ANASTROZOL MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Anastrozol Mylan 1 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje anastrozolum 1 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 93 mg monohydrátu
laktózy (viz bod 4.4.).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně vyraženo „ANA“ a „1“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Anastrozol je indikován k:
• Léčbě pokročilého stádia karcinomu prsu s pozitivními hormonálními
receptory u postmenopauzálních žen.
• Adjuvantní léčbě časného invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s
pozitivními hormonálními receptory.
• Adjuvantní léčbě časného invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s
pozitivními hormonálními receptory, které jsou již adjuvantně léčeny 2-3 roky
tamoxifenem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Anastrozol Mylan u dospělých včetně starších pacientek je 1 mg
tableta jednou denně.

U postmenopauzálních žen s časným invazivním karcinomem prsu s pozitivními
hormonálními receptory je doporučená délka adjuvantní hormonální léčby 5 let.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti přípravku se anastrozol
nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím (viz body 4.4 a 5.1).
Porucha funkce ledvin





U pacientek s mírnou a středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat. U
pacientek se závažnou poruchou funkce ledvin je třeba používat anastrozol opatrně (viz body
4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientek s mírnou poruchou funkce jater není třeba dávku upravovat. Opatrnosti je třeba u
pacientek se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.4).

Způsob podání
Anastrozol se podává perorálně.

4.3 Kontraindikace

Anastrozol je kontraindikován u:

• Těhotných nebo kojících žen.

• Pacientů hypersenzitivních na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně

Anastrozol se nesmí podávat ženám před menopauzou. Menopauza musí být biochemicky
(luteinizační hormon [LH], folikuly stimulující hormon [FSH] a/nebo hladina estradiolu)
ověřena u všech pacientek, u nichž by byla pochybnost o jejich stavu menopauzy. Neexistují
data, která by podporovala použití přípravku Anastrozol Mylan s analogy LHRH.

Souběžné podávání přípravku Anastrozol Mylan a tamoxifenu nebo přípravků obsahujících
estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto kombinace mohou snižovat jeho farmakologický
účinek (viz body 4.5 a 5.1).

Vliv na minerální kostní denzitu

Anastrozol snižuje hladinu cirkulujícího estrogenu, a tak může způsobit snížení minerální
kostní denzity a v důsledku toho zvýšit riziko zlomenin (viz bod 4.8).

Je třeba, aby pacientkám s osteoporózou nebo s rizikem osteoporózy byla změřena denzita
kostní hmoty na začátku léčby a dále pak měření opakovat v pravidelných intervalech. Léčba
nebo profylaxe osteoporózy má být zahájena podle potřeby a pečlivě sledována. Podávání
specifických léčiv, např. bisfosfonátů, může u postmenopauzálních žen zastavit další ztrátu
kostní hmoty způsobenou přípravkem Anastrozol Mylan a je vhodné o jejich použití uvažovat
(viz bod 4.8).

Porucha funkce jater

Podávání přípravku Anastrozol Mylan nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a
středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater. U pacientek s poruchou funkce jater
může být expozice anastrozolu zvýšena (viz bod 5.2); při podávání přípravku Anastrozol




Mylan pacientkám se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater je třeba opatrnosti
(viz bod 4.2). Léčbu je třeba individualizovat na podkladě hodnocení prospěchu a rizika.

Porucha funkce ledvin

Podávání přípravku Anastrozol Mylan nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a
závažnou poruchou funkce ledvin. U pacientek se závažnou poruchou funkce ledvin není
zvýšena expozice anastrozolu (GFR< 30 ml/min, viz bod 5.2); při podávání přípravku
Anastrozol Mylan pacientkám se závažnou poruchou funkce ledvin je třeba opatrnosti (viz
bod 4.2).

Pediatrická populace

Přípravek Anastrozol Mylan se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť u této
skupiny pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost (viz bod 5.1).

Anastrozol Mylan nemá být podáván chlapcům s deficitem růstového hormonu jako
doplňková léčba k léčbě růstovým hormonem. V pivotní klinické studii nebyla prokázána
účinnost a bezpečnost nebyla stanovena (viz bod 5.1). Vzhledem k tomu, že anastrozol
snižuje hladinu estradiolu, Anastrozol Mylan se nesmí podávat dívkám s deficitem růstového
hormonu jako doplňková léčba k léčbě růstovým hormonem. Údaje o dlouhodobé bezpečnosti
u dětí a adolescentů nejsou dostupné.

