabolismu a výživy Vzácné symptomatická hypokalcemie, často v souvislosti s
predisponujícími stavy§
Poruchy nervového systému Časté bolest hlavy, závrať†
Méně časté dysgeuzie†
Poruchy oka Méně časté zánět oka (uveitida, skleritida nebo episkleritida)
Poruchy ucha a labyrintu Časté vertigo†
Velmi vzácné osteonekróza zevního zvukovodu (skupinový
nežádoucí účinek bisfosfonátů)
Gastrointestinální poruchy Časté bolest břicha, dyspepsie, zácpa, průjem, plynatost,
jícnový vřed*, dysfagie*, distenze břicha, regurgitace
kyselého obsahu žaludku
Méně časté nauzea, zvracení, gastritida, ezofagitida*, jícnové
eroze*, melena†
Vzácné striktura jícnu*, orofaryngeální ulcerace*, výskyt
PUB (perforation, ulcers, bleeding = perforace,
ulcerace, krvácení) v horní části gastrointestinálního
traktu§
Poruchy kůže a podkožní
tkáně

Časté alopecie†, pruritus†
Méně časté vyrážka, erytém
Vzácné vyrážka s fotosenzitivitou, těžké kožní reakce včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické
epidermální nekrolýzy†
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté muskuloskeletální (kosti, svaly nebo klouby) bolest,
někdy silnᆧ


Časté otok kloubů†
Vzácné osteonekróza čelisti‡§; atypické subtrochanterické a
diafyzální zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí
účinek bisfosfonátů)
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté asténie†, periferní edém†
Méně časté tranzientní symptomy, podobné symptomům akutní
fáze (myalgie, malátnost a vzácně horečka), obvykle v
souvislosti se zahájením léčby†
§Viz bod 4.†Četnost v klinických studiích byla ve skupině, jíž byl podáván léčivý přípravek, a ve skupině léčené
placebem, podobná.
*Viz body 4.2 a 4.‡Tento nežádoucí účinek byl zjištěn v rámci sledování po uvedení na trh. Četnost „vzácné“ byla
odhadnuta na základě relevantních klinických studií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Alendronát
Symptomy
Výsledkem předávkování při perorálním podání může být hypokalcemie, hypofosfatemie a nežádoucí
účinky na horní část gastrointestinálního traktu, jako je žaludeční nevolnost, pyróza, ezofagitida,
gastritida nebo tvorba vředů.

Léčba
Ohledně léčby předávkování alendronátem nejsou k dispozici žádné konkrétní informace. V případě
předávkování přípravkem Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas je třeba podat mléko nebo antacida,
které vážou alendronát. Vzhledem k riziku podráždění jícnu se nesmí vyvolávat zvracení a pacientka
musí zůstat ve vzpřímené poloze.

Cholekalciferol
Během dlouhodobější léčby celkově zdravých dospělých dávkou nižší než 10 000 IU/den nebyla
prokázána toxicita vitaminu D. V klinické studii zdravých dospělých užívajících vitamin D3 v dávce 000 IU denně po dobu až pěti měsíců nedošlo k rozvoji hyperkalciurie ani hyperkalcemie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kosti, bisfosfonáty,
kombinace.

ATC kód: M05BB
Mechanismus účinku



Alendronát
Natrium-alendronát je bisfosfonát, který zabraňuje resorpci kosti osteoklasty bez přímého účinku na
tvorbu kosti. Preklinické studie prokázaly preferenční lokalizaci alendronátu na místa aktivní
resorpce. Aktivita osteoklastů je inhibována, ale shromažďování ani připojování osteoklastů není
ovlivněno. Kost vytvořená během léčby alendronátem vykazuje normální kvalitu.

