BENDAMUSTINE ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bendamustine Accord 2,5 mg/ml prášek pro koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje bendamustini hydrochloridum 25 mg (jako bendamustini
hydrochloridi monohydricum).
Jedna injekční lahvička obsahuje bendamustini hydrochloridum 100 mg (jako bendamustini
hydrochloridi monohydricum).

Jeden ml koncentrátu po rekonstituci podle bodu 6.6 obsahuje bendamustini hydrochloridum 2,5 mg
(jako bendamustini hydrochloridi monohydricum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Bílý, mikrokrystalický prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba první linie chronické lymfocytární leukémie (stadia B nebo C dle Bineta) u pacientů, pro které
není vhodná kombinovaná chemoterapie obsahující fludarabin.

V monoterapii k léčbě indolentního non-Hodgkinova lymfomu u pacientů, u kterých došlo k progresi
během léčby rituximabem nebo režimem zahrnujícím rituximab nebo během 6 měsíců po takové léčbě.

Léčba první linie mnohočetného myelomu (stadia II s progresí nebo stadia III dle Durie-Salmona) v
kombinaci s prednisonem u pacientů starších 65 let, pro které není vhodná autologní transplantace
kmenových buněk a kteří v době diagnózy trpí klinickou neuropatií, což vylučuje použití terapie
obsahující thalidomid nebo bortezomib.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Monoterapie u chronické lymfocytární leukémie
Bendamustin-hydrochlorid v dávce 100 mg/m2 tělesného povrchu v den 1 a 2; každé 4 týdny, až do aplikací.

Monoterapie u indolentního non-Hodgkinova lymfomu refrakterního na rituximab

Bendamustin-hydrochlorid v dávce 120 mg/m2 tělesného povrchu v den 1 a 2; každé 3 týdny, nejméně
aplikací.

Mnohočetný myelom
Bendamustin-hydrochlorid v dávce 120-150 mg/m2 tělesného povrchu v den 1 a 2, prednison v dávce
60 mg/m2 tělesného povrchu intravenózně (i.v.) nebo perorálně (p.o.) v den 1 až 4; každé 4 týdny,
nejméně 3 aplikace.

Porucha funkce jater
Na základě farmakokinetických údajů není úprava dávky u pacientů s mírnou poruchou funkce jater
(sérový bilirubin < 1,2 mg/dl) nutná. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (sérový
bilirubin 1,2-3,0 mg/dl) se doporučuje snížení dávky o 30 %.
Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater (hodnoty sérového bilirubinu > 3,0 mg/dl) nejsou k
dispozici (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
Na základě farmakokinetických údajů není u pacientů s clearance kreatininu > 10 ml/min úprava dávky
nutná. Zkušenosti s podáváním u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bendamustin-hydrochloridu u dětí zatím nebyla stanovena. V současnosti
dostupné údaje nejsou dostačující pro doporučení dávkování.

Starší pacienti
Neexistují důkazy o tom, že by u starších pacientů byla nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Způsob podání
Intravenózní infuze trvající 30-60 minut (viz bod 6.6).

Infuze musí být podána pod dohledem kvalifikovaného lékaře, který má zkušenosti s podáváním
chemoterapeutických látek.

Nedostatečná funkce kostní dřeně je spojena se zvýšenou hematologickou toxicitou vyvolanou
chemoterapií. Léčba nemá být zahájena, poklesl-li počet leukocytů na < 3 000/μl a/nebo počet
trombocytů na < 75 000/μl (viz bod 4.3).

Léčba má být ukončena nebo odložena, poklesly-li hodnoty leukocytů a/nebo trombocytů na < 3 000/μl
nebo < 75 000/μl, v tomto pořadí. V léčbě lze pokračovat poté, co se počet leukocytů zvýšil na > 4 000/μl
a počet trombocytů na > 100 000/μl.

Nejnižší počty leukocytů a trombocytů se objevují po 14-20 dnech a k regeneraci dochází po 3-týdnech. Během období bez léčby se doporučuje pečlivé sledování krevního obrazu (viz bod 4.4).