Pomocné látky se známým účinkem

Laktosa
Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy, nemají tento
přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Anastrozol inhibuje CYP 1A2, 2C8/9 a 3A4 v podmínkách in vitro. Klinické studie s
antipyrinem a warfarinem prokázaly, že anastrozol v dávce 1 mg významně neinhibuje
metabolismus antipyrinu a R- a S-warfarinu. Z toho lze odvozovat, že souběžné podávání
přípravku Anastrozol Mylan a jiných léčivých přípravků pravděpodobně nevede ke klinicky
významným interakcím zprostředkovaným enzymy CYP.

Nebyly identifikovány enzymy, které metabolizují anastrozol. Plazmatické koncentrace
anastrozolu nejsou ovlivněny cimetidinem, slabým nespecifickým inhibitorem CYP. Vliv
účinných inhibitorů CYP není znám.

Údaje z klinických studií týkající se bezpečnosti podávání přípravku Anastrozol Mylan
neodhalily žádnou klinicky významnou interakci s dalšími běžně předepisovanými léčivými
přípravky. Nebyly zjištěny klinicky významné interakce s bisfosfonáty (viz bod 5.1).

Je třeba vyloučit souběžné podávání tamoxifenu nebo přípravků s obsahem estrogenů a
přípravku Anastrozol Mylan, neboť mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body
4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou dostupná data o použití přípravku Anastrozol Mylan u těhotných žen. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Anastrozol Mylan je kontraindikován
v průběhu těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení
Nejsou dostupná data o použití přípravku Anastrozol Mylan v průběhu kojení. Anastrozol
Mylan je kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.3).

Fertilita
Účinky přípravku Anastrozol Mylan na fertilitu u lidí nebyly studovány. Studie u zvířat
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Anastrozol nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a
obsluhovat stroje. V průběhu léčby přípravekm Anastrozol Mylan však byly hlášeny projevy
slabosti a ospalosti. Na tyto projevy je třeba myslet při řízení nebo obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky z klinického hodnocení, poregistračních studií a
spontánních hlášení. Pokud není uvedeno jinak, byly vypočteny následující kategorie
frekvencí výskytu nežádoucích účinků, které byly hlášeny v klinické studii fáze III
uskutečněné na vzorku 9366 postmenopauzálních žen s operabilním karcinomem prsu v
adjuvanci, po dobu 5 let (Anastrozol, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] study).

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů
(SOC). Skupiny frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <
1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byla bolest
hlavy, návaly horka, nauzea, vyrážka, bolest kloubů, kloubní ztuhlost, artritida a astenie.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence

Třída orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy metabolismu
a výživy
Časté Anorexie
Hypercholesterolémie
Psychiatrické
poruchy
Velmi časté Deprese
Poruchy nervového
systému
Velmi časté Bolest hlavy
Méně časté Hyperkalcémie (s nebo bez zvýšení
parathormonu)
Časté Ospalost
Syndrom karpálního tunelu*




Cévní poruchy Velmi časté Návaly horka
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Nauzea
Časté Průjem
Zvracení
Poruchy jater a
žlučových cest
Časté Zvýšení hladin alkalické fosfatázy, alanin-
aminotransferázy a aspartát-aminotransferázy.
Méně časté Zvýšení gamma-GT a bilirubinu
Hepatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka
Časté Řídnutí vlasů (alopecie)
Alergické reakce
Méně časté Kopřivka
Vzácné Erythema multiforme
Anafylaktoidní reakce
Kožní vaskulitida (včetně několika hlášení
purpury Henoch-Schönlein)**
Velmi vzácné Stevens-Johnsonův syndrom
Angioedém
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté Bolest kloubů/kloubní ztuhlost
Zánět kloubů
Osteoporóza
Časté Bolest kostí
Myalgie
Méně časté Lupavý prst
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Časté Suchost pochvy
Krvácení z pochvy***
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté Astenie


*V klinickém hodnocení byly hlášeny případy „syndromu karpálního tunelu“ častěji u
pacientek, kterým byl podáván anastrozol ve srovnání s pacientkami, kterým byl podáván
tamoxifen. K vývoji tohoto syndromu došlo ve většině případů u pacientek, u kterých
existovaly identifikovatelné rizikové faktory pro tento vývoj.
** Vzhledem k tomu, že ve studii ATAC nebyly pozorovány kožní vaskulitida a Henoch-
Schönleinova purpua, lze hodnotit frekvenci těchto příhod jako vzácné (≥ 0,01 % až < 0,1 %)
na základě hodnoty nejméně příznivého odhadu.




