DONEPEZIL ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Donepezil Accord 5 mg potahované tablety
Donepezil Accord 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje: donepezili hydrochloridum monohydricum, odpovídající
donepezili hydrochloridum 5 mg
Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy 98,00 mg

10 mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje: donepezili hydrochloridum monohydricum, odpovídající
donepezili hydrochloridum 10 mg
Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy 196,00 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, přibližně 7,14 mm v průměru velké, bikonvexní potahované
tablety se zkosenými okraji a s označením „5“ jedné straně, hladké na straně druhé.

10 mg: Žluté, kulaté, přibližně 8,73 mm v průměru velké, bikonvexní potahované tablety s
označením „10“ na jedné straně, hladké na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Donepezil Accord je určen k symptomatické léčbě mírné až středně závažné
Alzheimerovy demence.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dospělí a starší pacienti
Léčba se zahajuje dávkou 5 mg/den (podává se jednou denně). Donepezil Accord se užívá
perorálně, večer, těsně před spaním. V případě poruch spánku včetně abnormálních snů,
nočních můr nebo insomnie (viz bod 4.8) lze zvážit podávání přípravku Donepezil Accord ráno.
Dávka 5 mg/den by měla být udržena po dobu nejméně jednoho měsíce, aby bylo možné
stanovit časnou klinickou odpověď na léčbu a dosáhnout rovnovážných koncentrací donepezil-
hydrochloridu. Po klinickém zhodnocení měsíční léčby dávkou 5 mg/den může být dávka
přípravku Donepezil Accord zvýšena na 10 mg/den (v dávkování jednou denně). Maximální
doporučená denní dávka je 10 mg. Dávky vyšší než 10 mg/den nebyly hodnoceny v klinických
studiích.

Léčba by měla být zahájena a sledována lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou
Alzheimerovy demence. Diagnóza by měla být stanovena podle schválených postupů (např.
DSM IV, ICD 10). Terapie donepezilem by měla být zahájena pouze, pokud je k dispozici
ošetřovatel, který bude pravidelně sledovat příjem léku pacientem. Udržovací léčba může
pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta terapeuticky přínosná. Proto by měl být klinický
přínos donepezilu pravidelně vyhodnocován. Jestliže již nelze prokázat terapeutický účinek, je
nutné zvážit přerušení terapie. Individuální reakce na donepezil nemůže být predikována

Při přerušení léčby je pozorováno postupný ústup prospěšných účinků donezepilu.

Porucha funkce ledvin a jater:
Obdobné dávkování může být použito u pacientů s poruchou funkce ledvin, protože při ní není
ovlivněna clearance donepezilu.

Vzhledem k možné zvýšené expozici u pacientů s mírnou až středního závažnou poruchou jater
(viz bod 5.2) by mělo být navyšování dávky prováděno s ohledem na individuální snášenlivost.
Pro pacienty se závažnou poruchou funkce jater neexistují žádné údaje.

Děti a dospívající
Podávání přípravku Donezepil Accord dětem a dospívajícím se nedoporučuje.

4.3 Kontraindikace

Donepezil Accord je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na donepezil-
hydrochlorid, piperidinové deriváty nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití donepezilu u pacientů se závažnou Alzheimerovou demencí, jinými druhy demence
nebo jinými druhy poškození paměti (např. zhoršení kognitivních funkcí související s věkem)
nebylo sledováno.

Anestézie: Je pravděpodobné, že donepezil-hydrochlorid, jako inhibitor cholinesterázy,
prohloubí v průběhu anestézie succinylcholinový typ svalové relaxace.