V případě nehematologické toxicity musí snížení dávek vycházet z nejhorších stupňů toxicity podle
kritérií CTC (Common Toxicity Criteria, obecná kritéria toxicity) zaznamenaných během předchozího
cyklu. V případě toxicity stupně 3 dle CTC se doporučuje dávku snížit o 50 %. V případě toxicity stupně
dle CTC se doporučuje přerušení léčby.
Je-li nutno pacientovi dávku upravit, individuálně vypočítaná snížená dávka musí být podána v den 1 a
daného cyklu léčby.

Návod k rekonstituci a naředění léčivého přípravku před jeho podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Během kojení.
Těžká porucha funkce jater (sérový bilirubin > 3,0 mg/dl).
Žloutenka.
Těžká suprese kostní dřeně a závažné změny krevního obrazu (pokles hodnoty leukocytů na < 3 000/μl
a/nebo trombocytů na < 75 000/μl).
Velký chirurgický zákrok méně než 30 dní před zahájením léčby.
Infekce, zvláště jsou-li doprovázené leukocytopenií.
Očkování proti žluté zimnici.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese
U pacientů léčených bendamustin-hydrochloridem může dojít k myelosupresi. V případě myelosuprese
vyvolané léčbou musí být nejméně jednou týdně monitorovány počty leukocytů, trombocytů, hladina
hemoglobinu a počet neutrofilů. Zahájení dalšího cyklu léčby se doporučuje až po dosažení
následujících parametrů: hodnoty leukocytů a/nebo trombocytů > 4 000/μl resp. > 10 0000/μl.

Infekce
Při aplikaci bendamustin-hydrochloridu se vyskytly případy závažných a fatálních infekcí, včetně
bakteriálních (sepse, pneumonie) a oportunních infekcí, jako je pneumonie způsobená Pneumocystis
jirovecii (PJP), virus varicella zoster (VZV) a cytomegalovirus (CMV). Byly hlášeny případy
progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), včetně fatálních, po použití bendamustinu zejména
v kombinaci s rituximabem nebo obinutuzumabem. Léčba bendamustin-hydrochloridem může způsobit
déletrvající lymfocytopenii (< 600/μl) a nízký počet CD4-pozitivních T-buněk (T-helper buněk) (<
200/μl), které mohou přetrvávat minimálně 7-9 měsíců po ukončení léčby. Lymfocytopenie a vyčerpání
CD4-pozitivních T-buněk jsou výraznější, pokud je bendamustin kombinovaný s rituximabem.

Pacienti s lymfopenií a nízkým počtem CD4-pozitivních T-buněk jsou po léčbě bendamustin-
hydrochloridem náchylnější k (oportunním) infekcím. V případě nízkého počtu CD4-pozitivních T-
buněk (< 200/μl) je třeba zvážit profylaxi pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PJP). Všichni
pacienti mají být v průběhu léčby sledováni pro případ respiračních potíží a symptomů. Pacienty je třeba
poučit, aby neprodleně hlásili nové známky infekce, včetně horečky nebo respiračních symptomů. V
případě příznaků (oportunních) infekcí je třeba zvážit vysazení bendamustin-hydrochloridu.

U pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními
známkami nebo příznaky zvažte při diferenciální diagnóze PML. Vyskytne-li se podezření na PML,
mají být provedena příslušná diagnostická hodnocení a léčba má být odložena, dokud nebude PML
vyloučena.

Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, došlo po podání bendamustin-hydrochloridu
k reaktivaci onemocnění. Některé případy vyústily v akutní jaterní selhání nebo úmrtí. Před zahájením
léčby bendamustin-hydrochloridem mají být pacienti testováni na HBV infekci. U pacientů s
pozitivními testy na hepatitidu B (včetně pacientů s aktivním onemocněním) se má před zahájením léčby
uskutečnit konzultace s hepatology a odborníky na léčbu hepatitidy B, totéž platí pro pacienty s
pozitivním testem HBV infekce během léčby. Nosiči HBV, kteří vyžadují léčbu bendamustin-
hydrochloridem, mají být v průběhu léčby a po dobu několika měsíců po jejím ukončení pečlivě
sledováni pro známky a příznaky aktivní HBV infekce (viz bod 4.8).

