DORMICUM - souhrn údajů a příbalový leták

Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického
léčebného programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program.
Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dormicum 15 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivou látkou je midazolam.

Jedna potahovaná tableta obsahuje 15 mg midazolamu (jako midazolami maleas).

Pomocné látky se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 84 mg laktózy (jako
bezvodá laktóza) a 0,04 mg sodíku (jako sodná sůl karmelózy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Dormicum 15 mg jsou oválné, bikonvexní, potahované tablety modrošedé barvy na jedné straně
označené 15 mg a na druhé straně s půlící rýhou. Tableta může být rozdělena na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dormicum je indikováno pro krátkodobou léčbu nespavosti.
Benzodiazepiny jsou indikovány pouze v případě, že porucha je závažná, zneschopňující nebo
způsobuje jedinci výraznou nepohodu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Délka léčby midazolamem by měla být co nejkratší. Obecně se délka léčby liší od několika dnů do
maximálně dvou týdnů. Ukončování léčby musí být postupné a musí být individuálně přizpůsobeno
pacientovi.

Léčba přípravkem Dormicum by neměla být ukončena náhle (viz bod 4.4). V některých případech
může být nezbytné prodloužit maximální dobu léčby; pokud je tomu tak, nemělo by se
k prodloužení přistupovat bez opětovného přehodnocení pacientova stavu. Vzhledem k rychlému
nástupu účinku, musí být přípravek Dormicum užit bezprostředně před spaním, nekousat, zapít
vodou. Přípravek Dormicum lze užívat i během dne, ale pacientovi by mělo být zajištěno alespoň
7–8 hodin nerušeného spánku.

Standardní dávka
Dávkovací interval: 7,5–15 mg.

Léčba má být zahájena nejnižší doporučenou dávkou. Maximální dávka nemá být překročena,
protože vzrůstá riziko nežádoucích účinků na CNS včetně klinicky relevantní respirační
a kardiovaskulární deprese.

Zvláštní pokyny k dávkování
Starší a/nebo oslabení pacienti
U starších a/nebo oslabených nemocných je doporučená dávka 7,5 mg. Po podání starším
pacientům dochází k většímu sedativnímu účinku, tudíž se u nich může objevit vyšší riziko
respirační a kardiovaskulární deprese. Z tohoto důvodu má být u starších pacientů přípravek
Dormicum užíván s velkou opatrností. V případě nutnosti je třeba uvažovat o nižší dávce.

Pacienti s poruchou funkce jater
Pacientům s těžkou poruchou funkce jater by neměl být podáván přípravek Dormicum (viz bod 4.3).
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater by měla být použita nejnižší možná
dávka, která nepřesahuje 7,5 mg (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin může být podání přípravku Dormicum doprovázeno
hlubší a prodlouženou sedací, jež může zahrnovat i klinicky relevantní respirační a
kardiovaskulární depresi. Pro dosažení požadovaného účinku má být dávka titrována. Má být
zvážena nejnižší dávka nepřesahující 7,5 mg (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Přípravek Dormicum nesmějí užívat pacienti s
- hypersenzitivitou na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku nebo na jiné
benzodiazepiny
- těžkou respirační insuficiencí
- těžkou poruchou funkce jater (benzodiazepiny nejsou indikovány k léčbě pacientů s těžkou
poruchou funkce jater, protože mohou způsobit encefalopatii)
- syndromem spánkové apnoe
- onemocněním myasthenia gravis

Tablety přípravku Dormicum nemají být podávány dětem do 12 let, protože neumožňují podání
odpovídající dávky pro tuto populaci pacientů.

Přípravek Dormicum nesmí být současně užíván se silnými induktory nebo inhibitory cytochromu
CYP3A (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, inhibitory HIV proteázy včetně přípravků
potencovaných ritonavirem, a inhibitory HCV proteáz, boceprevir a telaprevir (viz také bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti mají být informováni o následujících upozorněních a opatřeních.

Tolerance
Při opakovaném užívání krátkodobě působících benzodiazepinů po dobu několika týdnů může
dojít k poklesu jejich hypnotického účinku.

