CICLOSPORIN MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ciclosporin Mylan 25 mg měkké tobolky
Ciclosporin Mylan 50 mg měkké tobolky
Ciclosporin Mylan 100 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna měkká tobolka obsahuje ciclosporinum 25 mg

Jedna měkká tobolka obsahuje ciclosporinum 50 mg

Jedna měkká tobolka obsahuje ciclosporinum 100 mg

Pomocné látky se známým účinkem:
měkká tobolka 25mg obsahuje 25,00 mg ethanolu a 95,00 mg glyceromakrogol-hydroxystearátu.
měkká tobolka 50mg obsahuje 50,00 mg ethanolu a 190,00 mg glyceromakrogol-hydroxystearátu.
měkká tobolka 100mg obsahuje 100,00 mg ethanolu a 380,00 mg glyceromakrogol-hydroxystearátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkké tobolky.

25 mg: šedé měkké tobolky
50 mg: bílé měkké tobolky
100 mg: šedé měkké tobolky

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Transplantace
Transplantace parenchymatózních orgánů
Prevence odmítnutí transplantátů parenchymatózních orgánů.
Léčba buněčné rejekce transplantátu u nemocných léčených dříve jinými imunosupresivy.

Transplantace kostní dřeně
Prevence odmítnutí transplantátů po alogenní transplantaci kostní dřeně a transplantaci kmenových
buněk.

Prevence nebo léčba choroby z reakce mezi transplantátem a příjemcem (GVHD).

Jiné indikace než transplantace
Endogenní uveitida
Léčba ohrožení zraku způsobeného střední nebo zadní uveitidou neinfekční etiologie, když konvenční
léčba nestačí nebo má nepřijatelné nežádoucí účinky.

Léčba Behçetovy uveitidy s opakovanými zánětlivými atakami postihujícími sítnici u pacientů bez
neurologických manifestací.

Nefrotický syndrom
Steroid-dependentní a steroid-rezistentní nefrotický syndrom vzniklý v důsledku primárního poškození
glomerulů jako je nefropatie s minimálními změnami, ložisková a segmentální glomeruloskleróza nebo
membranózní glomerulonefritida.

Ciclosporin Mylan lze použít k navození a udržení remise a také k udržení remise dosažené steroidy, což
dovoluje i jejich vysazení.

Revmatoidní artritida
Léčba těžké aktivní revmatoidní artritidy.

Psoriáza
Léčba těžké psoriázy u pacientů, u nichž je konvenční léčba nevhodná nebo neúčinná.

Atopická dermatitida
Ciclosporin Mylan je indikován k léčbě pacientů s těžkou atopickou dermatitidou, kteří vyžadují systémovou
terapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dané dávkovací rozmezí pro perorální podání slouží pouze jako doporučení.

Denní dávka přípravku Ciclosporin Mylan by měla být rozdělena do dvou dávek rovnoměrně podaných
během dne. Doporučuje se, aby byl Ciclosporin Mylan podáván v pevném režimu s ohledem na denní
dobu a vztah k jídlu.

Ciclosporin Mylan může být předepsán pouze lékařem se zkušeností s imunosupresivní terapií a/nebo
transplantací orgánů nebo v úzké spolupráci s ním.

Transplantace
Transplantace parenchymatózních orgánů
Léčba přípravkem Ciclosporin Mylan musí být zahájena nejpozději 12 hodin před operací dávkou 15 mg/kg/den rozdělenou do dvou dílčích dávek. Tato dávka se podává denně po dobu 1-2 týdnů po operaci
a dále se dávka postupně snižuje podle hladin cyklosporinu v krvi a v souladu s místním imunosupresivním
protokolem až na udržovací dávku asi 2-6 mg/kg rozdělenou do dvou dílčích dávek.

Pokud je Ciclosporin Mylan podáván s jinými imunosupresivy (např. kortikosteroidy nebo jako součást troj-
nebo čtyřkombinace), mohou být použity pro zahájení terapie nižší dávky (např. 3 až 6 mg/kg/den podávané
opět rozdělené do 2 dílčích dávek pro zahajovací léčbu).

Transplantace kostní dřeně
Počáteční dávka se podává den před transplantací. Ve většině případů se dává přednost intravenózní infuzi
(Ciclosporin koncentrát pro infuzní roztok). Doporučená intravenózní dávka cyklosporinu je 3-5 mg/kg/den.
V této dávce se pokračuje formou infuzí během bezprostředního období po transplantaci po dobu až dvou
týdnů, než se přejde na perorální udržovací léčbu přípravkem Ciclosporin Mylan v denní dávce asi
12,5 mg/kg rozdělenou do dvou dílčích dávek.

V udržovací léčbě se pokračuje po dobu alespoň 3 měsíců (raději 6 měsíců), než se dávka postupně sníží
během jednoho roku po transplantaci na nulu.

Jestliže se k zahájení terapie použije Ciclosporin Mylan, doporučuje se den před transplantací podat
denní dávku 12,5-15 mg/kg rozdělenou do dvou dílčích dávek.

Při gastrointestinálních obtížích, které mohou snížit vstřebávání, může být nutné podávat vyšší perorální
dávky přípravku Ciclosporin Mylan nebo použít intravenózní léčbu (Ciclosporin koncentrát pro infuzní
roztok).

U některých nemocných dojde po vynechání léčby cyklosporinem k rozvoji choroby z reakce mezi
transplantátem a příjemcem (GVHD), ale odpověď na opětovné zavedení léčby je obvykle příznivá. V
takových případech je zahajovací perorální dávka 10-12,5 mg/kg/den s následným denním podáváním
udržovací perorální dávky, která prokázala při předchozím podání dostatečnou účinnost. K léčbě mírné
chronické GVHD je možné podávat nízké dávky přípravku Ciclosporin Mylan.

Dávkování u jiných indikací než transplantací
Pokud se Ciclosporin Mylan používá u jiných indikací než transplantací, je nutné dodržovat následující
obecná pravidla:

Před zahájením léčby je nutné stanovit výchozí hodnotu renálních funkcí, a to pomocí minimálně dvou
měření. Pro odhad glomerulární filtrace (eGFR) u dospělých pacientů se může použít rovnice MDRD
(Modification of Diet in Renal Disease), u pediatrických pacientů by měl být k odhadu eGFR použit vzorec
vhodný pro děti. Vzhledem k tomu, že Ciclosporin Mylan může zhoršit renální funkce, je třeba tyto funkce
často kontrolovat. Pokud eGFR klesne o více než 25 % pod výchozí hodnotu při více než jednom měření,
musí se dávka přípravku Ciclosporin Mylan snížit o 25-50 %. Pokud eGFR klesne pod výchozí hodnotu o
více než 35 %, je nutné zvážit další redukci dávky přípravku Ciclosporin Mylan. Tato doporučení platí i
tehdy, jsou-li hodnoty kreatininu ještě v normálním laboratorním rozmezí. Pokud snížení dávky není
dostačující a eGFR se nezlepší během jednoho měsíce, měla by být léčba přípravkem Ciclosporin Mylan
přerušena (viz bod 4.4).

Je nutné pravidelné sledování krevního tlaku.

Před zahájením terapie je nutné stanovit sérový bilirubin a parametry, které určují funkci jater, a během léčby
je nutné tyto hodnoty pečlivě sledovat. Před zahájením léčby a pravidelně během léčby se rovněž doporučuje
stanovit a sledovat sérové lipidy, draslík, hořčík a kyselinu močovou.

U jiných indikací než transplantací je vhodné občas sledovat hladinu cyklosporinu v krvi, např. pokud je
Ciclosporin Mylan podáván současně s látkami, které mohou ovlivnit farmakokinetiku cyklosporinu nebo v
případě neobvyklé klinické odpovědi (např. nízká účinnost nebo vyšší intolerance při renální dysfunkci).

Obvyklý způsob podání je ústy. Pokud je používán koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, je třeba
věnovat velkou pozornost podání adekvátní intravenózní dávky odpovídající perorální dávce. Doporučuje se
konzultovat lékaře zkušeného v podávání cyklosporinu.

Celková denní dávka nesmí nikdy přesáhnout 5 mg/kg, s výjimkou pacientů se zrak ohrožující endogenní
uveitidou a dětí s nefrotickým syndromem.