*** Často se vyskytly případy vaginálního krvácení, většinou u pacientek s pokročilým
karcinomem prsu během několika prvních týdnů léčby anastrozolem, na kterou byly
převedeny z hormonální terapie. Pokud krvácení přetrvává, je třeba další léčbu přehodnotit.

Níže uvedená tabulka uvádí frekvence předem definovaných nežádoucích příhod hlášených u
pacientek, kterým byla podávána sledovaná medikace ve studii ATAC, bez ohledu na
kauzalitu, při střední době sledování 68 měsíců a v době až 14 dnů po přerušení sledované
léčby.


Tabulka 2 Předem definované nežádoucí příhody ve studii ATAC

Nežádoucí účinky anastrozol
(n=3092)
tamoxifen
(n=3094)
Návaly horka 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)
Bolest/ztuhlost kloubů 1100 (35,6%) 911 (29,4%)
Změny nálady 597 (19,3%) 554 (17,9%)
Únava/astenie 575 (18,6%) 544 (17,6%)
Nauzea a zvracení 393 (12,7%) 384 (12,4%)
Zlomeniny 315 (10,2%) 209 (6,8%)
Zlomeniny páteře, kyčle nebo zápěstí/Collesova fraktura 133 (4,3%) 91 (2,9%)
Zlomeniny zápěstí/Collesova fraktura 67 (2,2%) 50 (1,6%)
Zlomeniny páteře 43 (1,4%) 22 (0,7%)
Zlomeniny kyčle 28 (0,9%) 26 (0,8%)
Katarakta 182 (5,9%) 213 (6,9%)
Krvácení z pochvy 167 (5,4%) 317 (10.2%)
Ischemické kardiovaskulární onemocnění 127 (4.1%) 104 (3,4%)
Angina pectoris 71 (2,3%) 51 (1,6%)
Infarkt myokardu 37 (1,2%) 34 (1,1%)
Poruchy koronárních arterií 25 (0,8%) 23 (0,7%)
Ischémie myokardu 22 (0,7%) 14 (0,5%)
Poševní výtok 109 (3,5%) 408 (13,2%)
Jakékoli žilní tromboembolické příhody 87 (2,8%) 140 (4,5%)
Hluboká žilní tromboembolická příhoda včetně plicní
embolie
48 (1,6%) 74 (2,4%)
Ischemické cerebrovaskulární příhody 62 (2,0%) 88 (2,8%)
Karcinom endometria 4 (0,2%) 13 (0,6%)

Zlomeniny se vyskytovaly s frekvencí 22/1000 paciento-roků, resp. 15/1000 paciento-roků ve
skupině léčené přípravkem Anastrozol Mylan, resp. tamoxifenem při střední době sledování měsíců. Pozorovaná frekvence zlomenin u přípravku Anastrozol Mylan je podobná jako u
věkově srovnatelné populace postmenopauzálních pacientek. U pacientek, kterým byl podáván
Anastrozol mylan, resp. tamoxifen, byl výskyt osteoporózy 10,5 %, resp. 7,3%.

Nebylo zjišťováno, zda frekvence výskytu zlomenin a osteoporózy ve studii ATAC u
pacientek léčených anastrozolem zahrnuje protektivní vliv tamoxifenu, specifický vliv
anastrozolu, či oba účinky současně.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme
zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:




Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s náhodným předávkováním přípravku jsou omezené. Ve studiích
na zvířatech vykazoval anastrozol nízkou akutní toxicitu. V klinických studiích byly
použity různé dávky přípravku Anastrozol Mylan, až 60 mg v jednodávkové studii u
zdravých mužů-dobrovolníků a až 10 mg denně u postmenopauzálních žen s
pokročilým karcinomem prsu; tyto dávky byly dobře tolerovány. Nebyla stanovena
jednotlivá dávka přípravku Anastrozol Mylan, která by vyvolávala život ohrožující
příznaky. Neexistuje specifické antidotum při předávkování a léčba musí být symptomatická.

Při předávkování je třeba mít na paměti možnost spolupůsobení více látek. Je-li pacientka při
vědomí, je možno vyvolat zvracení.
Může pomoci i dialýza, protože anastrozol se neváže ve velké míře na plasmatické bílkoviny.
Doporučuje se podpůrná léčba, časná kontrola vitálních funkcí a důkladné pozorování
pacientky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, inhibitory aromatázy.
ATC kód: L02BG
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Anastrozol je silný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U
postmenopauzálních žen se estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na estron
pomocí aromatázového enzymatického komplexu v periferních tkáních. Estron je následně
přeměněn na estradiol. Snížení plasmatických hladin estradiolu má u žen s karcinomem prsu
příznivý účinek.