Závislost
Užívání přípravku Dormicum může vést k rozvoji fyzické a psychické závislosti. Riziko vzniku
závislosti se zvyšuje s dávkou a délkou léčby a je také vyšší u pacientů s anamnézou zneužívání
alkoholu a/nebo drog.

Deprivace
Při užívání přípravku Dormicum se může vyvinout fyzická závislost, z tohoto důvodu může být
náhlé přerušení léčby nebezpečné a doprovázené abstinenčními příznaky. Přerušení léčby může
doprovázet „rebound insomnie“, bolest hlavy, průjem, bolest svalů, extrémní úzkost, napětí,

agitovanost, zmatenost a podrážděnost. V závažných případech se mohou objevit tyto příznaky:
změny nálad, derealizace, depersonalizace, hyperakuze, parestezie končetin, přecitlivělost na
světlo, hluk a fyzický kontakt, halucinace a křeče.
Riziko abstinenčních příznaků/„rebound insomnie“ je vyšší, pokud je léčba ukončena náhle, proto
se doporučuje postupné snižování dávky (viz bod. 4.2).

„Rebound“ insomnie
Ukončení léčby přípravkem Dormicum může doprovázet nespavost, která je závažnější než před
zahájením léčby („rebound insomnie“). „Rebound insomnie“, přechodný syndrom, může být
doprovázen dalšími reakcemi včetně změn nálad, úzkosti a neklidu. Riziko „rebound insomnie“ je
vyšší, pokud je léčba ukončena náhle, proto se doporučuje postupné snižování dávky.

Délka léčby
Délka léčby benzodiazepinovými hypnotiky by měla být co nejkratší a neměla by přesáhnout
týdny (viz bod 4.2). Přerušení léčby musí být přizpůsobeno každému pacientovi. K prodloužení
maximální doby léčby by se nemělo přistupovat bez přehodnocení situace.

Amnézie
Přípravek Dormicum může vyvolat anterográdní amnézii, která se nejčastěji vyskytuje v prvních
hodinách po užití léku. Pro snížení tohoto rizika je třeba zajistit, aby se pacientům dostal
nepřerušovaný spánek po dobu 7–8 hodin (viz bod 4.8).

Zbytkové účinky
Klinická sledování s užitím citlivých farmakologických metod nezjistila u běžných pacientů žádné
zbytkové účinky za předpokladu, že perorální dávka přípravku Dormicum nepřekročila 15 mg/den
a pacient měl zajištěno nejméně 7–8 hodin nepřerušovaného spánku.

Psychiatrické a paradoxní reakce
Je známo, že při podávání benzodiazepinů se mohou vyskytnout paradoxní reakce, jako jsou
neklid, agitovanost, podrážděnost, agresivita, úzkost, vzácněji se vyskytují bludy, vztek, noční
můry, halucinace, psychózy a neadekvátní chování a další nežádoucí účinky týkající se chování.
Pokud se tyto reakce vyskytnou, má být podávání léku přerušeno. Tyto reakce se častěji vyskytují
u starších osob.

Specifické skupiny pacientů
U starších a/nebo oslabených pacientů a u pacientů s respiračními nebo kardiovaskulárními
potížemi je doporučená dávka 7,5 mg. Tito pacienti mohou být citlivější na nežádoucí účinky
midazolamu, jako jsou respirační a/nebo kardiovaskulární deprese. U těchto pacientů má být
přípravek Dormicum podáván velmi opatrně, a je-li třeba, ve snížené dávce (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je zvýšená pravděpodobnost výskytu nežádoucích
účinků (viz bod 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater
Viz bod 4.2 a 4.3.

Benzodiazepiny se nedoporučují k primární léčbě psychotických onemocnění. Benzodiazepiny se
nemají používat samostatně k léčbě deprese nebo úzkosti spojené s depresí, protože u těchto
pacientů mohou zvýšit riziko sebevraždy.