Pro udržovací léčbu musí být individuálně stanovena nejnižší účinná a dobře tolerovaná dávka.

U pacientů, u kterých není během stanovené doby (bližší informace viz níže) dosaženo uspokojivého
zlepšení nebo účinná dávka není v souladu se stanovenými bezpečnostními doporučeními, by měla být léčba
přípravkem Ciclosporin Mylan přerušena.

Endogenní uveitida
K navození remise se doporučuje podávat perorálně dávku 5 mg/kg/den rozdělenou do dvou dávek, a to
až do dosažení remise aktivního uveálního zánětu a zlepšení ostrosti zraku. U refrakterních případů
může být dávka po omezenou dobu zvýšena až na 7 mg/kg/den.

Jestliže se onemocnění nepodařilo zvládnout dostatečně samotným přípravkem Ciclosporin Mylan,
lze k dosažení remise nebo k překonání zánětlivých očních příhod přidat systémovou léčbu
kortikosteroidy v denních dávkách 0,2-0,6 mg/kg prednisonu nebo jeho ekvivalentu. Po třech
měsících může být dávka kortikosteroidů snížena na nejnižší účinnou dávku.

Při udržovací léčbě musí být dávky postupně sníženy na nejnižší účinné množství, které v období remise
nesmí přesáhnout 5 mg/kg/den.

Před použitím imunosupresiv musí být vyloučena infekční příčina uveitidy.

Nefrotický syndrom
K navození remise se doporučuje denní dávku rozdělit do dvou dílčích dávek perorálně.

Jsou-li (s výjimkou proteinurie) renální funkce v normě, doporučená denní dávka je:
- dospělí: 5 mg/kg,
- děti: 6 mg/kg.

U nemocných se zhoršenými renálními funkcemi nesmí počáteční dávka přesáhnout 2,5 mg/kg/den.

Není-li účinek samotného přípravku Ciclosporin Mylan dostatečný, zejména u steroid-rezistentních pacientů,
doporučuje se kombinace přípravku Ciclosporin Mylan s nízkými perorálními dávkami kortikosteroidů.

Doba do zlepšení se pohybuje od 3 do 6 měsíců v závislosti na typu glomerulopatie. Není-li po této době
dosaženo uspokojivého terapeutického účinku, musí být léčba přípravkem Ciclosporin Mylan ukončena.

Dávkování je nutné individuálně upravit dle účinnosti (proteinurie) a bezpečnosti. Dávky by však neměly u
dospělých překročit 5 mg/kg za den, u dětí 6 mg/kg za den.

Pro udržovací léčbu musí být dávka pozvolna snižována až na nejnižší účinnou dávku.ciclociclociclo

Revmatoidní artritida
Po dobu prvních 6 týdnů léčby se doporučuje dávka 3 mg/kg/den rozdělená do dvou dílčích dávek. Pokud
není během této doby účinek léčby dostatečný, je možné denní dávku postupně zvyšovat podle individuální
tolerance nemocného, nesmí však přesáhnout 5 mg/kg. K dosažení plné účinnosti může léčba přípravkem
Ciclosporin Mylan vyžadovat až 12 týdnů.

Pro udržovací léčbu musí být dávka individuálně titrována podle snášenlivosti až na nejnižší účinnou dávku.

Ciclosporin Mylan lze podávat v kombinaci s nízkou dávkou kortikosteroidů a/nebo nesteroidních
antiflogistik (NSAID; viz bod 4.4). Ciclosporin Mylan je možné podávat v kombinaci s nízkou týdenní
dávkou methotrexátu pacientům, jejichž terapeutická odpověď na samotný methotrexát není dostatečná. V
takových případech se podává počáteční dávka přípravku Ciclosporin Mylan 2,5 mg/kg/den rozdělená do
dvou dávek. Toto množství lze podle snášenlivosti zvýšit.

Psoriáza
Léčba přípravkem Ciclosporin Mylan smí být zahájena pouze lékařem se zkušeností v diagnostice a léčbě
psoriázy. Léčba musí být individualizována tak, aby odpovídala variabilitě onemocnění. K navození remise
se doporučuje počáteční dávka 2,5 mg/kg/den rozdělená do dvou dílčích dávek. Nedojde-li po jednom měsíci
léčby ke zlepšení, je možné denní dávku postupně zvyšovat, ale neměla by překročit 5 mg/kg/den. U
nemocných, u nichž nebylo v průběhu 6 týdnů při dávce 5 mg/kg/den dosaženo uspokojivého zlepšení
psoriatických lézí, nebo u těch pacientů, u kterých není účinná dávka v souladu s bezpečnostními
doporučeními, by měla být léčba přípravkem Ciclosporin Mylan přerušena (viz bod 4.4).

U nemocných, jejichž stav vyžaduje rychlé zlepšení, je možné podávat počáteční dávky 5 mg/kg/den.
Jakmile je dosaženo uspokojivého léčebného efektu, je možné léčbu přípravkem Ciclosporin Mylan přerušit
a v případě následného relapsu je možné léčbu přípravku Ciclosporin Mylan znovu zahájit dříve účinnou
dávkou. U některých pacientů je však nezbytná kontinuální udržovací terapie.

Pro udržovací léčbu je nutné dávky individuálně titrovat na nejnižší účinnou dávku. Dávky nesmí přesáhnout
mg/kg za den.

Atopická dermatitida
Léčba přípravkem Ciclosporin Mylan smí být zahájena pouze lékařem se zkušeností v diagnostice a léčbě
atopické dermatitidy. Léčba musí být přísně individuální, odpovídající variabilitě onemocnění.
Doporučované denní dávky se pohybují v rozmezí mezi 2,5 mg-5,0 mg/kg/den a podávají se rozdělené do
dvou dílčích dávek. Pokud není počáteční dávkou 2,5 mg/kg/den dosaženo během dvou týdnů uspokojivého
léčebného efektu, je možné dávku rychle zvýšit na maximální dávku 5,0 mg/kg/den. U zvlášť závažných
případů je možné dosáhnout rychlého terapeutického účinku, pokud je terapie zahájena hned dávkou
5,0 mg/kg/den. Po dosažení odpovídajícího terapeutického účinku by měla být dávka postupně snižována, a
pokud to stav onemocnění dovoluje, měl by být Ciclosporin Mylan úplně vysazen. Případný relaps je možné
zvládnout další léčebnou kúrou přípravkem Ciclosporin Mylan.

Pro dosažení uspokojivého terapeutického účinku stačí někdy léčba po dobu 8 týdnů, ale pro dosažení
léčebného výsledku byla dobře tolerována i léčba trvající jeden rok (za předpokladu dodržení doporučení pro
monitorování hladin cyklosporinu v průběhu podávání přípravku Ciclosporin Mylan, viz výše).

Přechod mezi perorálními formami cyklosporinu
Přechod z jedné perorální formy cyklosporinu na druhou by měl být proveden za dohledu lékaře, včetně
monitorování hladiny cyklosporinu v krvi u transplantovaných pacientů.

Zvláštní populace
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Všechny indikace
Cyklosporin podléhá minimální renální eliminaci a jeho farmakokinetika není významně ovlivněna poruchou
funkce ledvin (viz bod 5.2). Avšak vzhledem k jeho nefrotoxickému potenciálu (viz bod 4.8), se doporučuje
pečlivé monitorování renálních funkcí (viz bod 4.4).

Jiné indikace než transplantace
Pacienti s poruchou funkce ledvin (vyjma nefrotického syndromu) by neměli dostávat cyklosporin (viz
odstavec Upozornění pro jiné indikace než transplantace, bod 4.4). U pacientů s nefrotickým syndromem a
poruchou funkce ledvin by počáteční dávka neměla překročit 2,5 mg/kg/den.

Porucha funkce jater
Cyklosporin je extenzivně metabolizován v játrech. U pacientů s poruchou funkce jater může být pozorováno
přibližně 2-3násobné zvýšení expozice cyklosporinu. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může
být nutné snížení dávky k udržení hladin cyklosporinu v krvi v doporučeném cílovém rozmezí (viz body
4.4 a 5.2) a doporučuje se hladiny cyklosporinu v krvi sledovat až do dosažení stabilních hodnot.

