DONEPEZIL MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Donepezil Mylan 5 mg potahované tablety
Donepezil Mylan 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Donepezil Mylan 5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje donepezili hydrochloridum 5 mg, což odpovídá donepezilum 4,mg.

Donepezil Mylan 10 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje donepezili hydrochloridum 10 mg, což odpovídá donepezilum 9,mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Donepezil Mylan 5 mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje 87,15 mg laktosy.
Donepezil Mylan 10 mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje 174,3 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Přípravek Donepezil Mylan 5 mg jsou bílé, kulaté potahované tablety s vyraženým “DL“ a “5“ na jedné
straně a „G“ na druhé straně, o průměru přibližně 7 mm.

Přípravek Donepezil Mylan 10 mg jsou bílé, kulaté potahované tablety s vyraženým “DL“ a “10“ na
jedné straně a „G“ na druhé straně, o průměru přibližně 9 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Donepezil Mylan je indikován k symptomatické léčbě mírné až středně těžké formy
Alzheimerovy demence.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí/starší osoby:

Léčba se zahajuje dávkou 5 mg/den (dávkování jednou denně). Dávku 5 mg/den je nutno zachovat
minimálně po dobu jednoho měsíce, aby bylo možno zhodnotit časnou klinickou odpověď na léčbu, a
aby koncentrace donepezil-hydrochloridu dosáhly ustáleného stavu. Po klinickém zhodnocení účinku
léčby dávkou 5 mg/den za období prvního měsíce lze dávku donepezil-hydrochloridu zvýšit na

10 mg/den (dávkování jednou denně). Maximální denní doporučená dávka je 10 mg. Dávky vyšší než
10 mg/den nebyly v klinických studiích hodnoceny.

Léčba by měla být započata a kontrolována lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou
Alzheimerovy demence. Diagnóza by měla být stanovena na podkladě přijatých doporučení (např. DSM
IV, ICD 10). Léčba donepezil-hydrochloridem by měla být zahájena jen u těch nemocných, kteří mají
možnost využít pečovatele, jenž bude pravidelně kontrolovat užití léku nemocným. Udržovací léčba by
měla trvat tak dlouho, dokud je zřejmý terapeutický přínos pro pacienta. Proto by měl být pravidelně
hodnocen klinický prospěch donepezil-hydrochloridu. V době, kdy již nelze pozorovat žádný
terapeutický účinek léčby, je vhodné zvážit vysazení léku. Individuální odpověď nemocného na
donepezil-hydrochlorid nelze předvídat.

Po přerušení léčby lze pozorovat postupné mizení příznivých účinků léčby donepezil-hydrochloridu.

Pediatrická populace

Nedoporučuje se podávat donepezil-hydrochlorid dětem a dospívajícím mladším než 18 let.

Poruchy funkce ledvin nebo jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno měnit dávkovací režim, protože porucha funkce ledvin
neovlivňuje clearance donepezil-hydrochloridu.

Vzhledem k možné zvýšené expozici u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (viz
bod 5.2), je vhodné postupně zvyšovat dávku v závislosti na individuální toleranci pacienta. O léčbě
pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Donepezil Mylan se užívá perorálně, večer, těsně před spaním.

V případě poruch spánku včetně abnormálních snů, nočních můr nebo insomnie (viz bod 4.8) lze zvážit
podávání přípravku Donepezil Mylan ráno.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, deriváty piperidinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v
bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití donepezil-hydrochloridu u nemocných se závažnou Alzheimerovou demencí, s jinými typy
demencí nebo jinými typy zhoršení paměti (jako např. zhoršení kognitivních funkcí ve stáří) nebylo
zkoumáno.

Anestézie
Donepezil-hydrochlorid, jakožto inhibitor cholinesterázy, pravděpodobně během anestézie prohlubuje
svalovou relaxaci navozenou podáním sukcinylcholinu.

Kardiovaskulární onemocnění
Vzhledem ke svému farmakologickému účinku mohou mít inhibitory cholinesterázy vagotonický
účinek na srdeční frekvenci (např. bradykardie). Možnost tohoto účinku je obzvláště důležitá u pacientů
se „sick sinus syndromem“ nebo jinými formami poruch supraventrikulárního vedení, jako je
sinoatriální nebo atrioventrikulární blok.