U postmenopauzálních žen je podáním 1 mg anastrozolu denně dosaženo snížení hladin
estradiolu o více než 80 % při použití vysoce citlivé metody stanovení.

Anastrozol nemá žádné progestagenní, androgenní ani estrogenní účinky.

Denní dávka anastrozolu do 10 mg nemá vliv na sekreci kortisolu nebo aldosteronu,
stanovenou před nebo po standardním zátěžovém testu podání (adrenokortikotropního
hormonu) ACTH. Není proto třeba suplementace kortikoidy.


Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilý karcinom prsu

První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu

Byly provedeny dvě dvojitě slepé kontrolované klinické studie s podobným uspořádáním
(studie 1033IL/0030 a studie 1033IL/0027), které hodnotily účinnost anastrozolu ve srovnání




s tamoxifenem v první linii léčby u postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivními
receptory nebo s neznámým stavem receptorů u lokálně pokročilého nebo metastatického
karcinomu prsu. Celkem bylo randomizováno 1021 pacientek, kterým byl podáván anastrozol
mg denně nebo tamoxifen 20 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem v obou
studiích byla doba do progrese nádoru, objektivní míra odpovědi nádoru a bezpečnost.

S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/0030 prokázala, že anastrozol je
statisticky významně lepší než tamoxifen v parametru doba do progrese nádoru (poměr rizik
(HR) 1,42; 95% interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do progrese 11,1 a 5,měsíce pro anastrozol, resp. tamoxifen, p=0,006; objektivní míra odpovědi nádoru byla
podobná pro anastrozol i tamoxifen. Studie 1033IL/0027 prokázala, že anastrozol i tamoxifen
mají podobnou objektivní míru odpovědi nádoru a dobu do progrese nádoru. Výsledky
sekundárních cílových parametrů byly ve shodě s výsledky primárních cílových parametrů. V
léčebných skupinách obou studií bylo velmi málo úmrtí, takže nelze určit rozdíly v celkovém
přežití.

Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu

Anastrozol byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie
0005) u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi
onemocnění po podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem bylo
randomizováno 764 pacientek, které užívaly buďto 1 mg nebo 10 mg anastrozolu jednou
denně nebo megestrol acetát 40 mg čtyřikrát denně. Primárními cílovými parametry účinnosti
byly doba do progrese a objektivní míra odpovědi. Vypočítávány byly též míra prolongované
stabilizované nemoci (více než 24 týdnů), míra progrese a celkové přežití. V obou studiích
nebyl zjištěn významný rozdíl mezi lečebnými skupinami v žádném z parametrů účinnosti.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními
hormonálními receptory

Ve velké klinické studii fáze III bylo 9366 postmenopauzálních pacientek s operabilním
karcinomem prsu léčeno po dobu 5 let. Léčba anastrozolem u nich prokázala statisticky lepší
výsledek v parametru DFS (bezpříznakové období onemocnění) ve srovnání s léčbou
tamoxifenem. Největší přínos v parametru DFS byl pozorován u prospektivně definované
populace pacientek s hormonálně pozitivními receptory.

Tabulka 3 Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5letá analýza léčby

Souhrn cílových ukazatelů studie ATAC: konečná analýza po pětileté léčbě
Cílové ukazatele
účinnosti
Počet případů (frekvence)
Populace léčená podle
původního léčebného záměru
Hormonálně dependentní
nádory
anastrozol
(n=3125)
tamoxifen
(n=3116)
anastrozol
(n=2618)
tamoxifen
(n=2598)
Přežití bez příznakůa 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Poměr rizik 0,87 0,Dvoustranný 95 %
interval spolehlivosti
0,78 až 0,97 0,73 až 0,Hodnota p 0,0127 0,Přežití bez
vzdálených příznakůb
500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Poměr rizik 0,94 0,Dvoustranný 95 % 0,83 až 1,06 0,80 až 1,