Současné užívání alkoholu/látek tlumících CNS
Je třeba se vyhnout současnému užívání přípravku Dormicum a látek tlumících CNS a/nebo požití
alkoholu. Tato kombinace může zvýšit klinické účinky přípravku Dormicum včetně těžké sedace,
která může mít za následek bezvědomí nebo úmrtí, klinicky významné respirační a/nebo
kardiovaskulární deprese (viz bod 4.5).


Abúzus alkoholu nebo drog v anamnéze
U pacientů s anamnézou abúzu alkoholu nebo drog je třeba se vyvarovat použití přípravku
Dormicum.

Současné podávání léků ovlivňujících aktivitu CYP3A
U pacientů užívajících přípravky indukující nebo inhibující cytochrom CYP3A dochází ke změně
farmakokinetiky midazolamu. V důsledku toho se mohou zvýšit nebo snížit klinické a nežádoucí
účinky (viz bod 4.5).

Intolerance laktózy
Pacienti trpící vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je prakticky „bez sodíku“.

4.5 Farmakokinetické lékové interakce

Midazolam je metabolizován téměř výlučně prostřednictvím cytochromu P450 3A (CYP3Aa CYP3A5).

Inhibitory a induktory CYP3A4 mohou zvyšovat nebo snižovat plazmatickou koncentraci
a následně i farmakodynamické účinky midazolamu.

Kromě modulace CYP3A aktivity nebyl prokázán žádný další mechanismus, který by způsoboval
klinicky relevantní farmakokinetické lékové interakce s midazolamem. Není známo, že by
midazolam měnil farmakokinetiku jiných léků.

Farmakokinetické lékové interakce midazolamu a inhibitoru CYP3A mohou být po perorálním
podání midazolamu silnější a také delší, a proto může být třeba podat nižší dávku. Naopak účinek
midazolamu může být slabší a kratší, pokud je podáván s induktorem CYP3A, a proto může být
třeba podat vyšší dávku.

V případě indukce cytochromu CYP3A a ireverzibilní inhibice (tzv. mechanism-based inhibice)
může vliv na farmakokinetiku midazolamu po podání CYP3A modulátoru přetrvávat několik dní
až týdnů.

Příklady „mechanism-based“ CYP3A inhibitorů jsou antibakteriální léky: (např. klaritromycin,
erytromycin, isoniazid), antiretrovirové látky (např. inhibitory HIV proteázy, jako je ritonavir,
včetně ritonavirem potencovaných inhibitorů proteázy; delavirdin), blokátory kalciových kanálů
(např. verapamil, diltiazem), inhibitory tyrozinkinázy (např. imatinib, lapatinib, idelalisib) nebo
modulátor estrogenového receptoru raloxifen.

Etinylestradiol v kombinaci s norgestrelem nebo gestodenem neměnil oůlůklinicky významným
způsobem expozici midazolamu.

Léky inhibující CYP3A

Klasifikace inhibitorů CYP3A
CYP3A inhibitory lze klasifikovat podle intenzity jejich inhibičního účinku a významu klinických
změn při současném perorálním podávání Midazolamu.

- Velmi silné inhibitory: > 10násobné zvýšení AUC midazolamu. Tato kategorie zahrnuje
následující léky: např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, inhibitory HIV proteázy včetně
ritonavirem potencovaných inhibitorů proteáz.


Kombinace perorálně podávaného midazolamu s velmi silnými inhibitory CYP3A je
kontraindikována (viz bod 4.3).

- Silné inhibitory: 5 až 10násobné zvýšení AUC midazolamu. Tato kategorie zahrnuje následující
léky: např. vysoké dávky klaritromycinu, inhibitory tyrozinkinázy (jako je idelalisib) a inhibitory
HCV proteázy, boceprevir a telaprevir.

Kombinace perorálně podávaného midazolamu s boceprevirem a telaprevirem je kontraindikována
(viz bod 4.3).

- Středně silné inhibitory: 2 až 5násobné zvýšení AUC midazolamu. Tato kategorie zahrnuje
následující léky: flukonazol, telitromycin, erytromycin, diltiazem, verapamil, nefazodon,
antagonisté NK1 receptoru (aprepitant, netupitant, kasopitant), tabimorelin, posakonazol.