Pediatrická populace

Klinických studií se účastnily děti starší 1 roku. V několika studiích vyžadovala léčba dětí vyšší dávky na kg
tělesné hmotnosti, než se používají u dospělých. Toto množství bylo přesto dobře tolerováno.

Použití přípravku Ciclosporin Mylan u dětí pro netransplantační indikace jiné, než je nefrotický syndrom se
nedoporučuje (viz bod 4.4).

Starší pacienti (65 let a více)
U starších pacientů jsou s léčbou přípravkem Ciclosporin Mylan omezené zkušenosti.

V klinických studiích u revmatoidní artritidy s cyklosporinem byla u pacientů ve věku 65 let a starších větší
pravděpodobnost, že se během léčby objeví systolická hypertenze, a po 3 až 4 měsících léčby bylo častěji
pozorováno zvýšení sérového kreatininu o ≥50 % proti výchozí hodnotě.

Dávka pro starší pacienty by měla být stanovena opatrně, obvyklá počáteční dávka by měla být na spodní
hranici dávkového rozmezí, vzhledem k vyššímu výskytu snížení jaterních, renálních nebo srdečních funkcí,
souběžných onemocnění nebo podávání jiných léků a zvýšené náchylnosti k infekcím.

Způsob podání
Perorální podání
Ciclosporin Mylan tobolky musí být užívány vcelku.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kombinace s přípravky obsahujícími Hypericum perforatum (třezalku tečkovanou) (viz bod 4.5).

Kombinace s látkami, jež jsou substráty efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků nebo
transportních proteinů organických aniontů (OATP) a u kterých zvýšené plazmatické koncentrace mohou
způsobit závažné a/nebo život ohrožující stavy, jako je bosentan, dabigatran-etexilát a aliskiren (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lékařský dohled
Ciclosporin Mylan mohou předepisovat pouze lékaři se zkušeností s imunosupresivní léčbou, kteří mohou
náležitě sledovat nemocného, včetně pravidelného celkového fyzikálního vyšetření, měření krevního tlaku a
kontroly laboratorních bezpečnostních parametrů. Nemocní po transplantaci mají být léčeni v zařízeních s
náležitým laboratorním vybavením a dalším pomocným zdravotnickým vybavením. Lékař odpovědný za
udržovací léčbu musí dostat úplné informace potřebné pro sledování nemocného.

Lymfomy a jiné malignity
Podobně jako jiná imunosupresiva zvyšuje cyklosporin riziko vzniku lymfomů a jiných malignit
postihujících zejména kůži. Zdá se, že zvýšené riziko souvisí spíše s mírou a délkou imunosuprese než s
určitým použitým přípravkem.

Z tohoto důvodu je nutné opatrně používat léčebný režim s kombinací více imunosupresiv (včetně
cyklosporinu), protože může vést ke vzniku lymfoproliferativních onemocnění nebo nádorových onemocnění
solidních orgánů, z nichž některé, jak bylo zaznamenáno, skončily fatálně.

S ohledem na potenciální riziko malignit kůže by pacienti léčení přípravkem Ciclosporin Mylan, zejména
léčení pro psoriázu nebo atopickou dermatitidu, měli být upozorněni, že se nemají vystavovat přímému
slunečnímu záření a nesmí být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií.

Infekce
Podobně jako u jiných imunosupresiv predisponuje léčba cyklosporinem pacienty k rozvoji různých
bakteriálních, mykotických, parazitárních a virových infekcí, často oportunními patogeny. U pacientů
užívajících cyklosporin byla zjištěna aktivace latentních polyomavirových infekcí, které mohou vést k
polyomavirové nefropatii (PVAN), zejména BK virus nefropatii (BKVN) nebo JC virové progresivní
multifokální leukoencefalopatii (PML). Tyto stavy jsou často spojené s vysokou celkovou imunosupresivní
zátěží a měly by být brány v potaz při diferenciální diagnostice imunosuprimovaných pacientů se zhoršenou
funkcí ledvin nebo neurologickými příznaky. Byly hlášené vážné a/nebo fatální následky. Proto musí být,
zejména u nemocných dlouhodobě užívajících kombinovanou imunosupresivní léčbu, učiněna efektivní
preventivní a léčebná opatření.

Renální toxicita

Jako častá a potenciálně závažná komplikace se může během léčby přípravkem Ciclosporin Mylan
vyskytnout zvýšení sérového kreatininu a močoviny. Tyto funkční změny jsou závislé na dávce a jsou
zpočátku reverzibilní, obvykle reagují na snížení dávky. Během dlouhodobé léčby mohou u některých
nemocných nastat strukturální změny ledvin (např. intersticiální fibróza), které musí být u nemocných po
transplantaci ledvin odlišeny od změn vzniklých v důsledku chronických rejekcí. Je proto nutné v této
souvislosti pravidelně kontrolovat renální funkce v souladu s místními předpisy (viz body 4.2 a 4.8).

Hepatotoxicita
Ciclosporin Mylan může také v závislosti na dávce způsobit reverzibilní zvýšení sérového bilirubinu a
jaterních enzymů (viz bod 4.8). U pacientů léčených cyklosporinem došlo v období po registraci k
vyžádaným a spontánním hlášením hepatotoxicity a poškození jater, které zahrnovaly cholestázu, žloutenku,
hepatitidu a selhání jater. Nejvíce případů bylo u pacientů s významnými komorbiditami, základními
onemocněními a dalšími ovlivňujícími faktory včetně komplikací infekcemi a současné léčby léky s
hepatotoxickým potenciálem. V některých případech, především u transplantovaných pacientů, byly hlášeny
fatální následky (viz bod 4.8). Je třeba pečlivě sledovat hodnoty vyšetření funkčních hepatálních testů. Při
abnormálních hodnotách může být nutné snížit dávkování (viz body 4.2 a 5.2).

Starší pacienti (65 let a více)
U starších pacientů je nutno zvláště pečlivě monitorovat funkci ledvin.

Monitorování hladin cyklosporinu (viz bod 4.2)
U pacientů po transplantaci, kteří užívají Ciclosporin Mylan, je rutinní monitorování hladin cyklosporinu
důležitým bezpečnostním opatřením. K monitorování hladin cyklosporinu v plné krvi se dává přednost
metodám používajícím specifických monoklonálních protilátek (měření hladin původního léku). Ke stejnému
účelu (měření hladiny původního léku) lze použít i metody vysokoúčinné kapalinové chromatografie
(HPLC). Při použití plazmy nebo séra je nezbytné dodržovat standardní protokol separace (čas a teplotu).
Počáteční monitorování pacientů po transplantaci jater je možné provádět buď specifickými monoklonálními
protilátkami nebo současným hodnocením jak specifickými, tak i nespecifickými monoklonálními
protilátkami, aby bylo stanoveno dávkování zajišťující adekvátní imunosupresi.

U jiných indikací než transplantací se doporučuje občasné sledování hladin cyklosporinu v krvi, např. pokud
je Ciclosporin Mylan podáván současně s látkami, které mohou ovlivnit farmakokinetiku cyklosporinu nebo
v případě neobvyklé klinické odpovědi (např. nízká účinnost nebo vyšší intolerance při renální dysfunkci).

Koncentrace cyklosporinu v krvi, plazmě a séru je pouze jedním z mnoha faktorů určujících klinický stav
nemocného, a proto jsou tyto výsledky v souvislosti s jinými klinickými a laboratorními parametry pouze
vodítkem při úpravě dávkování.

Hypertenze
Při léčbě přípravkem Ciclosporin Mylan je nutné pravidelné sledování krevního tlaku, pokud se vyvine
hypertenze, musí být zahájena vhodná antihypertenzní léčba. Přednost by měla mít antihypertenziva, která
nenarušují farmakokinetiku cyklosporinu, např. isradipin (viz bod 4.5).

Zvýšené krevní lipidy
Vzhledem k tomu, že v ojedinělých případech bylo popsáno, že Ciclosporin Mylan působí nepatrné
reverzibilní zvýšení krevních lipidů, doporučuje se před léčbou a po prvním měsíci léčby stanovit hladinu
lipidů v krvi. Dojde-li k jejich zvýšení, je třeba zvážit možnost zahájení diety s omezením tuků, případně by
měla být zvážena redukce dávky cyklosporinu.

