Anastrozol mylan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, inhibitory aromatázy.
ATC kód: L02BG
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Anastrozol je silný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U
postmenopauzálních žen se estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na estron
pomocí aromatázového enzymatického komplexu v periferních tkáních. Estron je následně
přeměněn na estradiol. Snížení plasmatických hladin estradiolu má u žen s karcinomem prsu
příznivý účinek.

U postmenopauzálních žen je podáním 1 mg anastrozolu denně dosaženo snížení hladin
estradiolu o více než 80 % při použití vysoce citlivé metody stanovení.

Anastrozol nemá žádné progestagenní, androgenní ani estrogenní účinky.

Denní dávka anastrozolu do 10 mg nemá vliv na sekreci kortisolu nebo aldosteronu,
stanovenou před nebo po standardním zátěžovém testu podání (adrenokortikotropního
hormonu) ACTH. Není proto třeba suplementace kortikoidy.


Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilý karcinom prsu

První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu

Byly provedeny dvě dvojitě slepé kontrolované klinické studie s podobným uspořádáním
(studie 1033IL/0030 a studie 1033IL/0027), které hodnotily účinnost anastrozolu ve srovnání




s tamoxifenem v první linii léčby u postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivními
receptory nebo s neznámým stavem receptorů u lokálně pokročilého nebo metastatického
karcinomu prsu. Celkem bylo randomizováno 1021 pacientek, kterým byl podáván anastrozol
mg denně nebo tamoxifen 20 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem v obou
studiích byla doba do progrese nádoru, objektivní míra odpovědi nádoru a bezpečnost.

S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/0030 prokázala, že anastrozol je
statisticky významně lepší než tamoxifen v parametru doba do progrese nádoru (poměr rizik
(HR) 1,42; 95% interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do progrese 11,1 a 5,měsíce pro anastrozol, resp. tamoxifen, p=0,006; objektivní míra odpovědi nádoru byla
podobná pro anastrozol i tamoxifen. Studie 1033IL/0027 prokázala, že anastrozol i tamoxifen
mají podobnou objektivní míru odpovědi nádoru a dobu do progrese nádoru. Výsledky
sekundárních cílových parametrů byly ve shodě s výsledky primárních cílových parametrů. V
léčebných skupinách obou studií bylo velmi málo úmrtí, takže nelze určit rozdíly v celkovém
přežití.

Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu

Anastrozol byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie
0005) u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi
onemocnění po podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem bylo
randomizováno 764 pacientek, které užívaly buďto 1 mg nebo 10 mg anastrozolu jednou
denně nebo megestrol acetát 40 mg čtyřikrát denně. Primárními cílovými parametry účinnosti
byly doba do progrese a objektivní míra odpovědi. Vypočítávány byly též míra prolongované
stabilizované nemoci (více než 24 týdnů), míra progrese a celkové přežití. V obou studiích
nebyl zjištěn významný rozdíl mezi lečebnými skupinami v žádném z parametrů účinnosti.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními
hormonálními receptory

Ve velké klinické studii fáze III bylo 9366 postmenopauzálních pacientek s operabilním
karcinomem prsu léčeno po dobu 5 let. Léčba anastrozolem u nich prokázala statisticky lepší
výsledek v parametru DFS (bezpříznakové období onemocnění) ve srovnání s léčbou
tamoxifenem. Největší přínos v parametru DFS byl pozorován u prospektivně definované
populace pacientek s hormonálně pozitivními receptory.

Tabulka 3 Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5letá analýza léčby

Souhrn cílových ukazatelů studie ATAC: konečná analýza po pětileté léčbě
Cílové ukazatele
účinnosti
Počet případů (frekvence)
Populace léčená podle
původního léčebného záměru
Hormonálně dependentní
nádory
anastrozol
(n=3125)
tamoxifen
(n=3116)
anastrozol
(n=2618)
tamoxifen
(n=2598)
Přežití bez příznakůa 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Poměr rizik 0,87 0,Dvoustranný 95 %
interval spolehlivosti
0,78 až 0,97 0,73 až 0,Hodnota p 0,0127 0,Přežití bez
vzdálených příznakůb
500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Poměr rizik 0,94 0,Dvoustranný 95 % 0,83 až 1,06 0,80 až 1,