Pacienti léčení midazolamem a silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A vyžadují pečlivé
sledování, protože nežádoucí účinky midazolamu mohou být zesíleny (viz bod 4.4).

- Slabé inhibitory: 1,25 až 2násobné zvýšení AUC midazolamu. Tato kategorie zahrnuje následující
léky a rostliny: fentanyl, roxitromycin, cimetidin, ranitidin, fluvoxamin, bicalutamid, propiverin,
everolimus, cyklosporin, simeprevir, grapefruitová šťáva, Echinacea purpurea (třapatka nachová),
berberin, který je rovněž přítomen v rostlině Hydrastis canadensis (vodilka kanadská).

Současné podávání midazolamu se slabými inhibitory CYP3A obvykle nevede k relevantní změně
klinického účinku midazolamu.

Léčiva indukující CYP3A
Pacienti užívající midazolam v kombinaci s induktory CYP3A mohou vyžadovat vyšší dávku
midazolamu, zejména pokud je podáván společně se silnými induktory CYP3A. Mezi silné
induktory CYP3A (> 80% snížení AUC) patří např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin,
enzalutamid a mitotan se svým dlouhotrvajícím indukčním účinkem na CYP3A4. Mezi středně
silné induktory CYP3A (50–80% snížení AUC) patří Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná).
Mezi slabé induktory (20–50% snížení AUC) patří efavirenz, klobazam, tikagrelor, vemurafenib,
quercetin a Panax ginseng (Ženšen pravý).

Farmakodynamické lékové interakce
Současné podávání midazolamu s jinými sedativně/hypnoticky působícími látkami včetně alkoholu
pravděpodobně zvýší sedativní/hypnotické účinky. Mezi takové látky patří opiáty/opioidy (obvykle
používané jako analgetika, antitusika nebo léky pro substituční terapii), antipsychotika, jiné
benzodiazepiny používané jako anxiolytika nebo hypnotika, barbituráty, propofol, ketamin,
etomidát; sedativní antidepresiva, antihistaminika a centrálně působící antihypertenziva.
Midazolam snižuje minimální alveolární koncentraci (MAC) inhalačních anestetik.

Zvýšení intenzity nežádoucích účinků sedace a respirační a kardiovaskulární deprese může nastat
při podání midazolamu s jakýmikoli centrálně působícími látkami s tlumivým účinkem včetně
alkoholu. U pacientů léčených midazolamem je třeba se vyvarovat konzumace alkoholu (viz bod
4.4).

Bod 4.9 se zabývá opatřeními, jež se týkají dalších látek tlumících CNS, včetně alkoholu.

Léky zvyšující bdělost nebo paměť jako např. inhibitor acetylcholinesterázy fyzostigmin potlačily
hypnotický účinek midazolamu. Podobně 250 mg kofeinu částečně potlačilo sedativní účinek
midazolamu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

T ěhotenství
Ke zhodnocení bezpečnosti midazolamu v těhotenství nejsou k dispozici dostatečná data.

Užívání benzodiazepinů během těhotenství je třeba se vyhnout. Výjimku představují případy, kdy
neexistuje žádná bezpečnější alternativa.
Při užívání benzodiazepinů během prvního trimestru těhotenství se předpokládá zvýšené riziko
vrozených vývojových vad.
Pokud je lék předepsán ženě ve fertilním věku, která plánuje otěhotnět nebo má-li podezření, že je
těhotná, je nutné, aby kontaktovala svého lékaře a přerušila užívání léku.

Při podávání midazolamu v posledním trimestru těhotenství nebo při podávání vysokých dávek
během porodu byly u novorozenců pozorovány nepravidelnosti srdeční akce, hypotonie, porucha
sacího reflexu, hypotermie a mírný respirační útlum.
Navíc u novorozenců matek, které užívaly benzodiazepiny chronicky během posledních měsíců
těhotenství, se může vyvinout fyzická závislost a v postnatálním období mohou být novorozenci
také ohroženi rozvojem abstinenčních příznaků.