Vyskytly se také případy křečí a synkop. Při vyšetřování podobných nemocných je třeba zvážit i
možnost srdečního bloku nebo dlouhých sinusových pauz.


Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QTc intervalu a torsade de pointes (viz
body 4.5 a 4.8). Opatrnost se doporučuje u pacientů s preexistujícím prodloužením QTc intervalu nebo
prodloužením QTc intervalu v rodinné anamnéze, u pacientů léčených přípravky ovlivňujícími QTc
interval nebo u pacientů s relevantním preexistujícím srdečním onemocněním (např. nekompenzovaným
srdečním selháním, nedávným infarktem myokardu, bradyarytmiemi) nebo s poruchami elektrolytů
(hypokalemií, hypomagnezemií). Může být vyžadováno klinické monitorování (EKG).

Gastrointestinální potíže
Je nutno sledovat symptomy u pacientů se zvýšeným rizikem tvorby vředů, např. osob s vředovou
chorobou v anamnéze nebo osob, které současně užívají nesteroidní antirevmatika (NSAIDs). Ve
srovnání s placebem však během klinických studií s donepezil-hydrochloridem nebylo prokázáno žádné
zvýšení tvorby peptických vředů nebo případů gastrointestinálního krvácení.

Urogenitální poruchy
Cholinomimetika mohou způsobit obstrukci výtokové části močového měchýře, i když tento účinek
nebyl při klinických studiích s donepezil-hydrochloridem pozorován.

Neurologické stavy
Záchvaty: Soudí se, že cholinomimetika mohou do jisté míry vyvolávat generalizované křeče. Záchvaty
však mohou rovněž být jedním z projevů Alzheimerovy choroby.

Cholinomimetika mohou způsobovat exacerbaci nebo vznik extrapyramidových příznaků.

Neuroleptický maligní syndrom (NMS): Výskyt NMS, potenciálně život ohrožujícího stavu, který je
charakterizovaný hypertermií, svalovou rigiditou, vegetativní labilitou, poruchami vědomí a zvýšenými
sérovými hladinami kreatinfosfokinázy, byl v souvislosti s donepezilem hlášen velmi vzácně, zvláště u
pacientů kteří byli současně léčeni antipsychotiky. K dalším příznakům může patřit myoglobinurie
(rhabdomyolýza) a akutní selhání ledvin. Pokud se u pacienta objeví příznaky kde je podezření, že jsou
spojené s NMS nebo pokud se objeví nevysvětlitelně vysoká horečka i bez dalších klinických známek
NMS, léčba by měla být přerušena.

Plicní onemocnění
Vzhledem ke svému cholinomimetickému účinku je nutno inhibitory cholinesterázy předepisovat
opatrně pacientům s astmatem nebo s obstrukční plicní chorobou v anamnéze.
Donepezil-hydrochlorid by neměl být současně podáván s jinými inhibitory acetylcholinesterázy, popř.
s agonisty nebo antagonisty cholinergního systému.

Závažná porucha funkce jater
O léčbě pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou žádné údaje.

Mortalita ve studiích vaskulární demence
Tři klinické 6měsíční studie studovaly subjekty splňující NINDS-AIREN kritéria pro pravděpodobnou
nebo možnou vaskulární demenci (VaD). NINDS-AIREN kritéria jsou nastavena tak, aby identifikovala
pacienty, u nichž je demence působena výhradně vaskulárními faktory, a aby vyloučila pacienty
s Alzheimerovou chorobou.
V první studii byla mortalita 2/198 (1,0%) u donepezil-hydrochloridu 5 mg, 5/206 (2,4%) u donepezil-
hydrochloridu 10 mg a 7/199 (3,5%) u placeba. Ve druhé studii byla mortalita 4/208 (1,9%) u donepezil-
hydrochloridu 5 mg, 3/215 (1,4%) u donepezil-hydrochloridu 10 mg a 1/193 (0,5%) u placeba. Ve třetí
studii byl mortalita 11/648 (1,7%) u donepezil-hydrochloridu 5 mg a 0/326 (0,0%) u placeba.
Kombinovaná mortalita ze tří VaD studií u donepezilové skupiny (1,7%) byla numericky vyšší než u
placebové skupiny (1,1%), nicméně tento rozdíl nebyl statisticky významný.
Většina úmrtí u pacientů, kteří užívali buď donepezil-hydrochlorid nebo placebo, se zdála být způsobena
různými vaskulárními příčinami, které můžeme očekávat ve skupině starších lidí s vaskulární chorobou.
Analýza všech závažných fatálních a nefatálních vaskulárních příhod neprokázala rozdíl v četnosti
výskytu ve skupině s donepezil-hydrochloridem v porovnání s placebem.