Souhrn cílových ukazatelů studie ATAC: konečná analýza po pětileté léčbě
Cílové ukazatele
účinnosti
Počet případů (frekvence)
Populace léčená podle
původního léčebného záměru
Hormonálně dependentní
nádory
anastrozol
(n=3125)
tamoxifen
(n=3116)
anastrozol
(n=2618)
tamoxifen
(n=2598)
interval spolehlivosti
Hodnota p 0,2850 0,Doba do progresec 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Poměr rizik 0,79 0,Dvoustranný 95 %
interval spolehlivosti
0,70 až 0,90 0,64 až 0,Hodnota p 0,0005 0,Doba do vzdáleného
relapsud
324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Poměr rizik 0,86 0,Dvoustranný 95 %
interval spolehlivosti
0,74 až 0,99 0,70 až 1,Hodnota p 0,0427 0,Kontralaterální
primární karcinom
prsu
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Pravděpodobnost 0,59 0,Dvoustranný 95 %
interval spolehlivosti
0,39 až 0,89 0,30 až 0,Hodnota p 0,0131 0,Celkové přežití 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Poměr rizik 0,97 0,Dvoustranný 95 %
interval spolehlivosti
0,85 až 1,12 0,83 až 1,Hodnota p 0,7142 0,
a Přežití bez příznaků zahrnuje všechny projevy rekurence a je definováno jako první
projev lokoregionální rekurence, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená rekurence
nebo úmrtí (z jakékoliv příčiny).

b Přežití bez vzdálených příznaků je definováno jako první projev vzdáleného relapsu
nebo úmrtí (z jakékoliv příčiny).

c Doba do relapsu je definována jako první projev lokoregionální rekurence,
kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená rekurence nebo úmrtí na karcinom prsu.

d Doba do vzdáleného relapsu je definována jako první projev vzdáleného relapsu nebo
úmrtí na karcinom prsu.

e Počet pacientek (%), které zemřely.

Kombinace anastrozolu a tamoxifen nevykázala žádnou výhodu v účinnosti ve srovnání s
tamoxifenem v celé populaci pacientek a v populaci s pozitivními hormonálními receptory.
Tato léčebná skupina byla v průběhu studie ukončena.





Při aktualizovaném sledování se střední dobou 10 let bylo prokázáno, že dlouhodobé srovnání
léčebných účinků anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem je konzistentní s předchozími
analýzami.



Adjuvantní léčba raného stadia karcinomu prsu u pacientek, jež jsou léčeny adjuvantním
tamoxifenem

Byla provedena klinická studie fáze III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study
Group [ABCSG] 8) u 2579 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním
časným karcinomem prsu, které byly léčeny chirurgicky a ozařováním nebo bez
ozařování a nebyla jim podávána chemoterapie (viz níže). Pacientky převedené na
AnastrozolMylanpo 2 letech adjuvantní léčby tamoxifenem vykazovaly statisticky
delší dobu přežití bez příznaků nemoci při střední době sledování až 24 měsíců ve
srovnání s těmi, kterým byl dále podáván tamoxifen.

Tabulka 4 Souhrn výsledků a cílových parametrů studie ABCSG 8 bez radioterapie a
chemoterapie (viz níže)
Souhrn cílových ukazatelů a souhrn výsledků studie ABCSG Cílové ukazatele účinnosti


Počet případů (frekvence)
anastrozol (n=1297) tamoxifen (n=1282)
Přežití bez příznaků 65 (5,0) 93 (7,3)
Poměr rizik Dvoustranný 95 % interval spolehlivosti 0,49 až 0,Hodnota p 0,Doba do jakéhokoliv relapsu 36 (2,8) 66 (5,1)
Poměr rizik 0,Dvoustranný 95 % interval spolehlivosti 0,35 až 0,Hodnota p 0,Doba do vzdáleného relapsu 22 (1,7) 41 (3,2)
Poměr rizik 0,Dvoustranný 95 % interval spolehlivosti 0,31 až 0,Hodnota p 0,Nový kontralaterální karcinom prsu 7 (0,5) 15 (1,2)
Pravděpodobnost 0,Dvoustranný 95 % interval spolehlivosti 0,19 až 1,Hodnota p 0,Celkové přežití 43(3,3) 45 (3,5)




Souhrn cílových ukazatelů a souhrn výsledků studie ABCSG Poměr rizik 0,Dvoustranný 95 % interval spolehlivosti 0,63 až 1,Hodnota p 0,
Další dvě podobné klinické studie (GABG/ARNO 95 a ITA), v jedné z nich pacientky
podstoupily chirurgický zákrok a chemoterapii, stejně jako kombinovaná analýza
ABCSG 8 a GABG/ARNO 95 podpořily tyto výsledky.

