Dormicum Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Absorpce midazolamu je po perorálním podání rychlá a úplná.
Vzhledem k výraznému efektu prvního průchodu játry (first pass effect) je absolutní biologická
dostupnost při perorálním podání přibližně 30–70 %. Midazolam vykazuje lineární
farmakokinetiku po perorálních dávkách 7,5–20 mg. Po jedné dávce tablety Dormicum 15 mg je
maximální plazmatické koncentrace (70–120 ng/ml) dosaženo přibližně za 1 hodinu. Přítomnost
potravy prodlužuje dobu k dosažení maximální plazmatické koncentrace asi o 1 hodinu, což
ukazuje, že rychlost absorpce midazolamu v přítomnosti potravy klesá. Absorpční poločas je 5 až minut.

Distribuce
Distribuce midazolamu do tkání je velmi rychlá a ve většině případů není distribuční fáze zjevná
nebo je v podstatě dokončena během 1 až 2 hodin po perorálním podání. Distribuční objem
v ustáleném stavu je 0,7 až 1,2 l/kg.
96–98 % midazolamu je vázáno na plazmatické bílkoviny, přičemž převažuje vazba na albumin.
Průchod midazolamu do mozkomíšního moku je pomalý a zanedbatelný.
U lidí bylo prokázáno, že midazolam prochází placentární bariérou pomalu a vstupuje do fetálního
oběhu. Midazolam je vylučován v malém množství do mateřského mléka. Midazolam není
substrátem pro transportéry léčiv.

Biotransformace
Midazolam je téměř zcela metabolizován. Midazolam je hydroxylován izoenzymy cytochromu
P450, izoenzymy CYP3A. Oba izoenzymy, CYP3A4 a CYP3A5, se aktivně podílejí dvěma
klíčovými drahami oxidativního metabolismu midazolamu v játrech. Po perorálním podání závisí
metabolismus midazolamu ve srovnatelné míře na střevním CYP3A a jaterním CYP3A.

1’-hydroxymidazolam (také nazývaný α-hydroxymidazolam) a 4-hydroxymidazolam jsou dva
hlavní oxidované metabolity. 1’-hydroxymidazolam je hlavní metabolit nacházející se v moči
a plazmě. Plazmatická koncentrace 1’-hydroxymidazolamu představuje 30–50 % původní
sloučeniny.
1’-hydroxymidazolam je farmakologicky účinný a vyznamně se podílí (okolo 34 %) na účinku
perorálně podaného midazolamu.

Eliminace
U zdravých mladých dobrovolníků se poločas eliminace midazolamu pohyboval od 1,5 do 2,hodin. Eliminační poločas 1’-hydroxymidazolamu je kratší než 1 hodina; proto po podání
midazolamu paralelně klesá koncentrace mateřské látky a hlavního metabolitu. Méně než 1 %

dávky se objeví v moči jako nezměněné léčivo. 60 až 80 % dávky je glukuronidováno a vyloučeno
močí jako konjugát l'-hydroxymidazolamu. Pokud je midazolam podáván jednou denně,
nekumuluje se v organizmu. Opakované podávání midazolamu neindukuje enzymy metabolizující
léky.

Farmakokinetika u speciálních populací

Starší pacienti
U mužů starších 60 let byl eliminační poločas midazolamu v porovnání s mladšími muži
2,5krát prodloužen. Celková clearance midazolamu byla u mužských pacientů vyznámně snížena
a biologická dostupnost perorálních tablet se významně zvýšila. Nicméně u starších žen nebyly
v porovnání s ženami mladšími pozorovány žádné významné rozdíly.

Pacienti s poruchou funkce jater
Farmakokinetika midazolamu byla významně změněna u pacientů s chronickým jaterním
onemocněním včetně pokročilé jaterní cirhózy. U pacientů s cirhózou byl v porovnání s kontrolami
následkem snížené jaterní cleareance prodloužen eliminační poločas a absolutní biologická
dostupnost perorálně podávaného midazolamu byla tak významně zvýšena.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika nenavázaného midazolamu není u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
změněna. Farmakologicky mírně aktivní hlavní metabolit midazolamu, l'-hydroxymidazolam
glukuronid, který je vylučován ledvinami, se hromadí u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.
Tato akumulace způsobuje prodlouženou sedaci. Proto má být perorálně podávaný midazolam
užíván opatrně a titrován na požadovaný účinek (viz bod 4.2).

Obézní pacienti
U obézních pacientů se distribuční objem midazolamu zvyšuje. V důsledku toho je průměrný
eliminační poločas midazolamu u obézních pacientů ve srovnání s neobézními prodloužen
(5,9 hodin oproti 2,3 hodinám). Biologická dostupnost tablet midazolamu po perorálním podání se
u obézních pacientů nelišila při srovnání s neobézními pacienty.