Ciclosporin mylan Interakce

Lékové interakce
Z množství léčivých přípravků se zaznamenanou interakcí s cyklosporinem, jsou v následujícím výčtu
uvedeny ty léky, u nichž je interakce řádně doložena a má klinický význam.

U mnoha přípravků je známo, že zvyšují nebo snižují hladinu cyklosporinu v plazmě nebo krvi, obvykle na
podkladě inhibicí nebo indukcí enzymů zapojených do metabolismu cyklosporinu, zejména CYP3A4.

Cyklosporin je také inhibitor CYP3A4, efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků a
transportních proteinů organických aniontů (OATP) a může zvýšit plazmatické hladiny současně
podávaných látek, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportérů.

Léky, o nichž je známo, že snižují nebo zvyšují biologickou dostupnost cyklosporinu:
U transplantovaných pacientů se vyžaduje časté stanovování hladin cyklosporinu a v nezbytných případech
úprava dávky cyklosporinu, zejména při zahájení nebo vysazení současně podávaného léku. U
netransplantovaných pacientů není vztah mezi hladinou cyklosporinu v krvi a klinickým účinkem jasně
stanoven. U léků, které zvyšují hladinu cyklosporinu a jsou podávány současně, je vhodnější pečlivě sledovat
funkce ledvin a možné nežádoucí účinky cyklosporinu, než monitorovat hladiny cyklosporinu v krvi.

Dopad léčby přímo působícími antivirotiky (DAA)
Farmakokinetika cyklosporinu může být během DAA léčby ovlivněna změnami jaterních funkcí v
souvislosti s clearance viru hepatitidy C (HCV). Pro zajištění trvalé účinnosti je nutné pečlivé sledování a
případná úprava dávky cyklosporinu.

Léčivé přípravky snižující hladinu cyklosporinu
Předpokládá se, že všechny induktory CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu snižují hladiny cyklosporinu.
Příkladem léčivých přípravků, které snižují hladinu cyklosporinu, jsou:
Barbituráty, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin; nafcilin, sulfadimidin i.v., probukol, orlistat, Hypericum
perforatum (třezalka tečkovaná), tiklopidin, sulfinpyrazon, terbinafin, bosentan.

Přípravky obsahující Hypericum perforatum (třezalku tečkovanou) nesmějí být užívány současně
s přípravkem Ciclosporin Mylan kvůli zvýšenému riziku snížení sérových hladin cyklosporinu a tím
sníženému účinku cyklosporinu (viz bod 4.3).

Rifampicin indukuje metabolismus cyklosporinu ve střevě a v játrech. Při současném podávání může
být nutné zvýšit dávky cyklosporinu 3-5krát.

Oktreotid snižuje absorpci cyklosporinu po perorálním podání a proto může být nutné 50% zvýšení
dávky cyklosporinu nebo přechod na intravenózní podávání cyklosporinu.

Léčivé přípravky zvyšující hladinu cyklosporinu
Všechny inhibitory CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu mohou vést ke zvýšení hladin cyklosporinu.
Příkladem jsou:
nikardipin, metoklopramid, perorální kontraceptiva, metylprednisolon (ve vysokých dávkách), alopurinol,
kyselina cholová a její deriváty, inhibitory proteázy, imatinib; kolchicin, nefazodon.

Makrolidová antibiotika: erytromycin může zvýšit expozici cyklosporinu 4-7krát, což někdy vede k
nefrotoxicitě. Bylo zaznamenáno, že klaritromycin zdvojnásobuje expozici cyklosporinu. Azithromycin
zvyšuje hladiny cyklosporinu o přibližně 20 %.

Azolová antimykotika: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol mohou více než zdvojnásobit
expozici cyklosporinu.

Verapamil zvyšuje koncentraci cyklosporinu v krvi 2-3krát.

Současné podávání s telaprevirem vede k přibližně 4,64násobnému zvýšení normalizované expozice
cyklosporinu (AUC).