Kardiovaskulární poruchy: Vzhledem k jejich farmakologickému působení mohou mít
inhibitory cholinesterázy vagotonický vliv na srdeční tep (např. bradykardie). Možnost tohoto
vlivu může být důležitá především u pacientů se "sick sinus syndromem" nebo jinými
poruchami supraventrikulárního vedení, jako jsou sinoatriální nebo atrioventrikulární blok

Byly popsány synkopy a křeče. Při vyšetřování takových pacientů je třeba vzít v úvahu možnost
blokády převodu nebo dlouhých sinusových pauz.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QTc intervalu a torsade de
pointes (viz body 4.5 a 4.8). Opatrnost se doporučuje u pacientů s preexistujícím prodloužením
QTc intervalu nebo prodloužením QTc intervalu v rodinné anamnéze, u pacientů léčených
přípravky ovlivňujícími QTc interval nebo u pacientů s relevantním preexistujícím srdečním
onemocněním (např. nekompenzovaným srdečním selháním, nedávným infarktem myokardu,
bradyarytmiemi) nebo s poruchami elektrolytů (hypokalemií, hypomagnezemií). Může být
vyžadováno klinické monitorování (EKG).

Gastrointestinální poruchy: Pacienty se zvýšeným rizikem tvorby vředů, např. pacienty s již
prodělaným vředovým onemocněním nebo ty, kteří současně užívají nesteroidní protizánětlivé
léky (NSAID), je třeba sledovat ohledně příznaků. A to i přestože klinické studie s donepezilem
neprokázaly v porovnání s placebem zvýšení incidence peptických vředů ani
gastrointestinálního krvácení.

Urogenitální poruchy: Přestože to nebylo při klinických studiích s donepezilem pozorováno,
mohou cholinomimetika způsobit poruchu vyprazdňování močového měchýře.

Neurologické poruchy: Křeče: Předpokládá se, že cholinomimetika mají jistý potenciál
vyvolávat generalizované křeče. Křeče však mohou být rovněž projevem Alzheimerovy
choroby.
Cholinomimetika mohou mít schopnost exacerbovat nebo vyvolat extrapyramidové symptomy.

Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
- NMS je potenciálně život ohrožující stav, který je charakterizovaný hypertermií, svalovou
rigiditou, autonomní nestabilitou, změnou stavu vědomí a zvýšenou hladinou
kreatininfosfokinázy v séru; mezi další příznaky mohou patřit myoglobinurie
(rhabdomyolýza) a akutní selhání ledvin;
- NMS byl velmi vzácně hlášen v souvislosti s užíváním donepezilu, zejména u pacientů
současně užívajících antipsychotika;
- pokud se u pacienta objeví příznaky NMS, nebo pokud se objeví nevysvětlitelná horečka
bez dalších příznaků NMS, léčba by měla být přerušena.

Plicní poruchy: Vzhledem k jejich cholinomimetickému působení by měly být inhibitory
cholinesterázy předepisovány opatrně pacientům s astmatem nebo obstrukčním plicním
onemocněním v anamnéze.
Je třeba se vyhnout současnému podávání donepezil-hydrochloridu s jinými inhibitory
acetylcholinesterázy a s cholinergnímu agonisty nebo antagonisty.

Závažná porucha funkce jater: Pro pacienty se závažnou poruchou funkce jater nejsou
k dispozici žádné údaje.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
tento přípravek nemají užívat.