Hyperkalémie
Cyklosporin zvyšuje riziko hyperkalémie, zejména u nemocných s poruchou funkce ledvin. Zvýšená
opatrnost je nutná při současném podávání cyklosporinu a kalium šetřících léků (např. kalium šetřících
diuretik, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), blokátorů receptorů angiotenzinu II), léků
obsahujících kalium, jakož i u pacientů, kteří jsou na dietě s vysokým obsahem kalia. V těchto případech se
doporučuje kontrolovat kalémii.

Hypomagnezémie
Cyklosporin zvyšuje vylučování hořčíku. To může vést k symptomatické hypomagnezémii, zejména v
období kolem transplantace. Doporučuje se proto v peritransplantačním období kontrolovat sérové hladiny
hořčíku, zejména u nemocných s přítomností neurologických symptomů. Je-li to považováno za nutné, měl
by být podán hořčík jako doplňková léčba.

Hyperurikémie
Zvýšená opatrnost je vyžadována při léčbě nemocných s hyperurikémií.

Živé atenuované vakcíny
Během léčby cyklosporinem může být vakcinace méně účinná; je nutné se vyvarovat očkování živou
atenuovanou vakcínou (viz bod 4.5).

Interakce
Pozornost je třeba věnovat současnému podávání cyklosporinu s léčivými přípravky, které podstatně zvyšují
nebo snižují hladiny cyklosporinu v plazmě inhibicí nebo indukcí CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu (viz bod
4.5). Je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta. Může být nutné monitorovat hladinu cyklosporinu v
krvi a upravit jeho dávku.

Při zahájení souběžného užívání cyklosporinu s aktivními látkami, které zvyšují hladiny cyklosporinu nebo s
látkami se synergickým nefrotoxickým účinkem, je nutno monitorovat renální toxicitu (viz bod 4.5).

Cyklosporin a takrolimus nemají být užívány současně (viz bod 4.5).

Cyklosporin je inhibitor CYP3A4, efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků a
transportních proteinů organických aniontů (OATP) a může zvýšit plazmatické hladiny současně
podávaných léků, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportéru. Při současném podávání
cyklosporinu s takovými léčivými přípravky je třeba opatrnosti nebo by současné užívání mělo být
vyloučeno (viz bod 4.5). Cyklosporin zvyšuje expozici inhibitorů HMG-CoA reduktázy (statiny). Pokud jsou
statiny souběžně podávány s cyklosporinem, měla by být jejich dávka snížena nebo by se současnému užití s
určitými statiny mělo zabránit podle doporučení uvedených v jejich informacích o přípravku. U pacientů s
příznaky nebo projevy myopatie, nebo u těch se zvýšenými rizikovými faktory s predispozicí k závažnému
poškození ledvin, včetně renálního selhání způsobeného rhabdomyolýzou, je nutné léčbu statiny dočasně
vysadit nebo přerušit (viz bod 4.5).

Při současném užívání cyklosporinu a lerkandipinu došlo k 3násobnému zvýšení AUC lerkandipinu a AUC
cyklosporinu se zvýšila o 21 %. Proto by se cyklosporin neměl užívat ve stejnou dobu s lerkandipinem.
Podání cyklosporinu 3 hodiny po lerkandipinu nezpůsobilo změnu AUC lerkandipinu, ale AUC cyklosporinu
vzrostla o 27 %. Tuto kombinaci je proto třeba podávat opatrně a s intervalem mezi podáním lerkandipinu a
cyklosporinu minimálně 3 hodiny.

Zvláštní pomocné látky: hydrogenricinomakrogol
Ciclosporin Mylan obsahuje hydrogenricinomakrogol 2000, který může způsobit žaludeční problémy a
průjem.

Zvláštní pomocné látky: ethanol

Tento léčivý přípravek obsahuje asi 12 % obj. ethanolu (alkohol), tj. až 500 mg v jedné dávce, což odpovídá
téměř 15 ml piva nebo 5 ml vína na jednu dávku.

Škodlivý pro osoby trpící alkoholismem.

Toto je třeba vzít v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti
s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

Upozornění pro jiné indikace než transplantace
Pacienti s poruchou funkce ledvin (vyjma nefrotického syndromu s přijatelným stupněm poškození ledvin),
nekontrolovanou hypertenzí, nekontrolovanými infekcemi nebo zhoubnými nádory nesmějí dostávat
cyklosporin.

Před zahájením léčby je nutné stanovit výchozí hodnotu renálních funkcí, a to pomocí minimálně dvou
měření eGFR. Renální funkce musí být kontrolovány opakovaně během léčby, aby bylo možné upravovat
dávku (viz bod 4.2).

Upozornění při léčbě endogenní uveitidy
Ciclosporin Mylan by měl být podáván s opatrností u pacientů s neurologickou manifestací Behçetova
syndromu. Neurologický stav těchto pacientů musí být pečlivě sledován.

S použitím přípravku Ciclosporin Mylan u dětí s endogenní uveitidou jsou pouze omezené zkušenosti.

Upozornění při léčbě nefrotického syndromu
U pacientů s abnormálními hodnotami renálních funkcí již před zahájením léčby by měla být léčba zahájena
dávkou 2,5 mg/kg/den. Tito pacienti musejí být velmi pečlivě monitorováni.

U některých pacientů může být obtížné odlišit renální dysfunkci vyvolanou přípravkem Ciclosporin Mylan
od změn souvisejících se samotným nefrotickým syndromem. To vysvětluje, proč byly ve vzácných
případech popsány při léčbě přípravkem Ciclosporin Mylan strukturální změny v ledvinách, při nichž
nedošlo ke zvýšení sérového kreatininu. U pacientů se steroid-dependentní nefropatií s minimálními
změnami, kteří užívají Ciclosporin Mylan déle než jeden rok, je nutné zvážit biopsii ledvin.

U pacientů s nefrotickým syndromem léčených imunosupresivy (včetně cyklosporinu) byl ojediněle popsán
výskyt malignit (včetně Hodgkinova lymfomu).

Upozornění při léčbě revmatoidní artritidy
Po 6 měsících léčby je třeba kontrolovat renální funkce v intervalu 4-8 týdnů, v závislosti na stabilitě
onemocnění, dalších souběžných onemocněních a souběžně užívaných lécích. Častější kontroly jsou
nezbytné, pokud se zvýší dávka přípravku Ciclosporin Mylan nebo při zahájení souběžného podávání
nesteroidních antiflogistik či zvýšení jejich dávky.

Přerušení léčby je nezbytné i tehdy, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Ciclosporin
Mylan upravit vhodnou antihypertenzní léčbou.

Stejně jako při dlouhodobé léčbě jinými imunosupresivy je nutno mít na paměti zvýšené riziko výskytu
lymfoproliferativních onemocnění. Zvýšenou opatrnost je třeba dodržovat při kombinované léčbě
přípravkem Ciclosporin Mylan a methotrexátem, a to z důvodu synergického nefrotoxického
účinku.

Upozornění při léčbě psoriázy
Přerušení léčby je nezbytné, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Ciclosporin Mylan
upravit vhodnou léčbou.

Starší pacienti by měli být léčeni pouze při invalidizující psoriáze a renální funkce by u nich měly být
kontrolovány zvlášť pečlivě.

S použitím přípravku Ciclosporin Mylan u dětí s psoriázou jsou pouze omezené zkušenosti.

Při léčbě cyklosporinem, stejně jako při konvenční léčbě imunosupresivy, byl u nemocných s psoriázou
popsán výskyt malignit (zejména kožních). Při kožních lézích netypických pro lupenku nebo při podezření
na malignitu nebo premalignitu je nezbytné před zahájením léčby přípravkem Ciclosporin Mylan provést
jejich bioptické vyšetření. Nemocní s maligními nebo premaligními změnami kůže se smějí léčit přípravkem
Ciclosporin Mylan pouze po odpovídající léčbě těchto lézí a pokud pro úspěšnou léčbu psoriázy neexistuje
jiná možnost.

U několika nemocných s psoriázou léčených přípravkem Ciclosporin Mylan se vyskytly lymfoproliferativní
poruchy. Reagovaly však příznivě na okamžité přerušení léčby.

Pacienti užívající Ciclosporin Mylan nesmí být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA
fotochemoterapií.