Ve spojených studiích Alzheimerovy choroby (n=4146), a pokud tyto studie Alzheimerovy choroby
byly dále spojeny s jinými studiemi demence, včetně studií vaskulární demence (n=6888), mortalita
v placebové skupině numericky převyšovala mortalitu ve skupinách s donepezil-hydrochloridem.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Donepezil-hydrochlorid ani žádný z jeho metabolitů neinhibuje u lidí metabolismus teofylinu,
warfarinu, cimetidinu nebo digoxinu. Stejně tak metabolismus donepezil-hydrochloridu není ovlivněn
současným podáním digoxinu nebo cimetidinu.

Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že na metabolismu donepezilu se účastní izoenzym 3Acytochromu P 450 a do malé míry i izoenzym 2D6. Lékové interakční studie in vitro ukázaly, že
ketokonazol a chinidin, inhibitory CYP3A4 a 2D6, inhibují metabolismus donepezilu. Proto tyto i jiné
CYP3A4 inhibitory, jako např. itrakonazol nebo erythromycin, a také CYP2D6 inhibitory, jako je
fluoxetin, mohou inhibovat metabolismus donepezilu.

Ve studii se zdravými dobrovolníky zvýšil ketokonazol průměrné koncentrace donepezilu o 30 %.
Induktoři enzymů, jako je rifampicin, fenytoin, karbamazepin nebo alkohol mohou snížit hladiny
donepezilu. Protože rozsah inhibičního nebo indukčního účinku není znám, měly by být tyto lékové
kombinace používány s opatrností.

Donepezil-hydrochlorid může interferovat s léky s anticholinergní aktivitou. Existuje také možnost
současného synergického účinku při současné léčbě s léky typu sukcinylcholinu, jinými látkami
blokujícími neuromuskulární přenos, cholinergními agonisty nebo betablokátory, které mají vliv na
kardiální vedení vzruchu.

U donepezilu byly hlášeny případy prodloužení QTc intervalu a torsade de pointes. Při užívání
donepezilu v kombinaci s jinými léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval, se
doporučuje opatrnost a může být vyžadováno klinické monitorování (EKG). Patří sem například:
• Antiarytmika třídy IA (např. chinidin)
• Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol)
• Některá antidepresiva (např. citalopram, escitalopram, amitriptylin)
• Jiná antipsychotika (např. deriváty fenothiazinu, sertindol, pimozid, ziprasidon)
• Některá antibiotika (např. klarithromycin, erythromycin, levofloxacin, moxifloxacin)

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití donepezil-hydrochloridu u těhotných žen.

Studie se zvířaty neprokázaly teratogenní účinek, ale prokázaly peri- a postnatální toxicitu (viz bod 5.3).
Potenciální riziko pro člověka není známo.

Pokud to není zcela jasně nezbytné, neměl by být donepezil-hydrochlorid v těhotenství užíván.

Kojení
Donepezil-hydrochlorid se vylučuje do mléka potkanů. Není známo, zda se donepezil-hydrochlorid
vylučuje do mateřského mléka a nebyly ani provedeny žádné studie u kojících žen. Proto by ženy
užívající donepezil-hydrochlorid neměly kojit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Donepezil-hydrochlorid má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.


Demence může zhoršovat schopnost řídit motorová vozidla nebo ovlivňovat schopnost obsluhy strojů.
Donepezil-hydrochlorid může navíc, především na začátku léčby nebo při zvýšení dávky, způsobovat
únavu, závratě či svalové křeče. Ošetřující lékař musí u pacientů užívajících donepezil-hydrochlorid
pravidelně vyhodnocovat schopnost řídit a obsluhovat složitá zařízení.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou průjem, svalové křeče, únava, nauzea, zvracení a nespavost.