Mortalita v klinických studiích vaskulární demence
U pacientů, kteří splňovali kritéria NINDS-AIREN pro pravděpodobnou a možnou vaskulární
demenci (VaD), byly provedeny tři šestiměsíční klinické studie. Kritéria NINDS-AIREN jsou
vytvořena tak, aby identifikovaly pacienty, jejichž demence je pravděpodobně vyvolána pouze
vaskulárními příčinami, a k vyloučení pacientů s Alzheimerovou chorobou. V první studii byla
mortalita 2/198 (1,0 %) u donepezil-hydrochloridu 5 mg, 5/206 (2,4 %) u donepezil-
hydrochloridu 10 mg a 7/199 (3,5 %) u placeba. V druhé studii byla mortalita 4/208 (1,9 %) u
donepezil-hydrochloridu 5 mg, 3/215 (1,4 %) u donepezil-hydrochloridu 10 mg a 1/193 (0,5 %)
u placeba. Ve třetí studii byla mortalita 11/648 (1,7%) u donepezil-hydrochloridu 5 mg a (0 %) u placeba. Kombinovaná mortalita v těchto třech studiích vaskulární demence u skupiny
s donepezil-hydrochloridem (1,7 %) byla numericky vyšší než u skupiny s placebem (1,1 %),
přesto tento rozdíl nebyl statisticky signifikantní. Většina úmrtí u pacientů užívajících buď
donepezil-hydrochlorid, nebo placebo byla pravděpodobně způsobena různými cévními
příčinami, které se dají očekávat u starší populace se základním vaskulárním onemocněním.
Analýza všech závažných smrtelných i ne smrtelných vaskulárních příhod neprokázala rozdíl
ve výskytu mezi skupinou užívající donepezil-hydrochlorid a skupinou užívající placebo.
Ve sloučených studiích s Alzheimerovou chorobou (počet=4146) a při sloučení se studiemi
jiných demencí včetně vaskulární demence (celkový počet=6888) mortalita u skupin
s placebem numericky převýšila mortalitu u skupin užívajících donepezil-hydrochlorid.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U donepezilu byly hlášeny případy prodloužení QTc intervalu a torsade de pointes. Při užívání
donepezilu v kombinaci s jinými léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc
interval, se doporučuje opatrnost a může být vyžadováno klinické monitorování (EKG). Patří
sem například:
Antiarytmika třídy IA (např. chinidin)
Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol)
Některá antidepresiva (např. citalopram, escitalopram, amitriptylin)
Jiná antipsychotika (např. deriváty fenothiazinu, sertindol, pimozid, ziprasidon)
Některá antibiotika (např. klarithromycin, erythromycin, levofloxacin, moxifloxacin)

Donepezil-hydrochlorid samotný ani kterýkoliv z jeho metabolitů neinhibuje u člověka
metabolismus theofylinu, warfarinu, cimetidinu nebo digoxinu. Metabolismus donepezil-
hydrochloridu není ovlivňován současným podáním digoxinu nebo cimetidinu. In vitro studie
ukázaly, že izoenzymy cytochromu P450 3A4 a v menším rozsahu i 2D6 se účastní na
metabolismu donepezilu. Studie lékových interakcí, prováděné in vitro, ukázaly, že
ketokonazol (inhibitor CYP3A4) a chinidin (inhibitor 2D6), inhibují metabolismus donepezilu.
Proto by tyto a další CYP3A4 inhibitory, jako jsou itrakonazol a erythromycin, a CYP2Dinhibitory, jako je fluoxetin, mohly inhibovat metabolismus donepezilu. Ve studii se zdravými
dobrovolníky zvýšil ketokonazol průměrné koncentrace donepezilu přibližně o 30 %.
Induktory enzymů, jako jsou rifampicin, fenytoin, karbamazepin a alkohol mohou snižovat
hladinu donepezilu. Protože význam inhibičního nebo indukčního vlivu není znám, měly by
být takovéto kombinace léků používány opatrně. Donepezil-hydrochlorid může interagovat s
léky, které mají anticholinergní aktivitu. Existuje také možnost synergického působení při
současné léčbě přípravky, jako je sukcinylcholin, dalšími látkami blokujícími nervovosvalový
přenos, cholinergními agonisty nebo beta blokátory, které mají vliv na vedení v srdci.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:
Adekvátní údaje o podávání donezepilu těhotným ženám nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky, ale byla prokázána peri- a postnatální
toxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Donepezil Accord by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení:
Donepezil je vylučován v mléku potkanů. Není známo, jestli se donepezil-hydrochlorid
vylučuje do mateřského mléka a studie kojících žen nejsou k dispozici. Proto by ženy užívající
přípravek donepezil neměly kojit.