Souhrn cílových ukazatelů studie ATAC: konečná analýza po pětileté léčbě
Cílové ukazatele
účinnosti
Počet případů (frekvence)
Populace léčená podle
původního léčebného záměru
Hormonálně dependentní
nádory
anastrozol
(n=3125)
tamoxifen
(n=3116)
anastrozol
(n=2618)
tamoxifen
(n=2598)
interval spolehlivosti
Hodnota p 0,2850 0,Doba do progresec 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Poměr rizik 0,79 0,Dvoustranný 95 %
interval spolehlivosti
0,70 až 0,90 0,64 až 0,Hodnota p 0,0005 0,Doba do vzdáleného
relapsud
324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Poměr rizik 0,86 0,Dvoustranný 95 %
interval spolehlivosti
0,74 až 0,99 0,70 až 1,Hodnota p 0,0427 0,Kontralaterální
primární karcinom
prsu
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Pravděpodobnost 0,59 0,Dvoustranný 95 %
interval spolehlivosti
0,39 až 0,89 0,30 až 0,Hodnota p 0,0131 0,Celkové přežití 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Poměr rizik 0,97 0,Dvoustranný 95 %
interval spolehlivosti
0,85 až 1,12 0,83 až 1,Hodnota p 0,7142 0,
a Přežití bez příznaků zahrnuje všechny projevy rekurence a je definováno jako první
projev lokoregionální rekurence, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená rekurence
nebo úmrtí (z jakékoliv příčiny).

b Přežití bez vzdálených příznaků je definováno jako první projev vzdáleného relapsu
nebo úmrtí (z jakékoliv příčiny).

c Doba do relapsu je definována jako první projev lokoregionální rekurence,
kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená rekurence nebo úmrtí na karcinom prsu.

d Doba do vzdáleného relapsu je definována jako první projev vzdáleného relapsu nebo
úmrtí na karcinom prsu.

e Počet pacientek (%), které zemřely.

Kombinace anastrozolu a tamoxifen nevykázala žádnou výhodu v účinnosti ve srovnání s
tamoxifenem v celé populaci pacientek a v populaci s pozitivními hormonálními receptory.
Tato léčebná skupina byla v průběhu studie ukončena.





Při aktualizovaném sledování se střední dobou 10 let bylo prokázáno, že dlouhodobé srovnání
léčebných účinků anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem je konzistentní s předchozími
analýzami.



Adjuvantní léčba raného stadia karcinomu prsu u pacientek, jež jsou léčeny adjuvantním
tamoxifenem

Byla provedena klinická studie fáze III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study
Group [ABCSG] 8) u 2579 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním
časným karcinomem prsu, které byly léčeny chirurgicky a ozařováním nebo bez
ozařování a nebyla jim podávána chemoterapie (viz níže). Pacientky převedené na
AnastrozolMylanpo 2 letech adjuvantní léčby tamoxifenem vykazovaly statisticky
delší dobu přežití bez příznaků nemoci při střední době sledování až 24 měsíců ve
srovnání s těmi, kterým byl dále podáván tamoxifen.

Tabulka 4 Souhrn výsledků a cílových parametrů studie ABCSG 8 bez radioterapie a
chemoterapie (viz níže)
Souhrn cílových ukazatelů a souhrn výsledků studie ABCSG Cílové ukazatele účinnosti


Počet případů (frekvence)
anastrozol (n=1297) tamoxifen (n=1282)
Přežití bez příznaků 65 (5,0) 93 (7,3)
Poměr rizik Dvoustranný 95 % interval spolehlivosti 0,49 až 0,Hodnota p 0,Doba do jakéhokoliv relapsu 36 (2,8) 66 (5,1)
Poměr rizik 0,Dvoustranný 95 % interval spolehlivosti 0,35 až 0,Hodnota p 0,Doba do vzdáleného relapsu 22 (1,7) 41 (3,2)
Poměr rizik 0,Dvoustranný 95 % interval spolehlivosti 0,31 až 0,Hodnota p 0,Nový kontralaterální karcinom prsu 7 (0,5) 15 (1,2)
Pravděpodobnost 0,Dvoustranný 95 % interval spolehlivosti 0,19 až 1,Hodnota p 0,Celkové přežití 43(3,3) 45 (3,5)




Souhrn cílových ukazatelů a souhrn výsledků studie ABCSG Poměr rizik 0,Dvoustranný 95 % interval spolehlivosti 0,63 až 1,Hodnota p 0,
Další dvě podobné klinické studie (GABG/ARNO 95 a ITA), v jedné z nich pacientky
podstoupily chirurgický zákrok a chemoterapii, stejně jako kombinovaná analýza
ABCSG 8 a GABG/ARNO 95 podpořily tyto výsledky.

Bezpečnostní profil přípravku Anastrozol Mylan v těchto 3 studiích odpovídal
známému bezpečnostnímu profilu zjištěnému u postmenopauzálních žen s hormonálně
dependentním časným karcinomem prsu.

Kostní minerální denzita (BMD)

Do klinické studie fáze III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate
[SABRE]) bylo zařazeno 234 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným
karcinomem prsu. Pacientky byly léčeny anastrozolem 1 mg/den a byly rozděleny do skupin
podle aktuálního rizika zlomenin kostí: vysoké, střední a nízké riziko. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byla analýza měření kostní minerální denzity trnu obratle bederní
páteře za použití skenovací metody DEXA. Všechny pacientky ve studii dostávaly vitamin D
a kalcium. Pacientky ve skupině s nízkým rizikem zlomenin dostávaly samotný anastrozol
(N=42), pacientky se středním rizikem byly randomizovány do skupiny anastrozol a
risedronát 35 mg jednou týdně (N=77) nebo anastrozol a placebo (N=77) a pacientky ve
skupině s vysokým rizikem zlomenin dostávaly anastrozol a risedronát 35 mg jednou týdně
(N=38). Primárním cílovým parametrem byla změna minerální kostní denzity trnu obratle
bederní páteře ve srovnání s výchozí hodnotou po 12 měsících.