Nežádoucí účinky hlášené ve více než ojedinělých případech jsou vyjmenovány v tabulce níže a
uvedeny podle tříd orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definované jako: velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥ 1/1000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1000), velmi vzácné
(< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových
systémů
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
Infekce a infestace Nachlazení
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie
Psychiatrické
poruchy
Halucinace**,
agitovanost**,
agresivní
chování**,
abnormální
sny a noční
můry **
Zvýšené
libido

Hypersexuali
ta
Poruchy nervového
systému
Synkopa*,
závratě,
nespavost
Záchvat* Extrapyrami
dové
symptomy
Neuroleptic
ký maligní
syndrom
Pleurototonu
s (Pisa
syndrom)
Srdeční poruchy Bradykardie Sino-atriální
blok,
atrioventrikul
ární blok
Polymorfní
komorová
tachykardie
včetně
torsade de
pointes;
prodloužení
QT intervalu
na
elektrokardio
gramu
Gastrointestinální
poruchy
Průjem,
nauzea
Zvracení,
břišní
diskomfort
Gastrointesti
nální
krvácení,
žaludeční a
duodenální
vředy,
hypersekrece
slin

Poruchy jater a
žlučových cest
Jaterní
dysfunkce
včetně
hepatitidy**
*

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka,
pruritus


Poruchy svalové
soustavy a pojivové
tkáně
Svalové křeče Rhabdomy
olýza****

Poruchy ledvin a
močových cest
Močová
inkontinence

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Bolest
hlavy
Únava,
bolest

Vyšetření Mírné
zvýšení
koncentrace
svalové
kreatinkinázy
v séru

Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Úrazy včetně
pádů


*Při vyšetřování pacientů s podezřením na synkopu nebo záchvat je třeba vzít v úvahu srdeční blok nebo
dlouhé sinusové pauzy (viz bod 4.4).
**U hlášených halucinací, abnormálních snů, nočních můr, agitovanosti a agresivního chování došlo
k vymizení těchto příznaků po snížení dávky nebo ukončení léčby.
***V případě nevysvětlitelné jaterní dysfunkce je třeba zvážit vysazení donepezil-hydrochloridu.
**** Byly hlášeny případy, kdy se rhabdomyolýza projevila nezávisle na neuroleptickém maligním
syndromu a v úzké časové souvislosti se zahájením léčby donepezilem nebo se zvýšením jeho dávky.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Donepezil-hydrochlorid je specifický reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy.

Odhadnutá střední letální dávka donepezil-hydrochloridu po podání jedné perorální dávky je 45 mg/kg
u myší a 32 mg/kg u potkanů, což je přibližně 225krát resp. 160krát více než maximální doporučená
dávka u člověka 10 mg/den. U zvířat byly pozorovány známky cholinergní stimulace v závislosti na
dávce. Patřily k nim redukce spontánních pohybů, poloha vleže na břiše, potácivá chůze, slzení, klonické
záškuby, deprese dechu, slinění, mióza, fascikulace a snížená teplota povrchu těla.

Předávkování inhibitory cholinesterázy může vyústit až v cholinergní krizi, k jejímž charakteristickým
projevům patří těžká nauzea, zvracení, slinění, pocení, bradykardie, hypotenze, dechová deprese, kolaps
a křeče. Může se objevit postupující svalová slabost, která v případě postižení dýchacího svalstva může
vést až k smrti.

Jako v každém případě předávkování je nutno přijmout obecná podpůrná opatření. Při předávkování
donepezil-hydrochloridem lze jako antidotum použít terciární anticholinergika jako je atropin. Lze
doporučit intravenózní aplikaci atropin-sulfátu titrovanou podle účinku: počáteční dávka 1,0 až 2,0 mg
i.v. s následnou úpravou dávky podle klinické odpovědi. Atypická odpověď byla popsána u krevního
tlaku a srdeční frekvence při podání jiných cholinomimetik současně s kvartérními anticholinergiky,

jako např. glykopyrolát. Není známo, zda lze donepezil-hydrochlorid a/nebo jeho metabolity odstranit
dialýzou (hemodialýzou, peritoneální dialýzou nebo hemofiltrací).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva proti demenci, anticholinesterázy, ATC kód N06DA
Mechanismus účinku

Donepezil-hydrochlorid je specifický a reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy, převládající
cholinesterázy v mozku. Donepezil-hydrochlorid je in vitro více než tisíckrát účinnějším inhibitorem
tohoto enzymu než butyrylcholinesterázy, enzymu vyskytujícímu se hlavně mimo centrální nervový
systém.