4.7 Vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Donepezil má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje
Demence může snížit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Navíc může donepezil vyvolat
únavu, závratě a svalové křeče, především při zahájení léčby nebo při zvýšení dávky. Ošetřující
lékař by měl rutinně hodnotit schopnost pacientů užívajících donepezil nadále řídit a obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou průjem, svalové křeče, únava, nevolnost, zvracení
a nespavost.
Nežádoucí účinky hlášené častěji než v ojedinělých případech jsou uvedeny níže podle tříd
systémových orgánů a podle četnosti výskytu. Četnost výskytu je definována jako: velmi časté
( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až
< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída
orgánových
systémů
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Infekce a
infestace
Běžné
nachlazení

Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie
Psychiatrické
poruchy
Halucinace**
Agitovanost**
Agresivní
chování**
Neobvyklé
sny a noční
můry**
zvýšené libido,
hypersexualita
Poruchy
nervového
systému
Synkopa*
Závratě
Nespavost
Záchvaty* Extrapyramidové
symptomy
Neuroleptický
maligní syndrom
(NMS)
pleurototonus (Pisa
syndrom)
Srdeční poruchy Bradykardie Sinoatriální blok
Atrioventrikulární
blok
Polymorfní
komorová
tachykardie včetně
torsade de pointes;
prodloužení QT
intervalu na
elektrokardiogramu
Gastrointestinální
poruchy
Průjem
Nevolnost
Zvracení
Abdominální
potíže
Gastrointestinální
krvácení
Žaludeční a
duodenální vředy

Poruchy jater a
žlučových cest
Jaterní dysfunkce
včetně
hepatitidy***

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka
Svědění

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Svalové křeče Rhabdomyolýza****
Poruchy ledvin a
močových cest
Inkontinence
moči

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Bolest
hlavy

Únava
Bolest

Vyšetření Mírný vzestup
sérové
koncentrace
svalové
kreatinkinázy

Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Úrazy včetně
pádů


*Při vyšetřování pacientů pro synkopu nebo záchvaty by měla být vzata v úvahu možnost
srdeční blokády nebo dlouhých sinusových pauz (viz bod 4.4).
**Popsané případy halucinací, neobvyklých snů, nočních mur, agitovanosti a agresivního
chování se upravily snížením dávky nebo přerušením léčby.
***U pacientů s neobjasněnou poruchou jaterních funkcí je třeba zvážit vysazení přípravku
Donepezil Accord.
**** Byly hlášeny případy, kdy se rhabdomyolýza projevila nezávisle na neuroleptickém
maligním syndromu a v úzké časové souvislosti se zahájením léčby donepezilem nebo
zvýšením jeho dávky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Odhadnutá střední letální dávka donepezil-hydrochloridu po jednorázovém perorálním podání
je u myší a potkanů 45 a 32 mg/kg, čili přibližně 225 resp. 160krát více než je maximální
doporučená dávka u člověka, která činí 10 mg denně. U zvířat byly pozorovány známky na
dávce závislé cholinergní stimulace, které zahrnovaly snížení spontánní pohyblivosti, nehnuté
natažení vleže na břiše, vrávorání, nadměrné slzení, klonické křeče, depresi dýchání, slinění,
miózu, fascikulaci a sníženou teplotu povrchu těla

Předávkování inhibitory cholinesterázy může vyústit v cholinergní krizi charakterizovanou
závažnou nevolností, zvracením, sliněním, pocením, bradykardií, nízkým krevním tlakem,
depresí dýchání, kolapsem a křečemi. Může se vyvinout prohlubující se svalová slabost, která
může mít letální zakončení, pokud je postiženo dýchací svalstvo. Jako u všech případů
předávkování by měly být použity celkové podpůrné prostředky. Terciální anticholinergika
jako atropin mohou být použita jako antidota předávkování donepezilem. Doporučuje se
intravenózní aplikace atropin-sulfátu titrovaná podle účinku: počáteční dávka od 1,0 do 2,0 mg
i.v. s následnými dávkami podle klinické odpovědi.

Při podávání jiných cholinomimetik současně s kvartérními anticholinergiky, např.
s glykopyrolátem, byly popsány atypické reakce krevního tlaku a tepové frekvence. Není
známo, zda donepezil-hydrochlorid a/nebo jeho metabolity mohou být odstraněny dialýzou
(hemodialýzou, peritoneální dialýzou nebo hemofiltrací).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutické skupina: léčiva proti demenci; anticholinesteráza.
ATC kód N06DA02.