Upozornění při léčbě atopické dermatitidy
Přerušení léčby je nezbytné, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Ciclosporin Mylan
upravit vhodnou antihypertenzní léčbou.

Zkušenosti s použitím přípravku Ciclosporin Mylan u dětí s atopickou dermatitidou jsou omezené.

Starší pacienti by měli být léčeni pouze při invalidizující atopické dermatitidě a renální funkce by u nich
měly být kontrolovány zvlášť pečlivě.

Exacerbace atopické dermatitidy jsou doprovázeny benigními lymfadenopatiemi, které vždy vymizí
spontánně nebo při celkovém zlepšení onemocnění.

Lymfadenopatie zjištěná při léčbě cyklosporinem by měla být pravidelně kontrolována.

Lymfadenopatie perzistující i při ústupu aktivity onemocnění by měla být preventivně biopticky vyšetřena,
aby bylo možné vyloučit lymfom.

Aktivní infekci Herpes simplex je vhodné nechat před zahájením léčby přípravkem Ciclosporin Mylan
odeznít.Objeví-li se během podávání přípravku Ciclosporin Mylan a pokud nejde o infekci se závažným
průběhem, není to nezbytný důvod k přerušení léčby.

Kožní infekce kmenem Staphylococcus aureus není absolutní kontraindikací pro léčbu přípravkem
Ciclosporin Mylan, ale měla by být upravena vhodným antibiotikem. Perorální podávání erytromycinu není
vhodné, protože může vyvolat zvýšení koncentrace cyklosporinu v krvi (viz bod 4.5). Pokud není jiná
alternativa léčby, doporučuje se pečlivě monitorovat hladinu cyklosporinu v krvi, renální funkce a nežádoucí
účinky cyklosporinu.

Pacienti užívající Ciclosporin Mylan by neměli být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA
fotochemoterapií.

Pediatrické užití při jiných indikacích než transplantačních
Odpovídající zkušenosti s použitím přípravku Ciclosporin Mylan nejsou s výjimkou léčby nefrotického
syndromu dostupné; proto jeho použití u dětí mladších 16 let pro netransplantační indikace s výjimkou
nefrotického syndromu nelze doporučit.

Pomocné látky se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje 25 mg alkoholu (ethanolu) v jedné tobolce. Množství alkoholu v jedné
tobolce odpovídá 44 ml piva nebo 18 ml vína.
Dávka 25 mg tohoto léčivého přípravku podána dospělému s tělesnou hmotností 70 kg vede k expozici 1,mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace alkoholu v krvi přibližně o 4,2 mg/100 ml.
Pro porovnání, u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, je koncentrace alkoholu v krvi
přibližně 50 mg/ 100ml.

Tento léčivý přípravek obsahuje 50 mg alkoholu (ethanolu) v jedné tobolce. Množství alkoholu v jedné
tobolce odpovídá 88 ml piva nebo 35 ml vína.
Dávka 50 mg tohoto léčivého přípravku podána dospělému s tělesnou hmotností 70 kg vede k expozici 3,mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace alkoholu v krvi přibližně o 8,3 mg/100 ml.
Pro porovnání, u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, je koncentrace alkoholu v krvi
přibližně 50 mg/ 100ml.


Tento léčivý přípravek obsahuje 100 mg alkoholu (ethanolu) v jedné tobolce. Množství alkoholu v jedné
tobolce odpovídá 175 ml piva nebo 70 ml vína.
Dávka 100 mg tohoto léčivého přípravku podána dospělému s tělesnou hmotností 70 kg vede k expozici mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace alkoholu v krvi přibližně o 16,7 mg/100 ml.
Pro porovnání, u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, je koncentrace alkoholu v krvi
přibližně 50 mg/ 100ml.

Tento léčivý přípravek obsahuje glyceromakrogol-hydroxystearát, který může způsobit podráždění žaludku a
průjem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lékové interakce
Z množství léčivých přípravků se zaznamenanou interakcí s cyklosporinem, jsou v následujícím výčtu
uvedeny ty léky, u nichž je interakce řádně doložena a má klinický význam.

U mnoha přípravků je známo, že zvyšují nebo snižují hladinu cyklosporinu v plazmě nebo krvi, obvykle na
podkladě inhibicí nebo indukcí enzymů zapojených do metabolismu cyklosporinu, zejména CYP3A4.

Cyklosporin je také inhibitor CYP3A4, efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků a
transportních proteinů organických aniontů (OATP) a může zvýšit plazmatické hladiny současně
podávaných látek, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportérů.

Léky, o nichž je známo, že snižují nebo zvyšují biologickou dostupnost cyklosporinu:
U transplantovaných pacientů se vyžaduje časté stanovování hladin cyklosporinu a v nezbytných případech
úprava dávky cyklosporinu, zejména při zahájení nebo vysazení současně podávaného léku. U
netransplantovaných pacientů není vztah mezi hladinou cyklosporinu v krvi a klinickým účinkem jasně
stanoven. U léků, které zvyšují hladinu cyklosporinu a jsou podávány současně, je vhodnější pečlivě sledovat
funkce ledvin a možné nežádoucí účinky cyklosporinu, než monitorovat hladiny cyklosporinu v krvi.

Dopad léčby přímo působícími antivirotiky (DAA)
Farmakokinetika cyklosporinu může být během DAA léčby ovlivněna změnami jaterních funkcí v
souvislosti s clearance viru hepatitidy C (HCV). Pro zajištění trvalé účinnosti je nutné pečlivé sledování a
případná úprava dávky cyklosporinu.

Léčivé přípravky snižující hladinu cyklosporinu
Předpokládá se, že všechny induktory CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu snižují hladiny cyklosporinu.
Příkladem léčivých přípravků, které snižují hladinu cyklosporinu, jsou:
Barbituráty, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin; nafcilin, sulfadimidin i.v., probukol, orlistat, Hypericum
perforatum (třezalka tečkovaná), tiklopidin, sulfinpyrazon, terbinafin, bosentan.

Přípravky obsahující Hypericum perforatum (třezalku tečkovanou) nesmějí být užívány současně
s přípravkem Ciclosporin Mylan kvůli zvýšenému riziku snížení sérových hladin cyklosporinu a tím
sníženému účinku cyklosporinu (viz bod 4.3).

Rifampicin indukuje metabolismus cyklosporinu ve střevě a v játrech. Při současném podávání může
být nutné zvýšit dávky cyklosporinu 3-5krát.

Oktreotid snižuje absorpci cyklosporinu po perorálním podání a proto může být nutné 50% zvýšení
dávky cyklosporinu nebo přechod na intravenózní podávání cyklosporinu.

Léčivé přípravky zvyšující hladinu cyklosporinu
Všechny inhibitory CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu mohou vést ke zvýšení hladin cyklosporinu.
Příkladem jsou:
nikardipin, metoklopramid, perorální kontraceptiva, metylprednisolon (ve vysokých dávkách), alopurinol,
kyselina cholová a její deriváty, inhibitory proteázy, imatinib; kolchicin, nefazodon.

Makrolidová antibiotika: erytromycin může zvýšit expozici cyklosporinu 4-7krát, což někdy vede k
nefrotoxicitě. Bylo zaznamenáno, že klaritromycin zdvojnásobuje expozici cyklosporinu. Azithromycin
zvyšuje hladiny cyklosporinu o přibližně 20 %.

Azolová antimykotika: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol mohou více než zdvojnásobit
expozici cyklosporinu.

Verapamil zvyšuje koncentraci cyklosporinu v krvi 2-3krát.

Současné podávání s telaprevirem vede k přibližně 4,64násobnému zvýšení normalizované expozice
cyklosporinu (AUC).

Amiodaron významně zvyšuje koncentraci cyklosporinu v plazmě souběžně se zvýšením sérového
kreatininu. Tato interakce se může objevit dlouhou dobu po vysazení amiodaronu, což je způsobeno jeho
velmi dlouhým poločasem (asi 50 dní).

Bylo zaznamenáno, že danazol zvyšuje koncentraci cyklosporinu v krvi o přibližně 50 %.

Diltiazem (v dávce 90 mg/den) může zvýšit koncentraci cyklosporinu v plazmě až o 50 %.