Alzheimerova demence

U pacientů s Alzheimerovou demencí, kteří se zúčastnili klinických studií, způsobilo podávání 5 mg
nebo 10 mg donepezil-hydrochloridu jednou denně ustálenou inhibici aktivity acetylcholinesterázy
(měřeno v membránách erytrocytů) o 63,6 % a 77,3 %; tyto hodnoty byly naměřeny po podání dávky.
Bylo zjištěno, že inhibice acetylcholinesterázy (AChE) v červených krvinkách donepezil-
hydrochloridem koreluje se změnami v ADAS-Cog, což je citlivá stupnice používaná k hodnocení
poznávacích schopností.

Schopnost donepezil-hydrochloridu ovlivnit základní neuropatologické změny nebyla sledována. Nelze
tedy říci, že by donepezil-hydrochlorid měl nějaký vliv na postup základní choroby.

Účinnost léčby donepezil-hydrochloridem byla sledována ve 4 placebem kontrolovaných studiích - šestiměsíčních a 2 ročních.

V rámci 6měsíční klinické studie byla hodnocena účinnost léčby donepezil-hydrochloridem za použití
kriterií účinnosti: ADAS-Cog (měřítko kognitivních funkcí), Měřítko celkové funkce – CIBIC+ (the
Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input) a Vyhodnocení denních aktivit
– ADL-CDR (the Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale - měřítko
posuzující společenské vztahy, domov, koníčky a péči o sebe sama).

Nemocní, kteří splnili níže uvedená kritéria, byli posuzováni jako pacienti reagující na léčbu.

Odpověď na léčbu = • zlepšení ADAS-Cog nejméně o 4 body
• žádné zhoršení v globálních funkcích “CIBIC+”
• žádné zhoršení v denních aktivitách “ADL-CDR“

% schopnosti reagovat
Nemocní celkem (populace ITT -
Intent to Treat)
n = Počet vyhodnotitelných nemocných

n = Skupina placeba 10 % 10 %
Skupina léčená
donepezilem 5 mg
18 % 18 %
Skupina léčená
donepezilem 10 mg
21 % 22 %
 p0,* p0,

Donepezil-hydrochlorid způsobil statisticky významné, na dávce závislé zvýšení procenta nemocných,
kteří byli vyhodnoceni jako respondéři na léčbu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Maximálních plazmatických hladin je dosaženo přibližně za 3-4 hodiny po perorálním podání.
Plazmatické koncentrace a plocha pod křivkou se zvyšují v závislosti na dávce. Biologický poločas je
přibližně 70 hodin, takže podání několika denních dávek má za následek postupné dosažení
rovnovážného stavu. Přibližný rovovážný stav plazmatické koncentrace je dosažen do 3 týdnů od
zahájení terapie. Jakmile se dosáhne rovnovážného stavu, vykazují plazmatické koncentrace donepezil-
hydrochloridu a s tím související farmakodynamická aktivita v průběhu dne malou variabilitu.

Jídlo nemělo žádný vliv na vstřebávání donepezil-hydrochloridu.

Distribuce
Přibližně 95% donepezil-hydrochloridu se u člověka váže na plazmatické bílkoviny. Vazba aktivního
metabolitu 6-O-desmethyldonepezilu na plazmatické bílkoviny není známa. Distribuce donepezil-
hydrochloridu do různých tkání těla nebyla dosud podrobně studována. Přesto při bilanční studii, která
byla provedena u zdravých dobrovolníků (mužů) nebylo 240 hodin po aplikaci jednorázové dávky 5 mg
14C značeného donepezil-hydrochloridu, zachyceno přibližně 28 % radiofarmaka. To znamená, že
donepezil-hydrochlorid anebo jeho metabolity mohou zůstávat v organismu déle než 10 dní.