Kožní reakce
Byly hlášeny četné kožní reakce, mezi nimi vyrážka, závažné kožní reakce a bulózní exantém. Při
používání bendamustin-hydrochloridu byly zaznamenány případy Stevensova-Johnsonova syndromu
(SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS), některé z nich fatální. Pacienti mají být předepisujícími lékaři poučeni o příznacích těchto
reakcí a mají být informováni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví.

Některé z těchto případů nastaly při podání bendamustin-hydrochloridu v kombinaci s dalšími
protinádorovými látkami; takže přesný vztah je nejistý. Pokud se kožní reakce vyskytnou, mohou s další
léčbou progredovat a jejich závažnost se může zvyšovat. Jestliže kožní reakce progredují, podávání
bendamustinu je nutno přerušit nebo ukončit. V případě závažných kožních reakcí s podezřením na
souvislost s bendamustin-hydrochloridem, je třeba léčbu přerušit.

Nemelanomové maligní nádorové onemocnění kůže
V klinických studiích bylo u pacientů s léčbou zahrnující bendamustin pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových maligních nádorových onemocnění kůže (bazocelulární karcinom a dlaždicobuněčný
karcinom). U všech pacientů, zejména s rizikovými faktory maligního nádorového onemocnění kůže,
se doporučuje provádět pravidelné vyšetření kůže.

Srdeční poruchy
Během léčby bendamustin-hydrochloridem musí být pečlivě sledována koncentrace draslíku v krvi u
pacientů se srdečními poruchami a při K+ < 3,5 mEq/l se musí podávat doplňky s obsahem draslíku;
musí být také provedeno EKG vyšetření. Smrtelné případy infarktu myokardu a srdečního selhání byly
hlášeny při léčbě bendamustin-hydrochloridem. Pacienti se srdečním onemocněním i v anamnéze mají
být pečlivě sledováni.

Nauzea, zvracení
K symptomatické léčbě nauzey a zvracení lze podat antiemetikum.

Syndrom nádorového rozpadu
U pacientů v klinických studiích byl hlášen syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrom, TLS)
spojený s léčbou bendamustin-hydrochloridem. Obvykle se projevuje během 48 hodin po první dávce
bendamustin-hydrochloridu a není-li léčen, může vést k akutnímu renálnímu selhání a úmrtí. Před
zahájením léčby je vhodné zvážit preventivní opatření, jako zajištění dostatečné hydratace, pečlivé
sledování chemických parametrů krve, především hladin draslíku a kyseliny močové, a dále využití
hypourikemických látek (alopurinol a rasburikasa). Při konkomitantním podání bendamustinu a
alopurinolu bylo hlášeno několik případů Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální
nekrolýzy.

Anafylaxe
V klinických studiích se reakce na infuzi bendamustin-hydrochloridu vyskytly často. Příznaky jsou
obvykle mírné a zahrnují horečku, třesavku, pruritus a vyrážku. Ve vzácných případech se vyskytly
těžké anafylaktické a anafylaktoidní reakce. Po prvním cyklu léčby je nutno se pacientů zeptat, zda
zaznamenali příznaky, které by ukazovaly na reakci na infuzi. U pacientů, u kterých se v minulosti
vyskytly reakce na infuzi, je během následujících cyklů nutno zvážit preventivní opatření proti
závažným reakcím, včetně antihistaminik, antipyretik a kortikosteroidů.
Pacientům, u kterých se vyskytly reakce alergického typu 3. nebo vyššího stupně, obvykle nebyl
přípravek znovu podán.

Antikoncepce
Bendamustin-hydrochlorid je teratogenní a mutagenní.
Ženy nemají otěhotnět během léčby. Muži nemají počít dítě během léčby a až do 6 měsíců po ní. Z
důvodů možné ireverzibilní infertility se mají před zahájením léčby bendamustin-hydrochloridem
informovat o konzervaci spermatu.

Extravazace
Extravazální injekce musí být okamžitě přerušena. Po krátké aspiraci je nutno jehlu vyjmout. Poté je
třeba postiženou oblast tkáně chladit. Paži je třeba zvednout. Další léčba, jako např. podání
kortikosteroidů, nemá jasný přínos.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí in vivo nebyly provedeny.