Amiodaron významně zvyšuje koncentraci cyklosporinu v plazmě souběžně se zvýšením sérového
kreatininu. Tato interakce se může objevit dlouhou dobu po vysazení amiodaronu, což je způsobeno jeho
velmi dlouhým poločasem (asi 50 dní).

Bylo zaznamenáno, že danazol zvyšuje koncentraci cyklosporinu v krvi o přibližně 50 %.

Diltiazem (v dávce 90 mg/den) může zvýšit koncentraci cyklosporinu v plazmě až o 50 %.

Imatinib může zvýšit expozici cyklosporinu a cmax o přibližně 20 %.

Kanabidiol (inhibitor P-gp): Při souběžném užívání s kanabidiolem byly hlášeny zvýšené hladiny jiného
inhibitoru kalcineurinu v krvi. Tato interakce může nastat v důsledku inhibice efluxu střevního
P-glykoproteinu, což vede ke zvýšené biologické dostupnosti inhibitoru kalcineurinu. Cyklosporin společně s
kanabidiolem je proto třeba podávat s opatrností a je nutné pečlivě sledovat nežádoucí účinky. U příjemců
transplantátu je třeba monitorovat minimální koncentrace cyklosporinu v plné krvi a v případě potřeby
upravit dávku cyklosporinu. U pacientů, kteří nepodstoupili transplantaci, je třeba zvážit monitorování hladin
cyklosporinu v krvi, v případě potřeby s úpravou dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Potravinové interakce
Při současném užívání grepfruitové šťávy bylo zaznamenáno zvýšení biologické dostupnosti cyklosporinu.

Kombinace se zvýšeným rizikem nefrotoxicity
Při užívání cyklosporinu s jinými léky je třeba věnovat zvýšenou pozornost lékům, které mají synergický
nefrotoxický účinek, jako jsou aminoglykosidy (vč. gentamicinu, tobramycinu), amfotericin B,
ciprofloxacin, vankomycin, trimetoprim (+ sulfametoxazol); fibráty (např. bezafibrát, fenofibrát); nesteroidní
antiflogistika (vč. diklofenaku, naproxenu, sulindaku); melfalan, antagonisté H2 receptorů (např. cimetidin,
ranitidin); methotrexát (viz bod 4.4).

V případě souběžného podávání s léčivých přípravků s možným synergickým nefrotoxickým účinkem musí
být prováděno pečlivé monitorování renálních funkcí. Při významném zhoršení renálních funkcí je nutné
snížit dávku současně podávaného léku anebo zvážit alternativní způsob léčby.

Je nutné se vyvarovat souběžnému podávání takrolimu z důvodu možného zvýšení nefrotoxicity a
farmakokinetických interakcí přes CYP3A4 a /nebo P.gp (viz bod 4.4).

Účinky cyklosporinu na jiné léčivé přípravky
Cyklosporin je inhibitor CYP3A4 efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků (Pgp) a
transportních proteinů organických aniontů (OATP). Současné podávání léčivých přípravků, které jsou
substráty CYP3A4, P-gp a OATP s cyklosporinem může vést ke zvýšení plazmatických hladin současně
podávaných léků, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportéru.

Příklady jsou uvedeny níže:

Cyklosporin může snižovat clearance digoxinu, kolchicinu, statinů (inhibitorů HMG-CoA reduktázy) a
etoposidu. Pokud je některý z těchto léčivých přípravků podáván současně s cyklosporinem, vyžaduje se
pečlivé sledování klinického stavu, aby se včas odhalily toxické projevy léku, vyžadující snížení jeho dávky
nebo jeho vysazení. Pokud jsou statiny souběžně podávány s cyklosporinem, měla by být jejich dávka
snížena a současnému užití s určitými statiny by se mělo zabránit podle doporučení uvedených v jejich
informacích o přípravku (Tabulka 1). U pacientů s příznaky nebo projevy myopatie, zvýšených rizikových
faktorů s predispozicí k závažnému poškození ledvin, včetně renálního selhání způsobeného
rhabdomyolýzou, je nutné léčbu statiny dočasně vysadit nebo přerušit.