Bezpečnostní profil přípravku Anastrozol Mylan v těchto 3 studiích odpovídal
známému bezpečnostnímu profilu zjištěnému u postmenopauzálních žen s hormonálně
dependentním časným karcinomem prsu.

Kostní minerální denzita (BMD)

Do klinické studie fáze III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate
[SABRE]) bylo zařazeno 234 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným
karcinomem prsu. Pacientky byly léčeny anastrozolem 1 mg/den a byly rozděleny do skupin
podle aktuálního rizika zlomenin kostí: vysoké, střední a nízké riziko. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byla analýza měření kostní minerální denzity trnu obratle bederní
páteře za použití skenovací metody DEXA. Všechny pacientky ve studii dostávaly vitamin D
a kalcium. Pacientky ve skupině s nízkým rizikem zlomenin dostávaly samotný anastrozol
(N=42), pacientky se středním rizikem byly randomizovány do skupiny anastrozol a
risedronát 35 mg jednou týdně (N=77) nebo anastrozol a placebo (N=77) a pacientky ve
skupině s vysokým rizikem zlomenin dostávaly anastrozol a risedronát 35 mg jednou týdně
(N=38). Primárním cílovým parametrem byla změna minerální kostní denzity trnu obratle
bederní páteře ve srovnání s výchozí hodnotou po 12 měsících.

Hlavní analýza po 12 měsících ukázala, že u pacientek se středním až vysokým rizikem
zlomenin nedošlo ke snížení kostní minerální denzity (posuzovaný podle minerální denzity
trnu obratle bederní páteře metodou DEXA) po podávání anastrozolu 1mg/den v kombinaci s
risedronátem 35 mg jednou týdně. Dále byl pozorován statisticky nevýznamný pokles BMD u
pacientek s nízkým rizikem zlomenin, které byly léčeny samotným anastrozolem 1mg/den.
Tyto nálezy byly podpořeny i sekundárními parametry účinnosti, tj. změnou celkové BMD
trnu obratle bederní páteře po 12 měsících léčby.

Tato studie podala důkazy o tom, že je možné uvažovat o podávání bisfosfonátů k léčbě
možné ztráty minerální kostní denzity u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu
doporučených k léčbě anastrozolem.

Pediatrická populace

Anastrozol není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované pediatrické
populace nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo
možno udělat spolehlivé závěry o bezpečnosti. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních
dlouhodobých účincích anastrozolu u dětí a dospívajících (viz též bod 5.3).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
anastrozolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v důsledku




deficitu růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a McCune-Albright
syndromu (viz bod 4.2).

Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD)

Randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců
(věk 11 až 16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců anastrozolem 1 mg/den
nebo placebem v kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 chlapců léčených anastrozolem
dokončilo 36 měsíční sledování.

Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky v
dospělosti, výšky, výšky SDS (standardní skóre odchylky) a rychlosti růstu ve srovnání s
placebem. Data o konečné výšce nebyla k dispozici. Zatímco počet léčených dětí byl velmi
omezený na to, aby bylo možno učinit spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla zaznamenána
vyšší frekvence zlomenin a trend ke snížené minerální kostní denzitě ve skupině léčené
anastrozolem ve srovnání s placebem.

Testotoxikóza

V otevřené multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk 2 až 9 let)
s familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známé jako testotoxikóza,
kteří byli léčeni kombinací anastrozolu a bikalutamidu. Primárním cílovým parametrem bylo
hodnocení účinnosti a bezpečnosti tohoto kombinačního režimu po dobu 12 měsíců. Třináct
ze 14 zařazených pacientů dokončilo 12měsíční léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v
následném hodnocení). Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po
12měsíční léčbě ve srovnání s rychlostí růstu v průběhu 6 měsíců před vstupem do studie.

Studie gynekomastie

Klinická studie 0006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie u pubertálních chlapců ve věku 11-18 let včetně s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců.
Pacienti dostávali anastrozol 1 mg denně nebo placebo po dobu až 6 měsíců. Nebyl zjištěn
významný rozdíl v počtu pacientů, kteří vykazovali 50% nebo větší snížení celkového objemu
prsu po 6 měsících léčby ve skupině léčené anastrozolem 1 mg/den nebo placebem.

Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným podáváním
anastrozolu 1 mg denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající méně než měsíců. Sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení podílu pacientů, u kterých došlo
ke zmenšení objemu zvětšeného prsu měřením u obou prsů o nejméně 50% při srovnání dne a po 6 měsících sledované léčby, tolerance léčby a bezpečnosti. Po 6 měsících bylo u 56%
(20/36) chlapců pozorováno snížení celkového objemu prsů o 50% a více.