Kojení
Bylo zjištěno, že midazolam přestupuje do mateřského mléka, a z toho důvodu by neměl být
přípravek Dormicum podáván kojícím matkám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Schopnost řídit a obsluhovat stroje může být nežádoucím způsobem ovlivněna sedací, amnézií,
zhoršenou koncentrací a zhoršenými svalovými funkcemi. Pacient musí být poučen, že nesmí řídit
dopravní prostředky či obsluhovat stroje, dokud nedojde ke kompletnímu zotavení. Lékař rozhoduje
o tom, kdy lze tyto činnosti obnovit. Při nedostatečné délce spánku nebo při současné konzumaci
alkoholu je větší pravděpodobnost, že schopnost reagovat bude snížena (viz bod 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Při perorálním podání midazolamu byly hlášeny následující nežádoucí účinky (četnost není známa,
nelze z dostupných údajů určit):

Kategorie četnosti jsou následující:
Velmi časté:  1/10;
Časté:  1/100 až < 1/10;
Méně časté:  1/1 000 až < 1/100;
Vzácné:  1/10 000 až < 1/1 000;
Velmi vzácné: < 1/10 000;
Není známo (nelze určit z dostupných údajů).

Poruchy imunitního systému
Není známo Hypersenzitivita, angioedém
Psychiatrické poruchy

Není známo Stav zmatenosti***, dezorientace, emoční
poruchy*** a poruchy nálady

Změny libida

Deprese (sklony k depresi se mohou projevit v
průběhu užívání benzodiazepinů)

Neklid*, agitovanost*, hyperaktivita*,
nervozita*, úzkost*, podrážděnost*, agresivita*,
zuřivost*, noční můry*, abnormální sny*,
halucinace*, neadekvátní chování*

Fyzická závislost, syndrom z vysazení léku

Abúzus
Poruchy nervového systému
Není známo Ospalost***, bolest hlavy***, závratě***,
snížená bdělost***, ataxie***
Sedace (pooperační)
Anterográdní amnézie**
Poruchy oka
Není známo Diplopie***
Srdeční poruchy
Není známo Srdeční zástava, srdeční selhání
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Není známo Respirační deprese
Gastrointestinální poruchy
Není známo Gastrointestinální poruchy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Kožní reakce
Poruchy pohybového aparátu a pojivové tkáně
Není známo Svalová slabost***
Celkové poruchy a reakce v místě podání
Není známo Únava***
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Není známo Pády a zlomeniny****


Závislost: Užívání přípravku Dormicum (i v terapeutických dávkách) může vést k rozvoji fyzické
závislosti. Náhlé přerušení léčby může vést k abstinenčním příznakům nebo k „rebound“ fenoménu
včetně „rebound“ insomnie, změn nálad, úzkosti a neklidu. Může se objevit i psychická závislost.
Byly popsány případy zneužívání benzodiazepinů (viz bod 4.4).

*Je známo, že k těmto paradoxním reakcím dochází. Pokud se vyskytnou, užívání léku by mělo být
ukončeno. Výskyt těchto stavů je pravděpodobnější u starších pacientů (viz bod 4.4).

**Anterográdní amnézie se může objevit po podání terapeutických dávek, riziko se zvyšuje při
vyšších dávkách. Amnestické účinky mohou být spojeny s neadekvátním chováním (viz bod 4.4).

***Tyto nežádoucí účinky se objevují většinou na začátku léčby a obvykle mizí při opakovaném
podávání.

**** Bylo hlášeno zvýšené riziko pádů a zlomenin u uživatelů benzodiazepinů, zejména u těch, kteří
současně užívali jiná sedativa (včetně alkoholických nápojů) a u starších pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pří znaky
Benzodiazepiny obvykle způsobují ospalost, ataxii, dysartrii a nystagmus. Pokud je přípravek
Dormicum užíván samostatně, předávkování ohrožuje život zřídkakdy, může ale vést k areflexii,
apnoi, hypotonii, hypotenzi, respirační a kardiovaskulární depresi a ve vzácných případech ke
kómatu. Kóma, pokud k němu dojde, obvykle přetrvává několik hodin, ale může být delší
a cyklické, zvláště u starších pacientů. Respirační útlum způsobený benzodiazepiny je závažnější
u pacientů s respiračním onemocněním. Benzodiazepiny zesilují účinky jiných látek tlumících
CNS, včetně alkoholu.