Je-li bendamustin podáván v kombinaci s myelosupresivními látkami, může být účinek bendamustinu
a/nebo souběžně podávaných léčivých přípravků na kostní dřeň zesílen. Jakákoli léčba, která snižuje
stav tělesné výkonnosti pacienta nebo oslabuje funkci kostní dřeně, může zvýšit toxicitu bendamustinu.

Kombinace bendamustinu s cyklosporinem nebo takrolimem může vést k nadměrné imunosupresi s
rizikem lymfoproliferace.

Cytostatické látky mohou snížit tvorbu protilátek po očkování vakcínami obsahujícími živé viry a zvýšit
riziko infekce, což může mít fatální důsledky. Toto riziko je zvýšené u pacientů, kteří již jsou
imunosuprimovaní následkem jejich základního onemocnění.

Na metabolismu bendamustinu se podílí izoenzym 1A2 cytochromu P450 (CYP) (viz bod 5.2). Existuje
tudíž možnost interakce s inhibitory CYP1A2, jako např. fluvoxaminem, ciprofloxacinem, aciklovirem
a cimetidinem.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání bendamustinu těhotným ženám jsou nedostatečné. V neklinických studiích se
bendamustin-hydrochlorid ukázal jako embryoletální/fetoletální, teratogenní a genotoxický (viz bod
5.3). Bendamustin lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud je to nezbytně nutné.

Matku je nutno informovat o riziku pro plod. Pokud je léčba bendamustinem během těhotenství
nezbytně nutná nebo pokud dojde k otěhotnění během léčby, pacientka musí být informována o rizicích
pro nenarozené dítě a pečlivě sledována. Má se zvážit možnost genetického poradenství.

Fertilita
Ženy ve fertilním věku musí před zahájením léčby bendamustinem i během ní používat účinnou
antikoncepci.
Mužům léčeným bendamustinem se doporučuje, aby nepočali dítě během léčby a po dobu až 6 měsíců
po jejím ukončení. Protože léčba bendamustinem může vést k ireverzibilní infertilitě, muži se mají před
zahájením léčby poradit o konzervaci spermatu.

Kojení
Není známo, zda se bendamustin vylučuje do mateřského mléka, a proto je podávání bendamustinu
během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Kojení musí být během léčby bendamustinem přerušeno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bendamustine Accord má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Během léčby bendamustin-hydrochloridem byla hlášena ataxie, periferní neuropatie a somnolence (viz
bod 4.8).

Pacienty je nutno poučit, aby se vyhnuli potenciálně nebezpečným činnostem, jako např. řízení
dopravních prostředků a obsluha strojů, jestliže se u nich tyto příznaky vyskytnou.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky při používání bendamustin-hydrochloridu jsou hematologické
nežádoucí účinky (leukopenie, trombocytopenie), dermatologická toxicita (alergické reakce), systémové
příznaky (horečka) a gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení).

Níže uvedená tabulka uvádí údaje získané s bendamustin-hydrochloridem.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky u pacientů léčených bendamustin-hydrochloridem.

Třídy
orgánových
systémů
podle
MedDRA
Velmi časté
≥Časté
≥1/100 až
≥1/1000 až
<
Vzácné
≥až vzácné
známo (z
dostupný
ch údajů
nelze
určit)
Infekce a
infestace
infekce
NOS,
včetně
oportunní
infekce
(herpes
zoster,
cytomegalo
virus,
hepatitida
B)
pneumonie
způsobená
Pneumocystis
jirovecii
sepse primární
atypická
pneumonie

Novotvary
benigní,
maligní a
blíže
neurčené
(včetně cyst
a polypů)
syndrom
nádorovéh
o rozpadu
Myeolodyspl
astický
syndrom,
akutní
myeloidní
leukemie

Poruchy
krve a
lymfatickéh
o systému
leukopenie
NOS,
trombocyto
penie,
lymfopenie
krvácení,
anemie,
neutropeni
e
pancytopenie selhání
kostní
dřeně
hemolýza
Poruchy
imunitního
systému
hypersenzi
tivita NOS
anafylaktic
ká reakce,
anafylaktoi
dní reakce
anafylaktic
ký šok

Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy insomnie,
závrať
somnolence
, afonie
dysgeuzie,
parestezie,
periferní
senzorická
neuropatie,
anticholiner
gní
syndrom,
neurologick
é poruchy,
ataxie,
encefalitida