Cholekalciferol (vitamin D3)
Vitamin D3 vzniká v kůži přeměnou 7-dehydrocholesterolu na vitamin D3 působením ultrafialového
světla. Při nedostatečné expozici slunečnímu záření představuje vitamin D3 základní živinu v potravě.
Vitamin D3 se přeměňuje v játrech na 25-hydroxyvitamin D3 a uchovává se až do doby, kdy je ho
zapotřebí. Přeměna na aktivní kalcium-mobilizující hormon 1,25-dihydroxyvitamin D3 (kalcitriol) v
ledvinách je přísně regulována. Hlavním úkolem 1,25-dihydroxyvitaminu D3 je zvýšit vstřebávání
vápníku a fosfátů ve střevě a rovněž regulovat sérové koncentrace vápníku, vylučování vápníku a
fosfátů ledvinami, tvorbu kostí a jejich resorpci.

K normální tvorbě kostí je zapotřebí vitaminu D3. Nedostatek vitaminu D vzniká při nedostatečné
expozici slunečnímu záření a jeho příjmu v potravě. Nedostatek vede k negativní vápníkové bilanci,
úbytku kostní hmoty a zvýšenému riziku kostních zlomenin. V těžkých případech vede nedostatek k
sekundárnímu hyperparatyreóze, hypofosfatemii, slabosti proximálního svalstva a osteomalacii, což
dále zvyšuje nebezpečí pádů a zlomenin u jedinců s osteoporózou. Vitamin D podávaný formou
doplňků stravy snižuje tato rizika a jejich důsledky.

Osteoporóza je definována jako kostní minerální denzita (BMD, bone mineral density) páteře nebo
kyčle 2,5 směrodatné odchylky (SD, standard deviations) pod průměrnou hodnotou normální mladé
populace nebo jako předchozí zlomenina křehké kosti bez ohledu na BMD.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie s kombinací kyseliny alendronové a vitaminu D350) Účinek nižší dávky kombinace kyseliny alendronové a vitaminu D3 (alendronát 70 mg/vitamin
D3 2800 IU) na hodnoty vitaminu D byl prokázán v 15týdenní mnohonárodní studii, do níž bylo
zařazeno 682 postmenopauzálních žen s osteoporózou (výchozí sérové koncentrace hydroxyvitaminu D: průměr 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; rozmezí 22,5–225 nmol/l [9–90 ng/ml]).
Pacientky dostávaly nižší sílu (70 mg/2800 IU) kombinace kyseliny alendronové a vitaminu D3 (n =
nebo alendronát 70 mg (n = 332) jednou týdně; další doplňky s vitaminem D byly zakázány. Po týdnech léčby byly průměrné sérové hladiny 25-hydroxyvitaminu D statisticky významně vyšší (%) ve skupině s kombinací kyseliny alendronové a vitaminu D3 (70 mg/2800 IU) (56 nmol/l [ng/ml]) než ve skupině užívající pouze alendronát (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Procento pacientek s
deficitem vitaminu D (sérové koncentrace 25-hydroxyvitaminu D < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) se při
užívání kombinace kyseliny alendronové a vitaminu D3 (70 mg/2800 IU) oproti užívání samotného
alendronátu do 15. týdne statisticky významně snížilo o 62,5 % (12 % oproti 32 % v uvedeném
pořadí). Procento pacientek s deficitem vitaminu D (sérové koncentrace 25-hydroxyvitaminu D < 22,nmol/l [< 9 ng/ml]) se při užívání kombinace kyseliny alendronové a vitaminu D3 (70 mg/2800 IU)
oproti užívání samotného alendronátu statisticky významně snížilo o 92 % (1 % oproti 13 % v
uvedeném pořadí). V uvedené studii se průměrné koncentrace 25-hydroxyvitaminu D u pacientek s
deficitem vitaminu D při výchozím vyšetření (25-hydroxyvitamin D, 22,5 až 37,5 nmol/l [9 až < ng/ml]) po 15 týdnech zvýšily ze 30 nmol/l (12,1 ng/ml) na 40 nmol/l (15,9 ng/ml) ve skupině
užívající kombinaci kyseliny alendronové a vitaminu D3 (70 mg/2800 IU) (n = 75) a klesly z výchozí
hodnoty 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na 26 nmol/l (10,4 ng/ml) po 15 týdnech ve skupině užívající samotný
alendronát (n = 70). Mezi léčebnými skupinami nebyly žádné rozdíly v sérových koncentracích
vápníku, fosfátů ani v koncentraci vápníku ve 24hodinovém vzorku moči.