Hlavní analýza po 12 měsících ukázala, že u pacientek se středním až vysokým rizikem
zlomenin nedošlo ke snížení kostní minerální denzity (posuzovaný podle minerální denzity
trnu obratle bederní páteře metodou DEXA) po podávání anastrozolu 1mg/den v kombinaci s
risedronátem 35 mg jednou týdně. Dále byl pozorován statisticky nevýznamný pokles BMD u
pacientek s nízkým rizikem zlomenin, které byly léčeny samotným anastrozolem 1mg/den.
Tyto nálezy byly podpořeny i sekundárními parametry účinnosti, tj. změnou celkové BMD
trnu obratle bederní páteře po 12 měsících léčby.

Tato studie podala důkazy o tom, že je možné uvažovat o podávání bisfosfonátů k léčbě
možné ztráty minerální kostní denzity u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu
doporučených k léčbě anastrozolem.

Pediatrická populace

Anastrozol není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované pediatrické
populace nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo
možno udělat spolehlivé závěry o bezpečnosti. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních
dlouhodobých účincích anastrozolu u dětí a dospívajících (viz též bod 5.3).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
anastrozolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v důsledku




deficitu růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a McCune-Albright
syndromu (viz bod 4.2).

Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD)

Randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců
(věk 11 až 16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců anastrozolem 1 mg/den
nebo placebem v kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 chlapců léčených anastrozolem
dokončilo 36 měsíční sledování.

Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky v
dospělosti, výšky, výšky SDS (standardní skóre odchylky) a rychlosti růstu ve srovnání s
placebem. Data o konečné výšce nebyla k dispozici. Zatímco počet léčených dětí byl velmi
omezený na to, aby bylo možno učinit spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla zaznamenána
vyšší frekvence zlomenin a trend ke snížené minerální kostní denzitě ve skupině léčené
anastrozolem ve srovnání s placebem.

Testotoxikóza

V otevřené multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk 2 až 9 let)
s familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známé jako testotoxikóza,
kteří byli léčeni kombinací anastrozolu a bikalutamidu. Primárním cílovým parametrem bylo
hodnocení účinnosti a bezpečnosti tohoto kombinačního režimu po dobu 12 měsíců. Třináct
ze 14 zařazených pacientů dokončilo 12měsíční léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v
následném hodnocení). Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po
12měsíční léčbě ve srovnání s rychlostí růstu v průběhu 6 měsíců před vstupem do studie.

Studie gynekomastie

Klinická studie 0006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie u pubertálních chlapců ve věku 11-18 let včetně s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců.
Pacienti dostávali anastrozol 1 mg denně nebo placebo po dobu až 6 měsíců. Nebyl zjištěn
významný rozdíl v počtu pacientů, kteří vykazovali 50% nebo větší snížení celkového objemu
prsu po 6 měsících léčby ve skupině léčené anastrozolem 1 mg/den nebo placebem.

Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným podáváním
anastrozolu 1 mg denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající méně než měsíců. Sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení podílu pacientů, u kterých došlo
ke zmenšení objemu zvětšeného prsu měřením u obou prsů o nejméně 50% při srovnání dne a po 6 měsících sledované léčby, tolerance léčby a bezpečnosti. Po 6 měsících bylo u 56%
(20/36) chlapců pozorováno snížení celkového objemu prsů o 50% a více.

Studie McCune-Albrightova syndromu (MAS)

Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená exploratorní studie s
anastrozolem u 28 dívek (věk od 2 do 10 let včetně) s McCune-Albrightovým syndromem
(MAS). Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení bezpečnosti a účinnosti anastrozolu
mg/den u pacientek s MAS. Účinnost sledované léčby byla hodnocena na základě podílu
pacientek, které vyhovovaly definovaným kritériím vaginálního krvácení, kostního věku a
rychlosti růstu.

Při léčbě nebyla zjištěna statisticky významná změna frekvence vaginálního krvácení.
Nedošlo ke klinicky významným změnám ve stagingu podle Tannera, průměrného objemu




vaječníků nebo průměrného objemu dělohy. Nedošlo ke statisticky významným změnám v
rychlosti zvyšování kostního věku ve srovnání s výchozím stavem. Rychlost růstu (v cm/rok)
byla významně zpomalena (p < 0,05) při porovnání výchozího stavu, měsíce 0 až měsíce 12 a
při srovnání období před léčbou a druhého pololetí léčby (7. až 12. měsíc).