Srdeční
poruchy
srdeční
dysfunkce,
perikardiální
výpotek,
tachykardie fibrilace
síní

jako např.
palpitace,
angina
pectoris,
arytmie
infarkt
myokardu,
srdeční
selhání

Cévní
poruchy
hypotenze,
hypertenze
akutní
oběhové
selhání
flebitida
Respirační,
hrudní a
mediastinál
ní poruchy
plicní
dysfunkce
plicní
fibróza
pneumoni
tida,
plicní
alveolární
krvácení
Gastrointest
inální
poruchy
nauzea,
zvracení
průjem,
zácpa,
stomatitida
hemoragick
á
ezofagitida,
gastrointest
inální
krvácení

Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
alopecie,
poruchy
kůže NOS,
kopřivka
erytém,
dermatitida,
pruritus,
makulopap
ulózní
vyrážka,
hyperhidróz
a
Stevensů
v-
Johnsonů
v
syndrom,
toxická
epidermál
ní
nekrolýza
(TEN),
léková
reakce
s eozinofi
lií a
systémov
ými
příznaky
(DRESS)
*
Poruchy
reprodukční
ho systému
a prsu
amenorea infertilita
Poruchy
ledvin a
močových
cest
renální
selhání
Poruchy
jater a
žlučových
cest
jaterní
selhání
Celkové
poruchy a
reakce v
zánět
sliznice,
bolest,
třesavka,
multiorgán
ové selhání


místě
aplikace
únava,
pyrexie
dehydratac
e, anorexie
Vyšetření snížení
hladiny
hemoglobin
u, zvýšení
hladiny
kreatininu,
zvýšení
hladiny
močoviny
zvýšení
hladiny
AST,
zvýšení
hladiny
ALT,
zvýšení
hladiny
alkalické
fosfatázy,
zvýšení
hladiny
bilirubinu,
hypokalem
ie

NOS = blíže neurčeno (Not Otherwise Specified)
(* kombinovaná léčba s rituximabem)

Popis vybraných nežádoucích účinků
Byly hlášeny ojedinělé případy nekrózy po náhodném extravazálním podání, syndrom nádorového
rozpadu a anafylaxe.

Riziko myelodysplastického syndromu a akutních myeloidních leukemií je u pacientů léčených
alkylačními látkami (všetně bendamustinu) vyšší. Sekundární malignita může vzniknout i několik let po
ukončení chemoterapie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Maximální tolerovaná dávka (MTD) po podání 30minutové infuze bendamustinu jednou každé 3 týdny
byla 280 mg/m2. Vyskytly se srdeční příhody CTC stupně 2, které se shodovaly s ischemickými
změnami na EKG a které byly považovány za dávku omezující.
V následné studii hodnotící 30minutovou infuzi bendamustinu v den 1 a 2 každé 3 týdny činila MTD
180 mg/m2. Dávku omezující toxicitou byla trombocytopenie stupně 4. Srdeční toxicita při tomto režimu
dávku neomezovala.

Protiopatření
Neexistuje žádné specifické antidotum. Účinnými protiopatřeními, která potlačují hematologické
nežádoucí účinky, jsou transplantace kostní dřeně a transfuze (trombocytů, erymasy) nebo podání
hematologických růstových faktorů.
Bendamustin-hydrochlorid a jeho metabolity jsou v malé míře dialyzovatelné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, alkylační látky.
ATC kód: L01AA09.

Bendamustin-hydrochlorid je alkylační protinádorová látka s jedinečnou aktivitou. Antineoplastický a
cytocidní účinek bendamustin-hydrochloridu je v podstatě založen na zesíťování jednovláknové a
dvouvláknové DNA prostřednictvím alkylace, což vede k narušení templátových funkcí DNA a narušení
syntézy a opravy DNA. Protinádorový účinek bendamustin-hydrochloridu byl prokázán u různých
lidských nádorových buněčných linií (karcinomu prsu, nemalobuněčného a malobuněčného karcinomu
plic, karcinomu vaječníku a různých typů leukémie) v několika studiích in vitro, a u nádorů z buněk
myšího, potkaního a lidského původu (melanomu, karcinomu prsu, sarkomu, lymfomu, leukémie a
malobuněčného karcinomu plic) v různých experimentálních nádorových modelech in vivo.