Studie McCune-Albrightova syndromu (MAS)

Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená exploratorní studie s
anastrozolem u 28 dívek (věk od 2 do 10 let včetně) s McCune-Albrightovým syndromem
(MAS). Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení bezpečnosti a účinnosti anastrozolu
mg/den u pacientek s MAS. Účinnost sledované léčby byla hodnocena na základě podílu
pacientek, které vyhovovaly definovaným kritériím vaginálního krvácení, kostního věku a
rychlosti růstu.

Při léčbě nebyla zjištěna statisticky významná změna frekvence vaginálního krvácení.
Nedošlo ke klinicky významným změnám ve stagingu podle Tannera, průměrného objemu




vaječníků nebo průměrného objemu dělohy. Nedošlo ke statisticky významným změnám v
rychlosti zvyšování kostního věku ve srovnání s výchozím stavem. Rychlost růstu (v cm/rok)
byla významně zpomalena (p < 0,05) při porovnání výchozího stavu, měsíce 0 až měsíce 12 a
při srovnání období před léčbou a druhého pololetí léčby (7. až 12. měsíc).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Anastrozol se rychle vstřebává a maximální plazmatické koncentrace je obvykle dosaženo do
dvou hodin po podání nalačno. Jídlo mírně zpomaluje rychlost absorpce, ne však její rozsah.
Neočekává se, že by malá změna rychlosti absorpce mohla mít klinicky významný vliv na
ustálené plazmatické koncentrace při dávkování anastrozolu jednou denně. Po sedmi denních
dávkách dosahují plazmatické koncentrace anastrozolu asi 90-95 % ustálených koncentrací a
kumulace je 3- až 4násobná. Neprokázalo se, že by farmakokinetické vlastnosti anastrozolu
byly závislé na době podání nebo na velikosti dávky.

Farmakokinetika anastrozolu není závislá na věku postmenopauzálních žen.

Distribuce

Pouze 40% anastrozolu se váže na plazmatické bílkoviny.

Eliminace

Anastrozol je pomalu eliminován, plazmatický eliminační poločas je 40 až 50 hodin.
Anastrozol je u postmenopauzálních žen extenzivně metabolizován. Do 72 hodin po podání se
méně než 10% podané dávky se vyloučí v nezměněné podobě močí. Anastrozol se
metabolizuje N-dealkylací, hydroxylací a glukuronidací. Metabolity se vylučují převážně
močí. Triazol, hlavní metabolit anastrozolu v plazmě, nemá inhibiční vliv na aromatázu.

Porucha funkce ledvin nebo jater

U dobrovolníků se stabilizovanou jaterní cirhózou je zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po
perorálním podání přibližně o 30 % nižší než u srovnatelných kontrol (studie 1033IL/0014).
Plazmatické koncentrace anastrozolu u dobrovolníků s jaterní cirhózou byly v rozmezí
pozorovaném u normálních subjektů v jiných studiích. Plazmatické koncentrace anastrozolu
pozorované v průběhu dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s poruchou funkce jater byly
v rozmezí plazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez poruchy
funkce jater.

Zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po perorálním podání ve studii 1033IL/0018 nebyla u
dobrovolníků se závažnou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) ovlivněna, což je v
souladu s tím, že anastrozol je eliminován převážně metabolismem. Plazmatické koncentrace
anastrozolu pozorované v průběhu dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s poruchou
funkce ledvin byly v rozmezí plazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u
pacientů bez poruchy funkce ledvin. Podávání anastrozolu pacientkám se závažnou poruchou
funkce ledvin má být prováděno s opatrností (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace

U chlapců s pubertální gynekomastií (10-17 let) vykazoval anastrozol rychlou absorpci, velký
distribuční objem a pomalou eliminaci s poločasem přibližně 2 dny. Clearance anastrozolu




byla nižší u dívek (3-10 let) než u starších chlapců a expozice byla vyšší. U dívek vykazuje
anastrozol velký distribuční objem a pomalou eliminaci.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a
reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro populaci, pro kterou je přípravek
indikován.

Akutní toxicita

Ve studiích na zvířatech byla toxicita zaznamenána pouze při vysokém dávkování. Ve
studiích na akutní toxicitu u hlodavců byla LD50 anastrozolu po perorálním podání větší než
100 mg/kg/den a po intraperitoneální aplikaci větší než 50 mg/kg/den. Ve studii na akutní
toxicitu po perorálním podání u psů byla LD50 vyšší než 45 mg/kg/den.