Donepezil-hydrochlorid je specifický a reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy, převažující
cholinesterázy v mozku. Donepezil-hydrochlorid je in vitro více než 1000krát účinnější
inhibitor tohoto enzymu než butyrylcholinesterázy, enzymu, který je přítomný především mimo
centrální nervový systém.
Alzheimerova demence
U pacientů s Alzheimerovou demencí, kteří se zúčastnili klinických studií, způsobilo podání
dávek 5 mg nebo 10 mg donepezil-hydrochloridu jednou denně ustálenou inhibici aktivity
acetylcholinesterázy (měřeno na membránách erytrocytů) o 63,6 % u dávky 5 mg a o 77,3 % u
dávky 10 mg (při měření po podání dávky). Inhibice acetylcholinesterázy (AChE)
v erytrocytech prostřednictvím donepezil-hydrochloridu korelovala se změnami v ADAS-Cog,
což je citlivé měřítko, které zkoumá vybrané kognitivní aspekty. Schopnost donepezil-
hydrochloridu ovlivnit průběh základního neuropatologického děje nebyla studována. Proto se
donepezil-hydrochlorid nedá považovat za látku, která by měla jakýkoliv vliv na progresi
onemocnění.

Účinnost léčby Alzheimerovy choroby donepezil-hydrochloridem byla zkoumána ve čtyřech
placebem kontrolovaných studiích, 2 studie trvaly 6 měsíců a 2 studie 1 rok.

Po ukončení 6měsíční klinické studie byla zhodnocena analýza léčby donepezil-
hydrochloridem za použití 3 kriterií účinnosti: ADAS-Cog (měřítko kognitivních funkcí),
měřítko globálních funkcí CIBIC+ (Clinician Interview-Based Impression of Change with
Caregiver Input) a vyhodnocení denních aktivit (the Activities of Daily Living Subscale of the
Clinical Dementia Rating Scale - měřítko posuzující společenské vztahy, domov, koníčky
a péči o sebe sama).

Nemocní, kteří splnili níže uvedená kritéria, byli posuzováni jako osoby reagující na léčbu.

Odpověď = Zlepšení ADAS-Cog alespoň o 4 body
Bez zhoršení CIBIC +
Bez zhoršení “Stupnice běžných denních aktivit” základní škály “Stupnice
klinického hodnocení demence”

% odpovědi
Soubor „Záměr léčit“
n=Hodnotitelný soubor
n=Placebová skupina 10 % 10 %
Skupina Donepezil-hydrochlorid
tablety 5 mg
18 %* 18 %*
Skupina Donepezil-hydrochlorid
tablety 10 mg
21 %* 22 %**

* p<0,05
** p<0,01
Donepezil v závislosti na dávce vyvolal statisticky významné zvýšení procenta pacientů, kteří
byli vyhodnoceni jako osoby reagující na léčbu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:
Maximálních hladin v plazmě je dosaženo přibližně za 3 až 4 hodiny po perorálním podání.
Koncentrace v plazmě a plocha pod křivkou rostou v přímém úměrně dávce. Terminální
poločas je přibližně 70 hodin, takže opakované podávání jednou denně vede k postupnému
dosažení ustáleného stavu. Přibližného ustáleného stavu je dosaženo během 3 týdnů od začátku
terapie. Poté, co dojde k ustálenému stavu, vykazují plazmatické koncentrace donepezil-
hydrochloridu a s tím související farmakodynamická aktivita v průběhu dne jen malé výkyvy.
Jídlo neovlivní absorpci donepezil-hydrochloridu.

Distribuce:
Donepezil-hydrochlorid je přibližně z 95 % vázán na proteiny lidské plazmy. Protein v plazmě,
který váže aktivní metabolit 6-O-desmethyldonepezil není znám. Distribuce donepezil-
hydrochloridu v různých tkáních těla nebyla dokonale prostudována. Přesto v bilanční studii,
provedené u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví zůstalo v organismu 240 hodin po
podání jedné dávky 5 mg donepezil-hydrochloridu označeného 14C přibližně 28 % označeného
léku nevyloučeného močí. To nasvědčuje tomu, že donepezil-hydrochlorid a/nebo jeho
metabolity mohou přetrvávat v těle více než 10 dní.