V lidských nádorových buněčných liniích vykázal bendamustin-hydrochlorid profil účinku odlišný od
profilu jiných alkylačních látek. Bendamustin-hydrochlorid nevykázal zkříženou rezistenci, nebo jen
velmi nízkou zkříženou rezistenci v lidských nádorových buněčných liniích s různými mechanismy
rezistence; tato vlastnost je alespoň částečně daná poměrně pevnou vazbou na DNA. Navíc klinické
studie ukázaly, že neexistuje úplná zkřížená rezistence bendamustinu s antracykliny, alkylačními
látkami nebo rituximabem. Počet hodnocených pacientů je však nízký.

Chronická lymfocytární leukémie
Indikaci pro použití k léčbě chronické lymfocytární leukémie podporuje jedna otevřená studie
srovnávající bendamustin s chlorambucilem. Do této prospektivní, multicentrické, randomizované
studie bylo zařazeno 319 dříve neléčených pacientů s chronickou lymfocytární leukémií stupně B nebo
C dle Bineta vyžadující léčbu. První linie léčby bendamustin-hydrochloridem v dávce 100 mg/m2 i.v. v
den 1 a 2 (BEN) byla srovnána s léčbou chlorambucilem v dávce 0,8 mg/kg v den 1 a 15 (CLB) po dobu
cyklů v obou ramenech. Pacientům byl podán alopurinol za účelem prevence syndromu nádorového
rozpadu.
Pacienti léčení režimem BEN vykázali významně delší medián přežití bez progrese než pacienti léčení
režimem CLB (21,5 versus 8,3 měsíců, p < 0,0001, v době poslední kontroly). Rozdíl v celkovém přežití
nebyl statisticky významný (medián nedosažen). Medián trvání remise byl 19 měsíců při léčbě BEN a
měsíců při léčbě CLB (p < 0,0001). Hodnocení bezpečnosti v obou léčebných ramenech neodhalilo
žádný neočekávaný typ nebo četnost nežádoucích účinků. Dávka BEN byla snížena u 34 % pacientů. U
3,9 % pacientů byla léčba režimem BEN zastavena z důvodu alergických reakcí.

Indolentní non-Hodgkinovy lymfomy
Indikace pro indolentní non-Hodgkinovy lymfomy jsou založeny na dvou nekontrolovaných studiích
fáze II.
V pivotní prospektivní, multicentrické, otevřené studii bylo bendamustin-hydrochloridem v monoterapii
léčeno 100 pacientů s indolentními B-buněčnými non-Hodgkinovými lymfomy refrakterními na
rituximab podávaný v monoterapii nebo v kombinované terapii. Pacienti obdrželi v mediánu 3 předchozí
léčebné cykly chemoterapie nebo biologické terapie. Medián počtu předchozích terapií obsahujících
rituximab činil 2. Pacienti nevykázali odpověď na léčbu nebo zaznamenali progresi během 6 měsíců po
léčbě rituximabem. Dávka BEN činila 120 mg/m2 i.v. v den 1 a 2 a byla plánována na nejméně 6 cyklů.
Délka trvání léčby závisela na odpovědi (plánováno 6 cyklů). Celková četnost odpovědí byla 75 %, což
zahrnovalo 17 % úplných odpovědí (complete response, CR, a CRu) a 58 % částečných odpovědí, na
základě posouzení nezávislou hodnotící komisí. Medián doby trvání remise byl 40 týdnů. BEN
podávaný dle výše uvedeného dávkování a schématu je obvykle snášen dobře.

Tuto indikaci také podporuje další prospektivní, multicentrická, otevřená studie, které se zúčastnilo pacientů. Populace pacientů zde byla více heterogenní a zahrnovala: indolentní nebo transformované B-
buněčné non-Hodgkinovy lymfomy refrakterní na rituximab v monoterapii nebo kombinované terapii.
Pacienti nevykázali odpověď nebo vykázali progresi během 6 měsíců nebo se u nich vyskytla nežádoucí

reakce na předchozí léčbu rituximabem. Pacienti obdrželi v mediánu 3 předchozí léčebné cykly
chemoterapie nebo biologické terapie. Medián počtu předchozích terapií obsahujících rituximab činil 2.
Celková četnost odpovědí byla 76 % s mediánem doby trvání odpovědi 5 měsíců (29 [95% CI 22,1;
43,1] týdnů).