Studie s alendronátem
Terapeutická rovnocennost alendronátu jednou týdně 70 mg (n = 519) a alendronátu 10 mg denně
(n=370) byla prokázána v jednoleté multicentrické studii postmenopauzálních žen s osteoporózou.
Průměrné zvýšení vůči výchozí hodnotě BMD bederní páteře po jednom roce dosáhlo 5,1 % (95% CI:
4,8–5,4 %) ve skupině s dávkou 70 mg jednou týdně a 5,4 % (95% CI: 5,0–5,8 %) ve skupině 10 mg


jednou denně. Průměrné zvýšení hodnoty BMD dosáhlo v krčku stehenní kosti ve výše uvedených
skupinách 2,3 %, resp. 2,9 % a v celém proximálním femuru 2,9 %, resp. 3,1 %. Pokud se týče
zvýšení hodnot BMD na jiných místech kostry, byly si obě léčebné skupiny také podobné.

Účinky alendronátu na kostní hmotu a četnost fraktur u postmenopauzálních žen byly hodnoceny ve
dvou počátečních studiích účinnosti shodného uspořádání (n = 994) a ve studii FIT (Fracture
Intervention Trial, n = 6 459).

V počátečních studiích účinnosti se průměrná hodnota BMD zvýšila při podávání alendronátu v dávce
10 mg/den ve srovnání s placebem po třech letech o 8,8 % v páteři, o 5,9 % v krčku stehenní kosti a o
7,8 % v trochanteru. Významně se zvýšila i celková hodnota BMD. U pacientek léčených
alendronátem došlo ve srovnání s pacientkami, které dostávaly placebo, ke 48% snížení (alendronát
3,2% versus placebo 6,2%) četnosti zlomenin jednoho nebo více obratlů. Ve dvouletém prodloužení
těchto studií se hodnota BMD v páteři a v trochanteru dále zvyšovala, přičemž hodnoty BMD v krčku
stehenní kosti a celé kostry zůstaly zachovány.

Studie FIT sestávala ze dvou placebem kontrolovaných studií s denním podáváním alendronátu (5 mg
denně po dobu dvou let a 10 mg denně buď jeden nebo dva další roky):

• FIT 1: tříletá studie zahrnující 2 027 pacientek, které měly před výchozím vyšetřením
minimálně jednu (kompresivní) zlomeninu obratle. V této studii snížil denně podávaný alendronát
incidenci ≥ 1 nové zlomeniny obratle o 47 % (alendronát 7,9 % versus placebo 15,0 %). Navíc bylo
zjištěno statisticky významné snížení výskytu zlomenin kyčle (1,1 % versus 2,2 %, snížení o 51 %).

• FIT 2: čtyřletá studie zahrnující 4 432 pacientek s nízkou hodnotou kostní hmoty, ale bez
zlomeniny obratle před výchozím vyšetřením. V této studii byl při analýze podskupin žen s
osteoporózou (37 % celkové populace, které odpovídají výše uvedené definici osteoporózy)
pozorován statisticky významný rozdíl v incidenci zlomenin kyčle (alendronát 1,0 % versus placebo
2,2 %, snížení o 56 %) a v incidenci ≥ 1 zlomeniny obratle (2,9 % versus 5,8 %, snížení o 50 %).

Nálezy laboratorních testů
V klinických studiích byl pozorován asymptomatický, přechodný a mírný pokles sérového vápníku a
fosfátu přibližně u 18 % (vápník) a 10 % (fosfát) pacientek užívajících alendronát v dávce 10 mg/den,
zatímco u pacientek užívajících placebo došlo ke snížení hladiny vápníku v séru u 12 % a došlo ke
snížení hladiny fosfátu v séru 3 % pacientek. Incidence snížení hladiny sérového vápníku na < 8,mg/100 ml (2,0 mmol/l) a sérového fosfátu na ≤ 2,0 mg/100 ml (0,65 mmol/l) však byla podobná u
obou léčebných skupin.