Imatinib může zvýšit expozici cyklosporinu a cmax o přibližně 20 %.

Kanabidiol (inhibitor P-gp): Při souběžném užívání s kanabidiolem byly hlášeny zvýšené hladiny jiného
inhibitoru kalcineurinu v krvi. Tato interakce může nastat v důsledku inhibice efluxu střevního
P-glykoproteinu, což vede ke zvýšené biologické dostupnosti inhibitoru kalcineurinu. Cyklosporin společně s
kanabidiolem je proto třeba podávat s opatrností a je nutné pečlivě sledovat nežádoucí účinky. U příjemců
transplantátu je třeba monitorovat minimální koncentrace cyklosporinu v plné krvi a v případě potřeby
upravit dávku cyklosporinu. U pacientů, kteří nepodstoupili transplantaci, je třeba zvážit monitorování hladin
cyklosporinu v krvi, v případě potřeby s úpravou dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Potravinové interakce
Při současném užívání grepfruitové šťávy bylo zaznamenáno zvýšení biologické dostupnosti cyklosporinu.

Kombinace se zvýšeným rizikem nefrotoxicity
Při užívání cyklosporinu s jinými léky je třeba věnovat zvýšenou pozornost lékům, které mají synergický
nefrotoxický účinek, jako jsou aminoglykosidy (vč. gentamicinu, tobramycinu), amfotericin B,
ciprofloxacin, vankomycin, trimetoprim (+ sulfametoxazol); fibráty (např. bezafibrát, fenofibrát); nesteroidní
antiflogistika (vč. diklofenaku, naproxenu, sulindaku); melfalan, antagonisté H2 receptorů (např. cimetidin,
ranitidin); methotrexát (viz bod 4.4).

V případě souběžného podávání s léčivých přípravků s možným synergickým nefrotoxickým účinkem musí
být prováděno pečlivé monitorování renálních funkcí. Při významném zhoršení renálních funkcí je nutné
snížit dávku současně podávaného léku anebo zvážit alternativní způsob léčby.

Je nutné se vyvarovat souběžnému podávání takrolimu z důvodu možného zvýšení nefrotoxicity a
farmakokinetických interakcí přes CYP3A4 a /nebo P.gp (viz bod 4.4).

Účinky cyklosporinu na jiné léčivé přípravky
Cyklosporin je inhibitor CYP3A4 efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků (Pgp) a
transportních proteinů organických aniontů (OATP). Současné podávání léčivých přípravků, které jsou
substráty CYP3A4, P-gp a OATP s cyklosporinem může vést ke zvýšení plazmatických hladin současně
podávaných léků, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportéru.

Příklady jsou uvedeny níže:

Cyklosporin může snižovat clearance digoxinu, kolchicinu, statinů (inhibitorů HMG-CoA reduktázy) a
etoposidu. Pokud je některý z těchto léčivých přípravků podáván současně s cyklosporinem, vyžaduje se
pečlivé sledování klinického stavu, aby se včas odhalily toxické projevy léku, vyžadující snížení jeho dávky
nebo jeho vysazení. Pokud jsou statiny souběžně podávány s cyklosporinem, měla by být jejich dávka
snížena a současnému užití s určitými statiny by se mělo zabránit podle doporučení uvedených v jejich
informacích o přípravku (Tabulka 1). U pacientů s příznaky nebo projevy myopatie, zvýšených rizikových
faktorů s predispozicí k závažnému poškození ledvin, včetně renálního selhání způsobeného
rhabdomyolýzou, je nutné léčbu statiny dočasně vysadit nebo přerušit.

Tabulka 1 Souhrn změn v expozici běžně užívaných statinů při současném užívání s cyklosporinem

Statin Dávkovací
rozmezí
Násobek změny
v expozici při
současném
užívání s
cyklosporinem
Atorvastatin 10-80 mg 8-10
Simvastatin 10-80 mg 6-8
Fluvastatin 20-80 mg 2-4
Lovastatin 20-40 mg 5-8
Pravastatin 20-80 mg 5-10
Rosuvastatin 5-40 mg 5-10
Pitavastatin 1-4 mg 4-6

Při současném podávání cyklosporinu a lerkandipinu se doporučuje zvláštní opatrnost (viz bod 4.4).

Při současném podávání cyklosporinu a P-gp substrátu aliskirenu se cmax aliskirenu zvýšila přibližně 2,5krát
a AUC přibližně 5krát. Farmakokinetický profil cylosporinu však nebyl významně změněn. Současné podání
cyklosporinu a aliskirenu se nedoporučuje (viz bod 4.3).

Současné podávání s dabigatran-etexilátem se nedoporučuje vzhledem k inhibičnímu účinku cyklosporinu na
P-gp (viz bod 4.3).
Současné podávání nifedipinu s cyklosporinem může vést ke zvýšenému výskytu hyperplazie dásní v
porovnání s jejím výskytem pozorovaným při podávání samotného cyklosporinu.

Při současném podávání diklofenaku a cyklosporinu dochází ke zvýšení biologické dostupnosti diklofenaku,
což může vést ke vzniku reverzibilní poruchy renálních funkcí. Zvýšení biologické dostupnosti diklofenaku
je nejspíše způsobeno snížením jeho vysoké biotransformace při prvém průchodu játry („first-pass“
efektem). Při současném podávání cyklosporinu s nesteroidními antiflogistiky s nízkou biotransformací při
prvém průchodu játry („first-pass“ efektem), např. kyselina acetylsalicylová, lze očekávat, že jejich
biologická dostupnost nebude zvýšena.

Zvýšené hladiny kreatininu v séru byly pozorovány ve studiích, kdy byl užíván everolimus nebo sirolimus v
kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi. Při snížení dávky cyklosporinu je tento účinek
často reverzibilní. Everolimus a sirolimus mají pouze minimální vliv na farmakokinetiku cyklosporinu.
Souběžná aplikace cyklosporinu signifikantně zvyšuje hladiny everolimu a sirolimu v krvi.

Opatrnost je nutná při současném podávání přípravků šetřících draslík (např. draslík šetřící diuretika, ACE
inhibitory, antagonisté receptorů angiotensinu II) nebo přípravků obsahujících draslík, protože po jejich
podání může dojít k významnému vzestupu hladin draslíku v séru (viz bod 4.4).

Cyklosporin může zvyšovat plazmatické koncentrace repaglinidu a tím zvyšovat riziko hypoglykémie.

Při současném podávání bosentanu a cyklosporinu zdravým dobrovolníkům došlo k několikanásobnému
zvýšení expozice bosentanu a expozice cyklosporinu se snížila o 35 %. Současné podávání cyklosporinu a
bosentanu se nedoporučuje (viz část „Léčivé přípravky snižující hladinu cyklosporinu“ a bod 4.3).

Opakované dávky ambrisentanu a cyklosporinu u zdravých dobrovolníků mělo za následek přibližně
2násobné zvýšení působení ambrisentanu, zatímco působení cyklosporinu bylo zvýšeno nepatrně (přibližně o
10 %).
Při souběžném podávání antracyklinových antibiotik i.v. a velmi vysokých dávek cyklosporinu u
onkologických pacientů bylo pozorováno výrazné zvýšení expozice antracyklinových antibiotik (např.
doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin).

Během léčby cyklosporinem může být vakcinace méně účinná a je nutné se vyvarovat očkování živou
atenuovanou vakcínou.

Současné podávání s léčivými přípravky, které obsahují např. propylenglykol nebo ethanol může vést
k akumulaci ethanolu a vést k nežádoucím účinkům, zejména u mladých dětí s nízkou, nebo nezralou
metabolickou kapacitou.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu u potkanů a králíků.

Zkušenosti s cyklosporinem u těhotných žen jsou omezené. U těhotných transplantovaných pacientek
léčených imunosupresivy po transplantaci, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem,
existuje zvýšené riziko předčasného porodu (<37 týdnů).

O dětech vystavených cyklosporinu in utero a až do věku cca 7 let, je omezený počet údajů. Renální funkce a
krevní tlak u těchto dětí byly normální. Nicméně neexistují adekvátní kontrolované klinické studie u
těhotných žen, proto se Ciclosporin Mylan nesmí užívat v těhotenství, pokud potenciální přínos pro matku
neodůvodní potenciální riziko pro plod. Také obsah ethanolu v přípravku Ciclosporin Mylan musí být u
těhotných vzat v potaz (viz bod 4.4).