Mnohočetný myelom
Sto třicet jedna pacientů s pokročilým mnohočetným myelomem (stadia II s progresí nebo stadia III dle
Durie-Salmona) bylo zařazeno do prospektivní, multicentrické, randomizované, otevřené studie. Léčba
první linie bendamustin-hydrochloridem v kombinaci s prednisonem (BP) byla porovnána s léčbou
melfalanem a prednisonem (MP). Snášenlivost v obou léčebných ramenech byla v souladu se známým
bezpečnostním profilem příslušných léčivých přípravků s významně větším snížením dávky v rameni
BP. Dávka se skládala z bendamustin-hydrochloridu 150 mg/m2 i.v. v den 1 a 2 a prednisonu, nebo
melfalanu 15 mg/m2 i.v. v den 1 a prednisonu. Doba trvání léčby závisela na odpovědi a byla v průměru
6,8 cyklů ve skupině BP a 8,7 cyklů ve skupině MP.

Pacienti léčení režimem BP vykázali delší medián přežití bez progrese než pacienti léčení režimem MP
(15 [95% CI 12-21] versus 12 [95% CI 10-14] měsíců) (p=0,0566). Medián doby do selhání léčby byl
14 měsíců při léčbě BP a 9 měsíců při léčbě MP. Remise trvala 18 měsíců při léčbě BP a 12 měsíců při
léčbě MP. Rozdíl v celkovém přežití nebyl statisticky významný (35 měsíců pro BP rameno versus měsíců pro rameno MP). Snášenlivost v obou léčebných ramenech byla v souladu se známým
bezpečnostním profilem příslušných léčivých přípravků; s významně větším snížením dávky v rameni
BP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
Poločas eliminace t1/2beta po 30minutové i.v. infuzi dávky 120 mg/m2 tělesného povrchu u 12 subjektů
byl 28,2 minuty.
Centrální distribuční objem po 30minutové i.v. infuzi činil 19,3 l. Za podmínek rovnovážného stavu po
i.v. bolusové injekci byl distribuční objem 15,8-20,5 l.
Více než 95 % látky se váže na plazmatické bílkoviny (především na albumin).

Biotransformace
Hlavní cestou clearance bendamustinu je hydrolýza na monohydroxy- a dihydroxy-bendamustin. Na
tvorbě N-desmethylbendamustinu a gama-hydroxybendamustinu prostřednictvím jaterního
metabolismu se podílí izoenzym 1A2 cytochromu P450 (CYP). Další významnou metabolickou cestu
bendamustinu představuje konjugace s glutathionem.
Bendamustin neinhibuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4 in vitro.

Eliminace
Průměrná celková clearance po 30minutové i.v. infuzi dávky 120 mg/m2 tělesného povrchu u subjektů činila 639,4 ml/min. Přibližně 20 % podané dávky bylo vyloučeno močí během 24 hodin.
Bendamustin a jeho metabolity lze podle množství vyloučených močí seřadit následovně:
monohydroxybendamustin > bendamustin > dihydroxybendamustin > oxidovaný metabolit > N-
desmethylbendamustin. Žlučí jsou vylučovány zejména polární metabolity.

Porucha funkce jater
U pacientů, u kterých byla játra zasažena nádorem v rozsahu 30-70 % a kteří měli mírnou poruchu
funkce jater (sérový bilirubin < 1,2 mg/dl), nebylo farmakokinetické chování bendamustinu změněno.
Co se týče Cmax, tmax, AUC, t1/2beta, distribučního objemu nebo clearance, nebyl v porovnání s pacienty s
normální funkcí jater a ledvin zaznamenán významný rozdíl. AUC a celková tělesná clearance
bendamustinu inverzně korelují se sérovým bilirubinem.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s clearance kreatininu > 10 ml/min, včetně pacientů závislých na dialýze, nebyl pozorován
žádný významný rozdíl v Cmax, tmax, AUC, t1/2beta, distribučním objemu nebo clearance ve srovnání s
pacienty s normální funkcí jater a ledvin.