Pediatrická populace

Natrium-alendronát byl hodnocen u malého počtu pacientek s osteogenesis imperfecta mladších let. Výsledky nejsou dostačující k tomu, aby podpořily podávání sodné soli alendronátu pediatrickým
pacientkám s osteogenesis imperfecta.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Alendronát

Absorpce
Ve srovnání s referenční intravenózní dávkou činila biologická dostupnost alendronátu u žen,
podaného perorálně v dávce 5–70 mg na lačno 2 hodiny před standardizovanou snídaní, 0,64 %
získané hodnoty. Biologická dostupnost se podobně snížila odhadem na 0,46 %, pokud se alendronát
podal hodinu před standardizovanou snídaní, a na 0,39 % při jeho podání půl hodiny před
standardizovanou snídaní. Ve studiích osteoporózy byl alendronát účinný, pokud se podal alespoň minut před prvním jídlem nebo nápojem, požitým v daný den.

Alendronátová složka v kombinované tabletě přípravku Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas
(70 mg/2800 IU) je bioekvivalentní s tabletou alendronátu 70 mg.



Biologická dostupnost alendronátu byla zanedbatelná v případě, kdy byl podán společně nebo do
dvou hodin po standardizované snídani. Podání alendronátu společně s kávou či pomerančovým
džusem snížilo jeho biologickou dostupnost o 60 %.

U zdravých jedinců nevedlo perorální podávání prednisonu (20 mg třikrát denně po dobu pěti dní) ke
klinicky významné změně v perorální biologické dostupnosti alendronátu (průměrné zvýšení se
pohybovalo v rozmezí od 20 % do 44 %).

Distribuce
Studie na potkanech ukázaly, že alendronát je po podání intravenózní dávky 1 mg/kg přechodně
distribuován do měkkých tkání, poté však dochází k jeho rychlé redistribuci do kostní tkáně nebo
vyloučení močí. Průměrný distribuční objem u člověka činí v rovnovážném stavu, mimo kostní tkáň,
nejméně 28 litrů. Plazmatické koncentrace jsou po perorálním podání terapeutické dávky příliš nízké
pro analytické hodnocení (méně než 5 ng/ml). Na plazmatické proteiny se váže přibližně 78 % léčiva.

Biotransformace
Ani u člověka, ani u zvířat nebylo prokázáno, že by se alendronát metabolizoval.

Eliminace
Po podání jednotlivé intravenózní dávky alendronátu značeného radioaktivním 14C bylo přibližně
50 % radioaktivity vyloučeno močí během 72 hodin. Radioaktivita ve stolici byla minimální nebo
nebyla vůbec detekována. Po intravenózním podání 10 mg alendronátu činila renální clearance ml/min a systémová clearance nepřekročila hodnotu 200 ml/min. Plazmatické koncentrace poklesly
po intravenózním podání během šesti hodin o více než 95 %. Terminální poločas alendronátu u
člověka je podle jeho uvolňování ze skeletu odhadován na více než deset let. Alendronát není u
potkanů vylučován prostřednictvím ani acidického, ani bazického transportního systému ledvin.
Předpokládáme proto, že vylučování tohoto léčiva u člověka neinterferuje s vylučováním ostatních
přípravků těmito systémy.

Cholekalciferol

Absorpce
U zdravých dospělých jedinců (mužů i žen) byla po podání kombinace kyseliny alendronové a
vitaminu D3 (70 mg/2800 IU) tablety po celonočním hladovění a dvě hodiny před jídlem průměrná
plocha pod křivkou sérových koncentrací vitaminu D3 (nekorigovaná pro koncentrace endogenního
vitaminu D3) v závislosti na čase (AUC0-120 hod) 296,4 ng.hod/ml. Průměrná maximální sérová
koncentrace (Cmax) vitaminu D3 byla 5,9 ng/ml a průměrná doba dosažení maximálních koncentrací
(Tmax) byla 12 hodin. Biologická dostupnost 2800 IU vitaminu D3 v kombinaci kyseliny alendronové
a vitaminu D3 je podobná jako pro 2800 IU vitaminu D3 podaného samostatně.