Kojení
Cyklosporin přechází do mateřského mléka. U žen, které kojí, je taktéž třeba vzít v úvahu obsah ethanolu v
přípravku Ciclosporin Mylan (viz sekce 4.4). Matky užívající Ciclosporin Mylan by neměly kojit, protože
Ciclosporin Mylan může způsobit závažné nežádoucí účinky u kojeného novorozence/kojence. Na základě
posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit
kojení nebo ukončit/přerušit podávání léčivého přípravku.

Fertilita:
Existují pouze omezená data o vlivu přípravku Ciclosporin Mylan na lidskou plodnost (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

O vlivu přípravku Ciclosporin Mylan na schopnost řídit a obsluhovat stroje neexistují žádná data.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Hlavní nežádoucí účinky související s podáváním cyklosporinu v klinických studiích zahrnují renální
dysfunkci, třes, hirsutismus, hypertenzi, průjem, nechutenství, nevolnost a zvracení.

Mnoho nežádoucí účinků spojených s podáváním cyklosporinu je závislých na dávce a reagují příznivě na
její snížení. V různých indikacích je celkové spektrum nežádoucích účinků v podstatě stejné. Jsou zde však
rozdíly v jejich incidenci a závažnosti. Důsledkem vyšších počátečních dávek a delší udržovací léčby u
pacientů po transplantaci jsou nežádoucí účinky častější a obvykle závažnější než u pacientů léčených pro
jiné indikace.

Infekční a parazitární onemocnění
Pacienti s imunosupresivní léčbou, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, mají zvýšené
riziko infekcí (virových, bakteriálních, mykotických, parazitárních) (viz bod 4.4). Vyskytují se infekce
celkové i lokální. Mohou se zhoršit i již probíhající infekce a reaktivace polyomavirových
infekcí může vést k polyomavirové nefropatii (PVAN) nebo k JC virové progresivní multifokální
leukoencefalopatii (PML). Byly hlášeny i vážné a/nebo fatální případy.

Nádory benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů)
Pacienti s imunosupresivní léčbou, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, mají zvýšené
riziko rozvoje lymfonů nebo lymfoproliferativních onemocnění a dalších zhoubných nádorů, zvláště kožních.
Četnost malignit se zvyšuje s intenzitou a trváním léčby (viz bod 4.4). Některé malignity mohou být fatální.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky v klinických studií (Tabulka 2) jsou seřazeny podle tříd orgánových systémlů podle
MedDRA. Nežádoucí účinky v každém orgánovém systému jsou řazeny podle četnosti, s nejčastějšími
účinky jako prvními. Nežádoucí účinky jsou řazeny podle klesající závažnosti. Pro frekvenci výskytu
nežádoucích účinků bylo použito následující hodnocení (CIOMS III): velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky z klinických studií
Poruchy krve a lymfatického
systému

Časté Leukopenie
Méně časté Trombocytopénie, anémie
Vzácné Hemolyticko-uremický syndrom, mikroangiopatická
hemolytická anémie
Není známo* Trombotická mikroangiopatie, trombotická trombocytopenická
purpura
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Hyperlipidémie
Časté Hyperglykémie, anorexie, hyperurikémie, hyperkalémie,
hypomagnezémie
Poruchy nervového systému
Velmi časté Třes, bolesti hlavy
Časté Křeče, parestezie
Méně časté* Encefalopatie včetně posteriorního reverzibilního encefalopatického
syndromu (PRES), známky a symptomy jako jsou křeče, zmatenost,
dezorientace, snížená schopnost reakcí, agitovanost, nespavost,
poruchy vidění, kortikální slepota, kóma, paréza, cerebelární ataxie
Vzácné Motorická polyneuropatie
Velmi vzácné Edém oční čočky včetně papily zrakového nervu se zhoršením zraku
sekundární k benigní intrakraniální hypertenzi
Není známo* Migréna
Cévní poruchy
Velmi časté Hypertenze
Časté Návaly horka
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea, zvracení, bolesti břicha, průjem, hyperplazie dásní, žaludeční
vřed
Vzácné Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Abnormálnífunkce jater (viz bod 4.4)
Není známo* Hepatotoxicita a poškození jater včetně cholestázy, žloutenky,
hepatitidy a jaterního selhání s fatálním koncem (viz bod 4.4)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Hirsutismus
Časté Akné, hypertrichóza
Méně časté Alergické vyrážky
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Myalgie, svalové křeče
Vzácné Svalová slabost, myopatie
Není známo *: Bolest dolních končetin
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté Renální dysfunkce (viz bod 4.4)
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Vzácné Poruchy menstruace, gynekomastie
Poruchy ucha a labyrintu
Není známo **: Poruchy sluchu
Celkové poruchy a rekce v místě aplikace
Časté Horečka, únava
Méně časté Edém, zvýšení tělesné hmotnosti
* Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh, kde frekvence nežádoucích účinků není známa z důvodů
nedostatku skutečného jmenovatele.
** U pacientů s vysokými plazmatickými hladinami cyklosporinu byla ve fázi po uvedení přípravku na trh
hlášena porucha sluchu.

Další nežádoucí lékové účinky hlášené po uvedení na trh
U pacientů léčených cyklosporinem došlo v období po registraci k vyžádaným a spontánním hlášením
hepatotoxicity a poškození jater, které zahrnovaly cholestázu, žloutenku, hepatitidu a selhání jater. Nejvíce
případů bylo u pacientů s významnými komorbiditami, základními onemconěními a dalšími ovlivňujícími
faktory včetně komplikací infekcemi a současné léčby léky s hepatotoxickým potenciálem. V některých
případech, především u transplantovaných pacientů, byly hlášeny fatální následky (viz bod 4.4).

Akutní a chronická nefrotoxicita
Pacienti užívající inhibitory kalcineurinu (CNI), včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem,
jsou vystaveni zvýšenému riziku akutní nebo chronické nefrotoxicity. Z klinických studií a po uvedení na trh
se vyskytla hlášení související s užíváním cyklosporinu. Případy hlášení akutní nefrotoxicity zahrnovaly
poruchy iontové homeostázy, jako je hyperkalémie a hypomagnezémie a hyperurikémie. Případy hlášení
chronických morfologických změn zahrnovaly arteriolární hyalinózu, tubulární atrofii a intersticiální fibrózu
(viz bod 4.4).

Bolest dolních končetin
V souvislosti s cyklosporinem byly hlášeny ojedinělé případy bolesti dolních končetin. Bolest dolních
končetin byla také pozorována jako součást syndromu bolesti způsobené inhibitory kalcineurinu (CIPS,
Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome).

Pediatrická populace

Klinické studie zahrnovaly děti od 1 roku věku s použitím standardního dávkování cyklosporinu se
srovnatelným bezpečnostním profilem jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Perorální LD50 cyklosporinu je 2 329 mg/kg u myší, 1 480 mg/kg u potkanů a > 1 000 mg/kg u králíků. Po
i.v. podání je LD50 cyklosporinu 148 mg/kg u myší, 104 mg/kg u potkanů a 46 mg/kg u králíků.

Příznaky
S akutním předávkováním cyklosporinem je jen málo zkušeností. Po perorálním podávání byly dávky až do
10 g (přibližně 150 mg/kg) poměrně dobře snášeny, s relativně minimálními klinickými projevy, jako je
zvracení, ospalost, bolesti hlavy, tachykardie a u několika pacientů se objevila středně závažná, reverzibilní
porucha ledvinných funkcí. Avšak závažné případy intoxikace byly popsány u nezralých novorozenců po
náhodném parenterálním předávkování cyklosporinem.

Léčba
U všech případů předávkování by měla být aplikována celková podpůrná a symptomatická léčba. Do
několika hodin po perorálním požití může být účinný výplach žaludku a vyvolání zvracení.
Cyklosporin není významnou měrou dialyzovatelný ani odstranitelný z těla hemoperfuzí s použitím
aktivního uhlí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu; ATC kód: L04ADA01.