Léčba
Sledujte vitální funkce pacienta a zahajte podpůrná opatření podle klinického stavu pacienta.
Symptomatickou léčbu mohou vyžadovat zejména pacienti s projevy na kardiorespiračním systému
a CNS.
Při perorálním podání by se mělo pomocí vhodné metody zabránit další absorpci, např. léčba
aktivním uhlím během 1–2 hodin. Při aplikaci aktivního uhlí u ospalých pacientů je nutné zajistit
dýchací cesty. V případě smíšené otravy lze zvážit výplach žaludku, nicméně se nejedná o rutinní
opatření.
V případě závažného útlumu CNS lze zvážit aplikaci flumazenilu, antagonisty benzodiazepinů.
Podán by měl být pouze za podmínek intenzivní monitorace. Z důvodu krátkého poločasu
flumazenilu (přibližně 1 hodina), je nutné pacienty po odeznění účinku monitorovat. S extrémní
opatrností by měl být flumazenil užíván v přítomnosti léků snižujících práh pro vznik záchvatů
(např. tricyklická antidepresiva). Více informací o použití léčivých přípravků s obsahem
flumazenilu naleznete v příslušném souhrnu údajů o přípravku.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: 2.9.1 – Centrální nervový systém. Psychofarmaka.
Anxiolytika, sedativa a hypnotika, ATC kód: N05CD08.

Dormicum má hypnotický a sedativní účinek, který se vyznačuje rychlým nástupem a krátkým
trváním. Působí také anxiolyticky, antikonvulzivně a myorelaxačně.
Dormicum ovlivňuje psychomotorické funkce po jedné dávce a/nebo po více dávkách, ale
hemodynamické změny jsou minimální.

Centrální působení benzodiazepinů je zprostředkováno zvýšením GABAergní neurotransmise na
inhibičních synapsích. V přítomnosti benzodiazepinů je afinita receptoru GABA
k neurotransmiteru zvýšena prostřednictvím pozitivní alosterické modulace, která má za následek
vyšší působení uvolněné GABA na postsynaptický transmembránový průtok chloridových
iontů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Absorpce midazolamu je po perorálním podání rychlá a úplná.
Vzhledem k výraznému efektu prvního průchodu játry (first pass effect) je absolutní biologická
dostupnost při perorálním podání přibližně 30–70 %. Midazolam vykazuje lineární
farmakokinetiku po perorálních dávkách 7,5–20 mg. Po jedné dávce tablety Dormicum 15 mg je
maximální plazmatické koncentrace (70–120 ng/ml) dosaženo přibližně za 1 hodinu. Přítomnost
potravy prodlužuje dobu k dosažení maximální plazmatické koncentrace asi o 1 hodinu, což
ukazuje, že rychlost absorpce midazolamu v přítomnosti potravy klesá. Absorpční poločas je 5 až minut.

Distribuce
Distribuce midazolamu do tkání je velmi rychlá a ve většině případů není distribuční fáze zjevná
nebo je v podstatě dokončena během 1 až 2 hodin po perorálním podání. Distribuční objem
v ustáleném stavu je 0,7 až 1,2 l/kg.
96–98 % midazolamu je vázáno na plazmatické bílkoviny, přičemž převažuje vazba na albumin.
Průchod midazolamu do mozkomíšního moku je pomalý a zanedbatelný.
U lidí bylo prokázáno, že midazolam prochází placentární bariérou pomalu a vstupuje do fetálního
oběhu. Midazolam je vylučován v malém množství do mateřského mléka. Midazolam není
substrátem pro transportéry léčiv.