Starší pacienti
Do farmakokinetických studií byly zahrnuty subjekty až do věku 84 let. Vyšší věk farmakokinetiku
bendamustinu neovlivňuje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, byly však pozorovány u zvířat při
hladinách expozice podobných klinickým hladinám expozice, a mohou být tudíž relevantní pro klinické
použití, byly následující:
Histologická vyšetření u psů ukázala makroskopicky viditelnou hyperemii sliznice a krvácení v
gastrointestinálním traktu. Mikroskopická vyšetření ukázala rozsáhlé změny lymfatické tkáně svědčící
o imunosupresi a tubulární změny ledvin a varlat, jakož i atrofické, nekrotické změny epitelu prostaty.
Studie na zvířatech prokázaly, že bendamustin je embryotoxický a teratogenní.
Bendamustin vyvolává chromozomální aberace a je mutagenní in vivo, jakož i in vitro. V dlouhodobých
studiích na samicích myší je bendamustin kancerogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Prášek musí být rekonstituován ihned po otevření injekční lahvičky.
Rekonstituovaný koncentrát se musí ihned naředit 0,9% roztokem chloridu sodného.

Infuzní roztok
Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci a naředění byla prokázána po dobu 3,5 hodiny při 25 °C
nebo po dobu 2 dní při 2 °C až 8 °C v polyethylenovém vaku.

Z mikrobiologického hlediska má být roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky
uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte injekční
lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného nebo naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení


Injekční lahvička o objemu 10 ml nebo 50 ml z jantarově hnědého skla třídy I s brombutylovou pryžovou
zátkou a hliníkovým odtrhovacím víčkem.

10ml injekční lahvičky obsahují bendamustini hydrochloridum 25 mg a jsou dodávány v baleních po 5,
10 a 20 injekčních lahvičkách.

50ml injekční lahvičky obsahují bendamustini hydrochloridum 100 mg a jsou dodávány v baleních po
a 5 injekčních lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při zacházení s bendamustinem je nutno zabránit nadýchání, styku s kůží nebo sliznicemi (používejte
rukavice a ochranný oděv!). Kontaminované části těla je nutno pečlivě omýt vodou a mýdlem, oči je
nutno vypláchnout fyziologickým roztokem chloridu sodného. Pokud je to možné, doporučuje se
pracovat ve speciálních bezpečnostních boxech (s laminárním prouděním) se savou, pro tekutiny
nepropustnou podložkou na jedno použití. Těhotné ženy s cytostatiky nesmí zacházet.

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok musí být rekonstituován vodou pro injekci, naředěn injekčním
roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), a poté podán intravenózní infuzí. Musí být
použita aseptická technika.

1. Rekonstituce
Obsah jedné injekční lahvičky přípravku Bendamustine Acccord 2,5 mg/ml prášku pro koncentrát pro
infuzní roztok s 25 mg bendamustin-hydrochloridu se nejdříve rekonstituuje protřepáním v 10 ml vody
pro injekci.
Obsah jedné injekční lahvičky přípravku Bendamustine Acccord 2,5 mg/ml prášku pro koncentrát pro
infuzní roztok se 100 mg bendamustin-hydrochloridu se nejdříve rekonstituuje protřepáním ve 40 ml
vody pro injekci.
Rekonstituovaný koncentrát obsahuje 2,5 mg bendamustin-hydrochloridu na 1 ml a jeví se jako čirý,
bezbarvý roztok.

2. Ředění
Jakmile se roztok stane čirým (obvykle po 5-10 minutách), ihned nařeďte celkovou doporučenou dávku
přípravku Bendamustine Acccord 2,5 mg/ml prášku pro koncentrát pro infuzní roztok 0,9% roztokem
chloridu sodného do konečného objemu přibližně 500 ml.
Bendamustine Acccord 2,5 mg/ml prášek pro koncentrát pro infuzní roztok musí být naředěn 0,9%
roztokem chloridu sodného, a nikoli jiným injekčním roztokem.

3. Podání
Roztok je podáván intravenózní infuzí trvající 30-60 minut.
Injekční lahvičky jsou určeny pouze k jednorázovému použití.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 02-677, Varšava
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA


44/594/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 8. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

29. 12.