Biotransformace/Eliminace:
Donepezil-hydrochlorid je vylučován močí jak nezměněný, tak i metabolizovaný systémem
cytochromu P450 na různé metabolity, z nichž ne všechny byly identifikovány. Po podání jedné
dávky 5 mg donepezil-hydrochloridu označeného 14C byla plazmatická radioaktivita, vyjádřená
jako procento podané dávky, přítomná především jako nezměněný donepezil-hydrochlorid
(30 %), 6-O-desmethyl donepezil (11 % - jediný metabolit, který prokazuje aktivitu obdobnou
donepezil-hydrochloridu), donepezil-cis-N-oxid (9 %), 5-O-desmethyl donepezil (7 %) a
glukuronidový konjugát 5-O-desmethyl donepezilu (3 %). Přibližně 57 % celkově podané
radioaktivity bylo nalezeno v moči (17 % jako nezměněný donepezil) a 14,5 % ve stolici, což
naznačuje, že biotransformace a vylučování močí jsou hlavními cestami eliminace. Neexistují
žádné údaje, které by naznačovaly enterohepatální recirkulaci donepezil-hydrochloridu a/nebo
jakéhokoliv z jeho metabolitů.

Koncentrace donepezilu v plazmě se snižují s poločasem přibližně 70 hodin.
Pohlaví, rasa ani kouření nemají klinicky signifikantní vliv na koncentrace donepezil-
hydrochloridu v plazmě. Farmakokinetika donepezilu nebyla formálně studována u starších
zdravých osob nebo u pacientů s Alzheimerovou nebo vaskulární demencí. Přesto se průměrné
hladiny v plazmě u pacientů blíží hladinám u mladých zdravých dobrovolníků.

Pacienti s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater mají zvýšené koncentrace
donepezilu v ustáleném stavu; průměrné AUC o 48 % a průměrné Cmax o 39 % (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rozsáhlé testování na experimentálních zvířatech ukázalo, že tato látka nemá prakticky žádné
jiné účinky než předpokládané farmakologické účinky plynoucí ze skutečnosti, že se jedná
o cholinergní stimulátor (viz bod 4.9). Donepezil není mutagenní v testech s bakteriemi ani se
savčími buňkami. Některé klastogenní účinky se objevily in vitro v koncentracích pro buňky
zřetelně toxických, a převyšujících více než 3000násobně rovnovážné plazmatické koncentrace
in vivo. Žádné klastogenní a jiné genotoxické účinky nebyly pozorovány u modelu myšího
mikrojádra in vivo. Neexistuje průkaz onkogenního potenciálu u dlouhodobých studií
karcinogenity ani u potkanů, ani u myší.

Donepezil-hydrochlorid nemá vliv na plodnost u potkanů a nebyl teratogenní u potkanů ani
králíků, měl ale mírný vliv na počet mrtvě narozených plodů a časné poporodní přežití
novorozeňat, pokud byl podán březím potkaním samicím v 50násobku dávky pro člověka (viz
bod 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
monohydrát laktózy
kukuřičný škrob
částečně substituovaná hyprolóza
mikrokrystalická celulóza
magnesium-stearát

Potah tablety:
mg
hypromelóza (E464)
oxid titaničitý (E171)
makrogol mastek (E553b)

10 mg
hypromelóza (E464)
makrogol 400
mastek (E553b)
oxid titaničitý (E171)
žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou baleny do PVC/Al listrů a HDPE lahviček s PP víčkem a vatovou výplní.

Velikost balení:
HDPE lahvička: 100 tablet.
PVC/Al blistr: 7, 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 a 120 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,
ul. Taśmowa 7,
02-677, Varšava
Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Donepezil Accord 5 mg potahované tablety: 06/079/10-C
Donepezil Accord 10 mg potahované tablety: 06/080/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 11.