Chronická toxicita

Ve studiích na zvířatech byly nežádoucí účinky zaznamenány pouze při vysokém dávkování.
Studie na toxicitu po opakovaném podávání se prováděly na potkanech a na psech. Ve
studiích na toxicitu nebyly nalezeny prahové koncentrace anastrozolu, které by neměly žádný
toxický účinek. Účinky, které byly vyvolány nízkými (1 mg/kg/den) a středními (pes mg/kg/den, potkan 5 mg/kg/den) dávkami souvisely s farmakologickými vlastnostmi
anastrozolu nebo s jeho schopností indukovat enzymy a tyto účinky nebyly doprovázeny
významnými toxickými nebo degenerativními změnami.

Mutagenita

Genetické toxikologické studie s anastrozolem prokázaly, že anastrozol nemá mutagenní ani
klastogenní vlastnosti.

Reprodukční toxikologie

Ve studii fertility byl odstaveným potkanům – samcům podáván perorálně anastrozol v dávce
50 nebo 400 mg/l v pitné vodě po dobu 10 týdnů. Naměřené střední hodnoty plazmatických
koncentrací byly 44,4 (± 14,7) ng/ml, respektive 165 (±90) ng/ml. Ukazatele páření byly
negativně ovlivněny u obou dávek, zatímco snížení plodnosti bylo zřejmé pouze u dávky mg/l. Toto snížení plodnosti bylo přechodné, neboť schopnost páření i parametry plodnosti
byly po 9týdenním období bez léčby podobné jako v kontrolní skupině.

Perorální podávání anastrozolu samicím potkanů v dávce 1,0 mg/kg/den mělo za následek
vysoký výskyt neplodnosti a v dávce 0,02 mg/kg/den ztrát preimplantačně. Tyto účinky se
objevily v klinicky relevantních dávkách. Účinek u lidí nelze vyloučit. Tyto účinky se
vztahují k farmakologickému účinku látky a zcela vymizely po 5 týdnech, kdy byla látka
vysazena.

Perorální podávání anastrozolu březím samicím potkanů a králíků nemělo teratogenní účinky
v dávkách až 1,0, resp. 0,2 mg/kg/den. Účinky, které byly pozorovány (zvětšení placenty u
potkanů a ztráta březosti u králíků), se vztahovaly k farmakologickému účinku látky.





Přežívání mláďat potkanů bylo negativně ovlivněno, pokud byl samicím podáván anastrozol v
dávkách 0,02 mg/kg/den a vyšších (od 17 dne březosti až do 22 dne po vrhu). Tato zjištění
souvisejí s farmakologickým účinkem látky na průběh vrhu. Nebyly pozorovány nežádoucí
účinky na chování a reprodukční schopnosti první generace mláďat, které by mohly souviset s
podáváním anastrozolu březí samici.

Kancerogenní potenciál

Výsledky dvouleté studie karcinogenity u potkanů ukázaly zvýšený výskyt jaterních
neoplazmat a děložních stromálních polypů u samic a zvýšení četnosti výskytu tyreoidních
adenomů u samců pouze po podání vysokých dávek (25 mg/kg/den). Tyto změny byly
zjištěny při dávkování, které 100krát převyšuje expozici u lidí po podání terapeutických
dávek, a z tohoto důvodu se předpokládá, že tyto nálezy nemají klinický význam při léčbě
pacientů anastrozolem.

Výsledky dvouleté studie karcinogenity u myší prokázaly vznik benigních ovariálních tumorů
a změny ve výskytu lymforetikulárních neoplazmat (méně histiocytických sarkomů u samic a
více úhynů jako důsledek tvorby lymfomů). Tyto nálezy jsou pokládány za druhově
specifické projevy inhibice aromatázy u myší, a nemají proto z klinického hlediska význam
pro léčbu lidí anastrozolem.

6. Farmaceutické údaje

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Povidon (K31) (E1201)
Magnesium-stearát (E572)

Potahová vrstva:
Makrogol Hypromelosa (E464)
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Krabičky s PVC/PE/PVDC/Al blistry obsahující 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, nebo 300 tablet a nemocniční blistry (PVC/PE/PVDC/ Al) s 28, 50, 84, 98, 300 nebo tabletami.





Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/465/07-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 8. 2007
Datum posledního prodloužení registrace: 1.10.
10. DATUM REVIZE TEXTU

30. 3.