Biotransformace/eliminace
Donepezil-hydrochlorid je vylučován močí v nezměněném stavu a metabolizován systémem
cytochromu P450 na různé metabolity, z nichž ne všechny byly dosud identifikovány. Po podání jedné
dávky 5 mg donepezil-hydrochloridu značeného 14C byla plazmatická radioaktivita, vyjádřená jako
procento podané dávky, přítomna hlavně ve formě nezměněného donepezil-hydrochloridu (30 %), 6-O-
desmethyl donepezilu (11 % - jediný metabolit vykazující aktivitu podobnou účinku donepezil-
hydrochloridu), donepezil-cis-N-oxidu (9 %), 5-O-desmethyl-donepezilu (7 %) a glukuronidového
konjugátu 5-O-desmethyl donepezilu (3%). Přibližně 57 % celkové podané radioaktivity bylo zjištěno
v moči (17 % jako nezměněný donepezil) a 14,5 % ve stolici, což naznačuje, že hlavními cestami
vylučování jsou biotransformace a vylučování močí. Nejsou k dispozici žádné důkazy naznačující
enterohepatální recirkulaci donepezil-hydrochloridu anebo kteréhokoli z jeho metabolitů.

Plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu klesají s poločasem přibližně 70 hodin.

Pohlaví, rasa a kouření v anamnéze neměly na plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu žádný
klinicky významný vliv. Farmakokinetika nebyla formálně studována u zdravých starších jedinců nebo
pacientů postižených Alzheimerovou nebo vaskulární demencí. Přesto jsou střední plazmatické hladiny
u těchto nemocných téměř shodné s plazmatickými hladinami mladých zdravých dobrovolníků.

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater byly zjištěny vyšší rovnovážné plazmatické
koncentrace donepezil-hydrochloridu; průměrná AUC vyšší o 48 % a průměrná Cmax o 39 % (viz bod
4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rozsáhlé zkoušení u pokusných zvířat prokázalo, že tato látka má jen několik jiných účinků než
předpokládané farmakologické účinky plynoucí ze skutečnosti, že se jedná o cholinergní stimulátor (viz
bod 4.9). Donepezil-hydrochlorid nepůsobil mutagenně v testech prováděných na bakteriálních nebo
savčích buňkách. Určité klastogenní účinky byly pozorovány in vitro při koncentracích evidentně
toxických pro buňky a převyšujících více než 3000násobek plazmatické koncentrace v rovnovážném
stavu. In vivo nebyly pozorovány žádné klastogenní nebo genotoxické účinky na myším
mikronukleárním modelu. V dlouhodobých studiích karcinogenity u potkanů nebo myší nebylo
prokázáno onkogenní působení.


Donepezil-hydrochlorid neměl žádný vliv na plodnost u potkanů a nebyl teratogenní u potkanů ani
králíků, ale měl slabý vliv na počet mrtvě narozených plodů a přežití mláďat, pokud byl podáván březím
potkanům v dávce 50krát vyšší než je lidská dávka (viz bod 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam všech pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, hyprolosa, mikrokrystalická celulosa, magnesium-stearát.

Potah tablety
Hypromelosa, oxid titaničitý (E171), makrogol.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVdC/Al blistr.
Velikost balení: 7, 10, 28, 30, 56, 60, 84, 98 nebo 100 potahovaných tablet.
Kalendářní balení: 28 nebo 98 potahovaných tablet.
Jednodávkové blistrové balení: 50 x 1 potahovaná tableta.

Polypropylénový kontejner s PE uzávěrem obsahuje 100 nebo 250 potahovaných tablet.

HDPE lahvička s polypropylenovým šroubovacím uzávěrem obsahující 100 nebo 250 potahovaných
tablet.

PVC/PVdC/Al blistr.
Velikost balení:10, 28, 30, 56, 60, 84, 98 nebo 100 potahovaných tablet.
Kalendářní balení: 28 nebo 98 potahovaných tablet.
Jednodávkové blistrové balení: 50 x 1 potahovaná tableta.

Polypropylénový kontejner s PE uzávěrem obsahuje 100 nebo 250 potahovaných tablet.

HDPE lahvička s polypropylenovým šroubovacím uzávěrem obsahující 100 nebo 250 potahovaných
tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Donepezil Mylan 5 mg potahované tablety: 06/494/08-C
Donepezil Mylan 10 mg potahované tablety: 06/495/08-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 24. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 3.