Cyklosporin (známý také jako cyklosporin A) je cyklický polypeptid složený z 11 aminokyselin. Je to silné
imunosupresivum prodlužující u zvířat přežívání alogenních transplantátů kůže, srdce, ledvin, pankreatu,
kostní dřeně, tenkého střeva a plic. Studie ukazují, že cyklosporin tlumí reakce zprostředkované buňkami,
včetně imunity vůči alotransplantátu, dále opožděnou kožní přecitlivělost, experimentální alergickou
encefalomyelitidu, Freundovu adjuvantní artritidu, reakce mezi transplantátem a příjemcem (GVHD) a také
tvorbu protilátek T lymfocyty. Na buněčné úrovni tlumí tvorbu a uvolňování lymfokinů včetně interleukinu-
(růstového faktoru T lymfocytů-TCGF). Zdá se, že cyklosporin blokuje klidové lymfocyty ve fázi G0 nebo
G1 buněčného cyklu a tlumí antigenem vyvolané uvolňování lymfokinů z aktivovaných T lymfocytů.

Všechny dostupné důkazy naznačují, že cyklosporin působí na lymfocyty specificky a reverzibilně. Na rozdíl
od cytostatik nesnižuje cyklosporin hemopoézu a neovlivňuje funkci fagocytů.

U člověka byly provedeny úspěšné transplantace parenchymatózních orgánů a kostní dřeně s použitím
cyklosporinu k prevenci a k léčbě rejekce a GVHD. Cyklosporin byl úspěšně použit u hepatitidy C (HCV)
pozitivních a HCV negativních příjemců transplantátů jater. Léčebné účinky cyklosporinu byly prokázány
také u různých stavů, o nichž se ví nebo předpokládá, že jsou autoimunního původu.

Pediatrická populace: byla prokázána účinnost cyklosporinu u steroid-dependentního nefrotického

syndromu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání cyklosporinu je vrcholových koncentrací cyklosporinu dosaženo během 1 až 6 hodin
po podání. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání cyklosporinu je 20 až 50 %. Absorpce
cyklosporinu je proměnlivá a může být ovlivněna jídlem. Při podání cyklosporinu s tučným jídlem byl
pozorován asi 37% nárůst AUC Cmax. V terapeutickém dávkovacím rozmezí jsou maximální plazmatická
koncentrace a plocha pod křivkou koncentrace/čas odpovídající dávce, v plné krvi však tento vztah není
lineární. Cyklosporin ve formě perorálního roztoku a ve formě měkkých želatinových tobolek jsou
bioekvivalentní. Inter- a intraindividuální variabilita se pohybuje v rozmezí 18-74%.

Distribuce v organismu
Cyklosporin se distribuuje hlavně mimo krevní objem, s průměrným zdánlivým distribučním objemem
3,5 l/kg. V krvi je 33-47 % cyklosporinu obsaženo v plazmě, 4-9 % v lymfocytech, 5-12 % v granulocytech a
41-58 % v erytrocytech. Přibližně 90 % cyklosporinu se v plazmě váže na proteiny, především na
lipoproteiny.

Biotransformace
Cyklosporin je extenzivně metabolizován na přibližně 15 metabolitů. Metabolismus probíhá převážně
v játrech prostřednictvím cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a hlavní cestou metabolismu je mono- a
dihydroxylace a N-demetylace na různých místech molekuly. Doposud všechny známé metabolity obsahují
intaktní peptidovou strukturu mateřské látky. Některé mají slabou imunosupresivní aktivitu (až 1/10 aktivity
nezměněné mateřské látky).

Eliminace z organismu
Vylučován je především žlučí, pouze 6 % podané perorální dávky je vylučováno močí, a pouze 0,1 % je
vylučováno močí v nezměněné formě.

Údaje o konečném poločase cyklosporinu se velmi liší, záleží na použité metodě stanovení a vzorku
populace. Terminální poločas se pohybuje v rozmezí mezi 6,3 hodin u zdravých pacientů až 20,4 hodin u
pacientů se závažným poškozením jater (viz body 4.2 a 4.4). Eliminační poločas u pacientů po transplantaci
ledvin byl přibližně 11 hodin s rozmezím mezi 4-25 hodinami.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Ve studii u pacientů s terminálním renálním selháním byla systémová clearance přibližně dvě třetiny
průměrné systémové clearance u pacientů s normální funkcí ledvin. Méně než 1 % dávky je odstraněno
dialýzou.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater může být pozorováno 2-3násobné zvýšení expozice cyklosporinu. Ve
studii prováděné u pacientů s těžkým onemocněním jater s biopticky prokázanou jaterní cirhózou byl
terminální poločas 20,4 hodin (rozmezí mezi 10,8-48,0 hodinami) ve srovnání s 7,4-11,0 hodinami u
zdravých jedinců.

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje u pediatrických pacientů, kterým byl podáván cyklosporin, jsou velmi omezené. U
15 pacientů po transplantaci ledvin ve věku 3-16 let byla po intravenózní aplikaci cyklosporinu clearance
cyklosporinu z plné krve 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (metoda: Cyclo-trac specific RIA). Ve studii se 7 pacienty po
transplantaci ledvin ve věku 2–16 let byla clearance cyklosporinu v rozmezí od 9,8-15,5, ml/min/kg. U
pacientů po transplantaci jater ve věku 0,65 – 6 let byla clearance cyklosporinu 9,3 ± 5,4 ml/min/kg
(metoda: HPLC). V porovnání s dospělými pacienty po transplantaci, jsou u dětí rozdíly v biologické
dostupnosti cyklosporinu srovnatelné s rozdíly pozorovanými u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenní nebo teratogenní účinky cyklosporinu nebyly potvrzeny v žádném ze standardních testovacích
systémů při perorálním podání (potkani do 17 mg/kg a králíci do 30 mg/kg denně p.o.). Při toxických
perorálních dávkách (30 mg/kg u potkanů a 100 mg/kg u králíků denně p.o.) byl cyklosporin embryo- a
fetotoxický, pro což svědčí zvýšená prenatální a postnatální mortalita, jakož i snížená hmotnost plodu spolu s
opožděným vývojem kostry.

Ve dvou publikovaných výzkumných studiích se u králíků vystavených cyklosporinu in utero (10 mg/kg/den
subkutánně) vyskytoval snížený počet nefronů, renální hypertrofie, systémová hypertenze a progresivní
renální insuficience až do 35 týdnů věku. Březí samice potkanů, které dostávaly 12 mg/kg/den cyklosporinu
intravenózně (dvojnásobek doporučené lidské intravenózní dávky), měly plody se zvýšenou incidencí
defektů komorové přepážky. Tyto nálezy se neprojevily u jiných druhů a jejich význam pro člověka není
znám. Ve studiích u samců ani samic potkanů nebyly zjištěny poruchy fertility.

Cyklosporin byl testován v mnoha in vitro a in vivo testech na genotoxicitu a klinicky relevantní mutagenní
potenciál nebyl prokázán.

Studie kancerogenity byly prováděny u samců i samic potkanů i myší. V 78týdenní studii na myších byl při
dávkách 1, 4 a 16 mg/kg/den zaznamenán statisticky významný trend k lymfocytárním lymfomům u samic a
incidence hepatocelulárního karcinomu při středních dávkách byla, v porovnání s kontrolami, významně
zvýšená u samců. Ve 24měsíční studii na potkanech byl, v porovnání s kontrolami, při dávkách 0,5, 2 a
mg/kg/den zaznamenán významně zvýšený výskyt pankreatického adenomu při nízkých dávkách.
Incidence hepatocelulárního karcinomu a pankreatického adenomu nebyla závislá na dávkách cyklosporinu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah měkké tobolky
Bezvodý ethanol
Tokoferol-alfa-acetát
Diethylenglykol-monoethylether
Glyceromakrogol-oleát
Glyceromakrogol-hydroxystearát

Obal tobolky
Želatina
Glycerol
Propylenglykol
Oxid titaničitý (E171),
Černý oxid železitý (E172) (25mg a 100mg)
Čištěná voda.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Uchovávat v původním obalu.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr
Velikost balení: 10, 20, 30, 50, 60, 100 měkkých tobolek
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

25 mg: 59/217/08-C
50 mg: 59/218/08-C
100 mg: 59/219/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 4. 2008
Datum posledního prodloužení registrace: 8. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU

31. 3.