Tabulka 1 Souhrn změn v expozici běžně užívaných statinů při současném užívání s cyklosporinem

Statin Dávkovací
rozmezí
Násobek změny
v expozici při
současném
užívání s
cyklosporinem
Atorvastatin 10-80 mg 8-10
Simvastatin 10-80 mg 6-8
Fluvastatin 20-80 mg 2-4
Lovastatin 20-40 mg 5-8
Pravastatin 20-80 mg 5-10
Rosuvastatin 5-40 mg 5-10
Pitavastatin 1-4 mg 4-6

Při současném podávání cyklosporinu a lerkandipinu se doporučuje zvláštní opatrnost (viz bod 4.4).

Při současném podávání cyklosporinu a P-gp substrátu aliskirenu se cmax aliskirenu zvýšila přibližně 2,5krát
a AUC přibližně 5krát. Farmakokinetický profil cylosporinu však nebyl významně změněn. Současné podání
cyklosporinu a aliskirenu se nedoporučuje (viz bod 4.3).

Současné podávání s dabigatran-etexilátem se nedoporučuje vzhledem k inhibičnímu účinku cyklosporinu na
P-gp (viz bod 4.3).
Současné podávání nifedipinu s cyklosporinem může vést ke zvýšenému výskytu hyperplazie dásní v
porovnání s jejím výskytem pozorovaným při podávání samotného cyklosporinu.

Při současném podávání diklofenaku a cyklosporinu dochází ke zvýšení biologické dostupnosti diklofenaku,
což může vést ke vzniku reverzibilní poruchy renálních funkcí. Zvýšení biologické dostupnosti diklofenaku
je nejspíše způsobeno snížením jeho vysoké biotransformace při prvém průchodu játry („first-pass“
efektem). Při současném podávání cyklosporinu s nesteroidními antiflogistiky s nízkou biotransformací při
prvém průchodu játry („first-pass“ efektem), např. kyselina acetylsalicylová, lze očekávat, že jejich
biologická dostupnost nebude zvýšena.

Zvýšené hladiny kreatininu v séru byly pozorovány ve studiích, kdy byl užíván everolimus nebo sirolimus v
kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi. Při snížení dávky cyklosporinu je tento účinek
často reverzibilní. Everolimus a sirolimus mají pouze minimální vliv na farmakokinetiku cyklosporinu.
Souběžná aplikace cyklosporinu signifikantně zvyšuje hladiny everolimu a sirolimu v krvi.

Opatrnost je nutná při současném podávání přípravků šetřících draslík (např. draslík šetřící diuretika, ACE
inhibitory, antagonisté receptorů angiotensinu II) nebo přípravků obsahujících draslík, protože po jejich
podání může dojít k významnému vzestupu hladin draslíku v séru (viz bod 4.4).

Cyklosporin může zvyšovat plazmatické koncentrace repaglinidu a tím zvyšovat riziko hypoglykémie.

Při současném podávání bosentanu a cyklosporinu zdravým dobrovolníkům došlo k několikanásobnému
zvýšení expozice bosentanu a expozice cyklosporinu se snížila o 35 %. Současné podávání cyklosporinu a
bosentanu se nedoporučuje (viz část „Léčivé přípravky snižující hladinu cyklosporinu“ a bod 4.3).

Opakované dávky ambrisentanu a cyklosporinu u zdravých dobrovolníků mělo za následek přibližně
2násobné zvýšení působení ambrisentanu, zatímco působení cyklosporinu bylo zvýšeno nepatrně (přibližně o
10 %).
Při souběžném podávání antracyklinových antibiotik i.v. a velmi vysokých dávek cyklosporinu u
onkologických pacientů bylo pozorováno výrazné zvýšení expozice antracyklinových antibiotik (např.
doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin).

Během léčby cyklosporinem může být vakcinace méně účinná a je nutné se vyvarovat očkování živou
atenuovanou vakcínou.

Současné podávání s léčivými přípravky, které obsahují např. propylenglykol nebo ethanol může vést
k akumulaci ethanolu a vést k nežádoucím účinkům, zejména u mladých dětí s nízkou, nebo nezralou
metabolickou kapacitou.

Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.