Distribuce
Po vstřebání se vitamin D3 dostává do krve jako součást chylomikronů. Dochází k rychlé distribuci
vitaminu D3, hlavně do jater, kde se biotransformuje na 25-hydroxyvitamin D3, hlavní formu
ukládání vitaminu D3 v organizmu. Menší množství se distribuuje do tukové a svalové tkáně, kde se
ukládá v podobě vitaminu D3 pro pozdější uvolňování do oběhu. V krvi se vitamin D3 váže na
protein vážící vitamin D (vitamin D-binding protein).

Biotransformace
Vitamin D3 se rychle metabolizuje hydroxylací v játrech na 25-hydroxyvitamin D3 a následně v
ledvinách na 1,25-dihydroxyvitamin D3, který představuje biologicky účinnou formu. Před
vyloučením dochází k další hydroxylaci. Malé procento vitaminu D3 podstupuje před vyloučením
glukuronidaci.

Eliminace
Po aplikaci radioaktivně značeného vitaminu D3 zdravým jedincům dosáhla průměrná hodnota
vyloučení radioaktivity močí po 48 hodinách 2,4 %, přičemž průměrná hodnota vyloučení
radioaktivity stolicí po 4 dnech činila 4,9 %. V obou případech představovala zjištěná vyloučená
radioaktivita téměř výhradně metabolity mateřské látky. Průměrný poločas vitaminu D3 v séru po


jedné perorálně podané dávce kyseliny alendronové/cholekalciferolu (70 mg/2800 IU) je přibližně hodin.

Porucha funkce ledvin
Předklinické studie prokázaly, že alendronát, který není deponován v kostní tkáni, je velmi rychle
vyloučen do moči. Nebyl podán žádný důkaz o saturaci vychytávání přípravku kostí u zvířat při
dlouhodobém intravenózním podávání kumulativních dávek až do dávky 35 mg/kg. Ačkoliv nejsou k
dispozici žádné klinické údaje, lze očekávat, že stejně jako u zvířat, tak i u pacientek s poškozenými
renálními funkcemi bude vylučování alendronátu ledvinami sníženo. Proto lze očekávat poněkud
zvýšenou akumulaci alendronátu u pacientek s poškozenými renálními funkcemi (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Žádné neklinické studie s kombinací alendronátu a cholekalciferolu nebyly provedeny.

Alendronát
Neklinické údaje vycházející z klasických farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaných dávkách, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neukazují na žádné zvláštní
nebezpečí pro člověka. Studie na potkanech ukázaly, že podávání alendronátu v březosti vedlo u
samic během porodu k dystokii, která souvisela s hypokalcemií. Vysoké dávky podávané potkanům
ve studiích vedly ke zvýšené incidenci neúplné osifikace plodu. Význam tohoto zjištění pro člověka
není jasný.

Cholekalciferol
Ve studiích se zvířaty byla při dávkách mnohem vyšších, než je terapeutické rozmezí pro člověka,
pozorována reprodukční toxicita.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Laktóza
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát
Čištěný slunečnicový olej
Butylhydroxytoluen (BHT)-EŽelatina
Sacharóza
Kukuřičný škrob
Křemičitan hořečnato-hlinitý

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení



Alendronic acid/vitamin D3 Aurovitas tablety je dostupný v PA/AL/PVC – hliníkových blistrech
balených v krabičce.

Velikost balení: 2, 4, 6 a 12 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurovitas, spol. s r.o.
Karlovarská 161 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

87/726/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. 7. Datum posledního prodloužení: 25. 7.
10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 3.