Biotransformace
Midazolam je téměř zcela metabolizován. Midazolam je hydroxylován izoenzymy cytochromu
P450, izoenzymy CYP3A. Oba izoenzymy, CYP3A4 a CYP3A5, se aktivně podílejí dvěma
klíčovými drahami oxidativního metabolismu midazolamu v játrech. Po perorálním podání závisí
metabolismus midazolamu ve srovnatelné míře na střevním CYP3A a jaterním CYP3A.

1’-hydroxymidazolam (také nazývaný α-hydroxymidazolam) a 4-hydroxymidazolam jsou dva
hlavní oxidované metabolity. 1’-hydroxymidazolam je hlavní metabolit nacházející se v moči
a plazmě. Plazmatická koncentrace 1’-hydroxymidazolamu představuje 30–50 % původní
sloučeniny.
1’-hydroxymidazolam je farmakologicky účinný a vyznamně se podílí (okolo 34 %) na účinku
perorálně podaného midazolamu.

Eliminace
U zdravých mladých dobrovolníků se poločas eliminace midazolamu pohyboval od 1,5 do 2,hodin. Eliminační poločas 1’-hydroxymidazolamu je kratší než 1 hodina; proto po podání
midazolamu paralelně klesá koncentrace mateřské látky a hlavního metabolitu. Méně než 1 %

dávky se objeví v moči jako nezměněné léčivo. 60 až 80 % dávky je glukuronidováno a vyloučeno
močí jako konjugát l'-hydroxymidazolamu. Pokud je midazolam podáván jednou denně,
nekumuluje se v organizmu. Opakované podávání midazolamu neindukuje enzymy metabolizující
léky.

Farmakokinetika u speciálních populací

Starší pacienti
U mužů starších 60 let byl eliminační poločas midazolamu v porovnání s mladšími muži
2,5krát prodloužen. Celková clearance midazolamu byla u mužských pacientů vyznámně snížena
a biologická dostupnost perorálních tablet se významně zvýšila. Nicméně u starších žen nebyly
v porovnání s ženami mladšími pozorovány žádné významné rozdíly.

Pacienti s poruchou funkce jater
Farmakokinetika midazolamu byla významně změněna u pacientů s chronickým jaterním
onemocněním včetně pokročilé jaterní cirhózy. U pacientů s cirhózou byl v porovnání s kontrolami
následkem snížené jaterní cleareance prodloužen eliminační poločas a absolutní biologická
dostupnost perorálně podávaného midazolamu byla tak významně zvýšena.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika nenavázaného midazolamu není u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
změněna. Farmakologicky mírně aktivní hlavní metabolit midazolamu, l'-hydroxymidazolam
glukuronid, který je vylučován ledvinami, se hromadí u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.
Tato akumulace způsobuje prodlouženou sedaci. Proto má být perorálně podávaný midazolam
užíván opatrně a titrován na požadovaný účinek (viz bod 4.2).

Obézní pacienti
U obézních pacientů se distribuční objem midazolamu zvyšuje. V důsledku toho je průměrný
eliminační poločas midazolamu u obézních pacientů ve srovnání s neobézními prodloužen
(5,9 hodin oproti 2,3 hodinám). Biologická dostupnost tablet midazolamu po perorálním podání se
u obézních pacientů nelišila při srovnání s neobézními pacienty.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejsou k dispozici žádné preklinické údaje o bezpečnosti, které by byly relevantní pro
předepisujícího lékaře, kromě těch, které jsou již uvedeny v jiných částech SmPC.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Bezvodá laktóza
Mikrokrystalická celulóza
Kukuřičný škrob
Magnesium-stearát

Potahová vrstva
Hypromelóza
Polyakrylátová disperze 30 % (kopolymer kyseliny metakrylové)
Makrogol Makrogol Mastek
Oxid titaničitý (E 171)
Sodná sůl karmelózy
Indigokarmín (E 132)


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Balení obsahující 20 potahovaných tablet v PVC/PVDC blistru.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 17489 Greifswald
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

5734470 – 20 potahovaných tablet, 15 mg, PVC/PVDC blistr.


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 9. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU