FLUOROURACIL ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls188454/2021
a k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fluorouracil Accord 50 mg/ml injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje fluorouracilum 50 mg (ve formě sodné soli vytvořené in situ).
Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje fluorouracilum 250 mg.
Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje fluorouracilum 500 mg.
Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje fluorouracilum 1000 mg.
Jedna 50ml injekční lahvička obsahuje fluorouracilum 2500 mg.
Jedna 100ml injekční lahvička obsahuje fluorouracilum 5000 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
8,25 mg/ml (0,360 mmol/ml) sodíku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok.
Čirý, bezbarvý roztok s pH mezi 8,6 až 9,4.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Fluoruracil je indikovaný pro dospělé pacienty.
Fluoruracil je indikován k léčbě následujících maligních onemocnění:
- k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu,
- jako adjuvantní léčba karcinomu tlustého střeva a konečníku,
- k léčbě pokročilého karcinomu žaludku,
- k léčbě pokročilého karcinomu pankreatu,
- k léčbě pokročilého karcinomu jícnu,
- k léčbě pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu,
- jako adjuvantní léčba u pacientů s operabilním primárním invazivním karcinomem prsu,
- k léčbě inoperabilního lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku u dříve
neléčených pacientů,
- k léčbě lokálně recidivujícího nebo metastazujícího dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a
krku.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Fluoruracil má být podáván pouze pod dohledem kvalifikovaného lékaře s rozsáhlými zkušenostmi
v cytotoxické léčbě.
Pacienti musí být během léčby pečlivě a často kontrolováni. Rizika a přínosy pro jednotlivé pacienty
mají být pečlivě zváženy před každou léčbou.
Způsob podání
Fluoruracil může být podáván intravenózní injekcí jako bolus, infuzí nebo kontinuální infuzí po dobu
až několika dní.
Jedná se o obecné rady. Další (aktuální) doporučení naleznete v místních nebo mezinárodních
pokynech.
Opatření, která je třeba přijmout před manipulací a podáváním léčivého přípravku
Návod na ředění léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6

Intravenózní podání
Dávka fluoruracilu a plán léčby závisí na zvoleném léčebném režimu, indikaci, celkovém stavu a
předchozí léčbě pacienta. Léčebné režimy se liší podle kombinace fluoruracilu s jinými cytotoxickými
látkami nebo dávkami současně podávané kyseliny folinové.
O počtu léčebných cyklů rozhodne ošetřující lékař v závislosti na místních léčebných protokolech a
pokynech s ohledem na úspěch léčby a snášenlivost u jednotlivých pacientů.
Počáteční léčba má být podána v nemocnici.

Snížení dávky se doporučuje u pacientů s následujícími stavy:
1. Kachexie.
2. Významný chirurgický zákrok během předchozích 30 dnů.
3. Potlačení funkce kostní dřeně.
4. Porucha funkce jater nebo ledvin.

Dospělí a starší pacienti, kterým je podáván fluoruracil, mají být monitorováni před podáním každé
dávky kvůli hematologické (počet trombocytů, leukocytů a granulocytů), gastrointestinální
(stomatitida, průjem, krvácení z trávicího traktu) a neurologické toxicitě, a pokud je nutné, dávka
fluoruracilu může být buď snížena, nebo zůstane nezměněna.

Nutnost úpravy dávkování nebo vysazení léčivého přípravku závisí na výskytu nežádoucích účinků.
Hematologická toxicita, jako je snížení počtu leukocytů (≤ 3500/mm3) a/nebo trombocytů (≤ 000/mm3) může vyžadovat přerušení léčby. O pokračování léčby musí rozhodnout ošetřující lékař v
závislosti na klinické situaci.

Kolorektální karcinom:
Fluoruracil se používá při léčbě karcinomu tlustého střeva a konečníku v řadě léčebných režimů.
Fluoruracil se přednostně používá spolu s kyselinou folinovou. Běžně používané léčebné režimy také
zahrnují kombinaci fluoruracilu a kyseliny folinové s jinými chemoterapeutiky, jako je irinotekan
(FOLFIRI a FLIRI), oxaliplatina (FOLFOX) nebo irinotekan i oxaliplatina (FOLFIRINOX).
Běžně se používá dávka fluoruracilu v rozmezí 200 až 600 mg/m2 plochy povrchu těla. Dávka se také
liší v závislosti na způsobu podání buď jako intravenózní bolus, nebo jako kontinuální intravenózní
infuze.
Plán dávky se také liší v závislosti na režimu chemoterapie, dávka fluoruracilu se může opakovat
každý týden, dvakrát za měsíc nebo jednou měsíčně.
Počet cyklů se liší podle použitých léčebných režimů, a také závisí na klinickém rozhodnutí, které je
prováděno na základě úspěšnosti léčby a snášenlivosti.

Karcinom prsu:
Fluoruracil je běžně používán v chemoterapii v kombinaci s cyklofosfamidem a methotrexátem
(CMF), nebo epirubicinem, cyklofosfamidem (FEC) nebo methotrexátem a kyselinou folinovou
(MFL). Rozsah obvyklé dávky je 500 až 600 mg/m2 plochy povrchu těla jako intravenózní bolus a
opakován každé 3-4 týdny dle potřeby. V adjuvantní léčbě primárního invazivního karcinomu prsu
doba trvání léčby je obvykle 6 cyklů.

Karcinom žaludku a karcinom gastroezofageální junkce:
Perioperační chemoterapie s ECF režimem (epirubicin, cisplatina, fluoruracil) se v současné době
doporučuje. Doporučená dávka fluoruracilu je 200 mg/m2 plochy povrchu těla za den podaná jako
kontinuální intravenózní infuze po dobu 3 týdnů. Doporučuje se 6 cyklů, ale závisí to na úspěšnosti
léčby a snášenlivosti přípravku pacientem.

Karcinom jícnu:
Fluoruracil se běžně používá v kombinaci s cisplatinou nebo cisplatinou a epirubicinem nebo
epirubicinem a oxaliplatinou. Dávka se pohybuje v rozmezí 200 až 1000 mg/m2 plochy povrchu těla
za den jako kontinuální intravenózní infuze po dobu několika dní a cyklicky se opakuje v závislosti na
režimu.

U karcinomu, který zahrnuje spodní část jícnu, perioperační chemoterapie s ECF režimem (epirubicin,
cisplatina, fluoruracil) se běžně doporučuje. Doporučená dávka fluoruracilu je 200 mg/m2 plochy
povrchu těla za den podaná jako kontinuální intravenózní infuze po dobu 3 týdnů a cyklicky se
opakuje.

Více informací ohledně podávání fluoruracilu/cisplatiny v kombinaci s radioterapií naleznete v
literatuře.

Karcinom pankreatu:
Fluoruracil se přednostně používá v kombinaci s kyselinou folinovou nebo gemcitabinem. Dávka se
pohybuje v rozmezí 200 až 500 mg/m2 plochy povrchu těla za den jako intravenózní bolus nebo
intravenózní infuze v závislosti na režimu a cyklicky se opakuje.

Karcinom hlavy a krku:
Fluoruracil se přednostně používá v kombinaci s cisplatinou nebo karboplatinou. Dávka se pohybuje
v rozmezí 600 až 1200 mg/m2 plochy povrchu těla za den jako kontinuální intravenózní infuze po
dobu několika dní a cyklicky se opakuje v závislosti na režimu.

Více informací ohledně podávání fluoruracilu/cisplatiny nebo karboplatiny v kombinaci s radioterapií
naleznete v literatuře.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin nebo jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin či jater se doporučuje opatrnost a bude možná nutné snížit dávku.

Pediatrická populace

Podávání fluoruracilu dětem se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti
nedoporučuje.
Starší pacienti
U starších pacientů se nedoporučují žádné úpravy dávkování, ale při určování dávky je třeba vzít v
úvahu jakýkoli doprovodný stav.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na fluoruracil nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Fluoruracil je kontraindikován v následujících případech:
- Vážné infekce (např. pásový opar, varicella)
- Těžce oslabení pacienti
- Deprese kostní dřeně po radioterapii nebo léčbě jinými cytostatiky
- Léčba nezhoubného onemocnění
- Závažná porucha funkce jater
- Fluoruracil (5-FU) se nesmí podávat v kombinaci s brivudinem, sorivudinem a analogy.
Brivudin, sorivudin a analoga jsou silnými inhibitory enzymu dihydropyrimidin
dehydrogenáza metabolizujícího 5-FU (viz body 4.4 a 4.5).
- Fluoruracil (5-FU) nesmí být podáván pacientům homozygotním pro enzym dihydropyrimidin
dehydrogenázu (DPD)
- Fluoruracil je přísně kontraindikován u těhotných nebo kojících žen (viz bod 4.6).
- Známý úplný deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Doporučuje se, aby fluoruracil podával, nebo na to dohlížel, pouze kvalifikovaný lékař, který je
obeznámený s používáním silných antimetabolitů a má vybavení pro pravidelné sledování klinických,
biochemických a hematologických účinků během podání a po něm.
Všichni pacienti mají počáteční léčbu absolvovat v nemocničním zařízení.
Po adekvátní léčbě fluoruracilem obvykle následuje leukopenie, kdy je nejnižší počet leukocytů
většinou pozorován mezi 7. a 14. dnem první léčebné kúry, ale příležitostně může dojít ke zpoždění až
na 20 dní. Počet se obvykle vrátí na normální hodnoty do 30. dne. Doporučuje se denní sledování
počtu trombocytů a leukocytů a léčba má být přerušena, pokud počet trombocytů klesne pod 000/mm3 nebo počet leukocytů pod 3 500/mm3. Pokud je celkový počet méně než 2 000/mm3 a
obzvláště, vyskytne-li se granulocytopenie, doporučuje se, aby byl pacient umístěn do ochranné
izolace v nemocnici a léčen vhodným opatřením kvůli prevenci systémové infekce.
Léčba má být také zastavena při první známce orální ulcerace nebo v případě gastrointestinálních
nežádoucích účinků, jako je stomatitida, průjem, krvácení z gastrointestinálního traktu nebo jakékoliv
jiné krvácení. Poměr mezi účinnou a toxickou dávkou je malý a terapeutická odpověď pravděpodobně
nebude bez jistého stupně toxicity. Proto je třeba dávat pozor na výběr pacientů a úpravu dávkování.
Léčba má být zastavena v případě závažné toxicity.
Pacienti užívající fenytoin současně s fluoruracilem mají podstupovat pravidelné testování kvůli
možnosti zvýšené plazmatické hladiny fenytoinu.
Fluoruracil se má používat s opatrností u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo jater nebo se
žloutenkou.

Kardiotoxicita
S léčbou fluorpyrimidinem byla spojena kardiotoxicita, včetně infarktu myokardu, anginy pectoris,
arytmií, myokarditidy, kardiogenního šoku, náhlé smrti, stresové kardiomyopatie (takotsubo syndrom)
a elektrokardiografických změn (včetně velmi vzácných případů prodloužení QT intervalu). Tyto
nežádoucí účinky jsou častější u pacientů, kteří dostávají kontinuální infuzi fluoruracilu než bolusovou
injekci. Předchozí anamnéza onemocnění koronární arterie může být rizikovým faktorem některých
kardiálních nežádoucích účinků. Proto je třeba věnovat pozornost léčbě pacientů s bolestí na hrudi v
průběhu léčby nebo pacientům, kteří mají v anamnéze onemocnění srdce. Během léčby fluoruracilem
má být pravidelně monitorována funkce srdce. V případě závažné kardiotoxicity má být léčba
přerušena.
Analoga nukleosidů, např. brivudin a sorivudin, které ovlivňují aktivitu DPD, mohou způsobit zvýšené
plazmatické koncentrace a zvýšenou toxicitu fluorpyrimidinů (viz bod 4.3 a bod 4.5). Proto má být
mezi podáním fluoruracilu a brivudinu, sorivudinu nebo analog dodržen interval alespoň 4 týdnů. V
případě náhodného podání nukleosidových analog pacientům léčeným fluoruracilem mají být přijata
účinná opatření ke snížení toxicity fluoruracilu. Doporučuje se okamžitá hospitalizace. Má být
zahájeno jakékoli opatření k prevenci systémových infekcí a dehydratace.
Encefalopatie
Případy encefalopatie (včetně hyperamonemické encefalopatie, leukoencefalopatie syndromu zadní
reverzibilní encefalopatie [posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES]) spojené s léčbou
fluoruracilem byly hlášeny z postmarketingových zdrojů. Známky nebo symptomy encefalopatie jsou
pozměněný duševní stav, zmatenost, dezorientace, kóma nebo ataxie. Pokud se u pacienta objeví
některý z těchto příznaků, okamžitě zastavte léčbu a zkontrolujte sérové hladiny amoniaku. V případě
zvýšených hladin amoniaku v séru je třeba zahájit léčbu, která sníží amoniak. Hyperamonemická
encefalopatie se často vyskytuje společně s laktátovou acidózou.

Syndrom nádorového rozpadu
Z postmarketingových zdrojů byly hlášeny případy syndromu nádorového rozpadu spojeného s léčbou
fluoruracilem. Pacienti se zvýšeným rizikem syndromu nádorového rozpadu (např. s poruchou funkce
ledvin, hyperurikeií, vysokou nádorovou zátěží, rychlou progresí) mají být pečlivě sledováni. Je třeba
zvážit preventivní opatření (např. hydratace, úprava vysokých hladin kyseliny močové).
Při podávání fluoruracilu pacientům s poruchou funkce ledvin a/nebo jater je nutná opatrnost. Pacienti
s poruchou funkce ledvin a/nebo jater mohou mít zvýšené riziko hyperamonemie a hyperamonemické
encefalopatie.

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD):
Aktivita DPD je limitující pro rychlost katabolismu fluoruracilu (viz bod 5.2). Pacienti s deficitem
DPD jsou proto vystaveni zvýšenému riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např.
stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.
K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu nebo
po zvýšení dávky.
Úplný deficit DPD
Úplný deficit DPD je vzácný (0,01 – 0,5 % bělochů). Pacienti s úplným deficitem DPD jsou vystaveni
vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem Fluorouracil Accord
léčeni (viz bod 4.3).
Částečný deficit DPD
Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3 – 9 % bělošské populace. Pacienti s částečným deficitem
DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity. K omezení této
toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je třeba považovat za parametr, který je
nutné brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka
může mít vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze za podmínky pečlivého
sledování pacienta následné dávky zvýšit.
Testování ke stanovení deficitu DPD
Před zahájením léčby přípravkem Fluorouracil Accord se doporučuje provést vyšetření fenotypu
a/nebo genotypu, ačkoliv optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je třeba
zohlednit příslušná klinická doporučení.
Genotypová charakterizace deficitu DPD
Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.
Úplnou absenci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD
c.1905+1G>A (označovaná také jako DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T
a c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset i
další vzácné varianty.
Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD (např. kombinace
uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>G) prokazatelně
způsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD.
Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD (včetně variant c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) mají zvýšené riziko závažné toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.
Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy je
kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6 – 6,3 % a u c.1679T>G 0,07 – 0,1 %.
Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou
omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) prakticky nevyskytují v populacích afrického (afroamerického)
nebo asijského původu.
Fenotypová charakterizace deficitu DPD
K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu DPD
uracilu (U) v krevní plazmě před léčbou.
Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční
hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny
uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD
spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml
je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální
toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.

Pacienti léčení fluoruracilem se musí vyvarovat vakcinace živou vakcínou z důvodu potenciálního
rizika těžké nebo smrtelné infekce. Je třeba se také vyhýbat lidem, kteří nedávno obdrželi vakcínu
poliovirem.
Z důvodu rizika fotosenzitivity se nedoporučuje dlouhodobější vystavování slunečnímu záření.
Používejte opatrně u pacientů, kteří prodělali ve velkých dávkách radiaci pánevní oblasti.

Terapeutické monitorování koncentrací fluoruracilu
Terapeutické monitorování koncentrací fluoruracilu může zlepšit klinické výsledky pacientů při
podávání kontinuálních infuzí fluoruracilu omezením toxicity a zvýšením účinnosti. Předpokládaná
plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC) je mezi 20 a 30 mg × h/l.

Kombinace fluoruracilu a kyseliny folinové
Profil toxicity fluoruracilu může být zvýšen nebo posunut kyselinou folinovou. Nejčastějšími projevy
jsou leukopenie, mukozitida, stomatitida a/nebo průjem, což může omezovat dávku. Dávka
fluoruracilu musí být v případě toxicity snížena více, pokud jsou fluoruracil a kyselina folinová
podávány společně, než když se fluoruracil používá samostatně. Toxické účinky pozorované u
pacientů léčených kombinovanou terapií jsou kvalitativně podobné těm, které jsou pozorovány u
pacientů léčených samotným fluoruracilem.

Gastrointestinální toxicita byla pozorována častěji a může být závažnější, nebo dokonce život
ohrožující (především stomatitida a průjem). V závažných případech, musí být léčba fluoruracilem a
kyselinou folinovou ukončena, a následně zahájena podpůrná intravenózní léčba. Pacienti mají být
poučeni, aby se okamžitě obrátili na svého ošetřujícího lékaře, pokud se objeví stomatitida (mírné až
středně závažné vředy) a/nebo průjem (vodnatá stolice nebo střevní motilita) dvakrát denně.
Zvláštní péče má být věnována v léčbě starších nebo oslabených pacientů, protože tito pacienti mohou
být vystaveni zvýšenému riziku závažné toxicity.
Ženy ve fertilním věku a muži musí během léčby a až 6 měsíců po jejím skončení používat účinnou
antikoncepci

Sodík:
Fluorouracil Accord obsahuje 7,78 mmol (178,2 mg) sodíku v maximální denní dávce (600 mg/m2).
To je třeba vzít v úvahu u pacientů, kteří mají dietu s nízkým obsahem sodíku.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U různých látek bylo hlášeno, že biochemicky modulují protinádorovou účinnost nebo toxicitu
fluoruracilu. Běžné léky obsahují methotrexát, metronidazol, kyselinu folinovou, interferon alfa a
alopurinol.
Účinnost a toxicita fluoruracilu může být zvýšena, pokud je fluoruracil podáván v kombinaci
s kyselinou folinovou. Nežádoucí účinky mohou být výraznější a může se dostavit těžký průjem. Byly
pozorovány život ohrožující průjmy, pokud bylo podáváno 600 mg/m² fluoruracilu (i.v. bolus jednou
týdně) spolu s kyselinou folinovou.
V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami, je nutná úprava dávkování. Současné nebo
předchozí ozařování může vyžadovat snížení dávky. Kardiotoxicita antracyklinů může být zvýšena.
Fluoruracil se nemá kvůli zvýšenému riziku agranulocytózy podávat s klozapinem.
Zvýšený výskyt cerebrálního infarktu byl hlášen u pacientů léčených fluoruracilem a cisplatinou pro
orofaryngeální karcinom.
Výrazné nárůsty protrombinového času a INR byly hlášeny u několika málo pacientů, kteří byli ve
stabilizovaném stavu při léčbě warfarinem, která následovala po zahájení režimů fluoruracilem.
Enzym dihydropyrimidin dehydrogenáza (DPD) hraje důležitou roli v metabolismu fluoruracilu.
Působení analog nukleosidů, např. brivudin a sorivudin, může způsobit zvýšení plazmatické
koncentrace fluoruracilu nebo ostatních fluorpyrimidinů doprovázené toxikologickými reakcemi.
Proto má být dodržován časový interval minimálně 4 týdnů mezi podáním fluoruracilu a brivudinu,
sorivudinu a analog.
Pokud je požadováno, stanovení enzymové aktivity DPD je indikováno před zahájením léčby
fluorpyrimidiny.
Cimetidin, metronidazol a interferon mohou zvýšit hladinu 5-floururacilu v plazmě, a tím zvýšit
toxicitu 5-flourouracilu.
U pacientů, kteří dostávají fenytoin a současně i fluoruracil bylo hlášeno zvýšení plazmatické
koncentrace fenytoinu, které vyvolalo příznaky toxicity fenytoinu.
Fluoruracil zvyšuje účinek jiných cytostatik a ozařování (viz bod 4.2).
U pacientů, kterým je podáván cyklofosfamid, methotrexát a fluoruracil, vedlo přidání thiazidových
diuretik k výraznějšímu poklesu počtu granulocytů ve srovnání s pacienty, kterým nebyly podávány
thiazidy.
Hepatotoxicita (zvýšení hladin alkalické fosfatázy, aminotransferáz nebo bilirubinu) byla často
pozorována u pacientů léčených fluoruracilem v kombinaci s levamizolem.
U pacientů s karcinomem prsu, v kombinované terapii s cyklofosfamidem, methotrexátem,
fluoruracilem a tamoxifenem bylo hlášeno zvýšení rizika tromboembolických příhod.
Závažná, potenciálně život ohrožující mukozitida se může objevit po souběžném podávání vinorelbinu
a fluoruracilu/kyseliny folinové.
U imunokompromitovaných pacientů je třeba vyhýbat se vakcinaci živými vakcínami.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:
U těhotných žen neproběhly žádné adekvátní a dobře kontrolované studie, nicméně byly hlášeny
případy poškození plodu a spontánní potraty.
Ženy ve fertilním věku mají být upozorněny na to, aby během léčby fluoruracilem a až 6 měsíců po
jejím skončení neotěhotněly a používaly účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.4). Používá-li se
léčivý přípravek v těhotenství, nebo otěhotní-li pacientka v průběhu léčby, je třeba ji plně informovat
o potenciálním riziku pro plod a doporučuje se genetické poradenství. Fluoruracil má být používán
během těhotenství, pouze pokud potenciální přínos léčby převáží potenciální riziko pro plod.
Fertilita:
Mužům léčeným fluoruracilem se nedoporučuje počít dítě během léčby a až 6 měsíců po jejím
ukončení (viz bod 4.4). Z důvodu možné nevratné neplodnosti způsobené léčbou fluoruracilem mají
muži před zahájením léčby vyhledat odbornou pomoc týkající se konzervace spermatu.
Kojení:
Protože není známo, zda fluoruracil přechází do mateřského mléka, musí matka při léčbě
fluoruracilem kojení přerušit.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie vyhodnocující účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Fluoruracil může vyvolat nežádoucí účinky jako je nauzea a zvracení. Může také vyvolat nežádoucí
účinky na nervový systém a změny vidění, což může zabraňovat řízení a používání těžkých strojů.

4.8. Nežádoucí účinky

Četnosti výskytu jsou definovány podle následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10).
Časté (≥ /100 až < 1/10).
Méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100).
Vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000).
Velmi vzácné (< 1/10000).
Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Myelosuprese
Neutropenie
Trombocytopenie
Leukopenie
Agranulocytóza
Anémie
Pancytopenie
Časté Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému
Velmi časté Bronchospasmus
Imunosuprese
Vzácné Hypersenzitivita
Anafylaktická reakce
Anafylaktický šok
Infekce a infestace
Velmi časté Infekce
Méně časté Sepse
Vyšetření
Vzácné Zvýšení tyroxinu
Zvýšení trijodtyroninu
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Hyperurikemie
Není známo Laktátová acidóza
Syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické poruchy
Vzácné Stav zmatenosti
Velmi vzácné Dezorientace
Poruchy nervového systému
Méně časté Nystagmus
Bolest hlavy
Závrať
Symptomy Parkinsonovy choroby
Pyramidové příznaky
Eufórie
Somnolence
Velmi vzácné Symptomy leukoencefalopatie včetně ataxie
Akutní cerebelární syndrom
Dysartrie
Myastenie
Afázie
Konvulze
Kóma
Není známo Periferní neuropatie
Hyperamonemická encefalopatie
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES)
Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné Renální selhání
Poruchy oka
Systémová léčba fluoruracilem je spojována s různými typy oční toxicity.
Méně časté Zvýšená lakrimace
Rozmazané vidění
Porucha pohybu očí
Optická neuritida
Diplopie
Snížení zrakové ostrosti
Fotofobie
Konjunktivitida
Blefaritida
Ektropium
Dakryostenóza
Srdeční poruchy
Velmi časté Známky ischemie myokardu na EKG
Časté Angina pectoris
Méně časté Arytmie
Infarkt myokardu
Ischémie myokardu
Myokarditida
Srdeční selhání
Městnavá kardiomyopatie
Srdeční šok
Velmi vzácné Srdeční zástava
Náhlá srdeční smrt
Není známo Intrakardiální trombus
Perikarditida
Stresová kardiomyopatie (syndrom takotsubo)
Cévní poruchy
Méně časté Hypotenze
Vzácné Mozková ischemie
Střevní ischemie
Periferní ischemie
Raynaudův syndrom
Tromboembolismus
Tromboflebitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Mukozitida (stomatitida, eosofagitida, faryngitida, proktitida)
Anorexie
Průjem
Nauzea
Zvracení
Méně časté Dehydratace
Gastrointestinální vřed
Gastrointestinální krvácení
Exfoliace gastrointestinální sliznice
Není známo Pneumatóza střev
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté Hepatocelulární poškození
Velmi vzácné Jaterní nekróza
Biliární skleróza
Cholecystitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Alopecie
Syndrom palmoplantární erytrodysestezie (syndrom ruka-noha)
Méně časté Dermatitida
Suchá kůže
Eroze fisur
Erytém
Svědivá makulopapulózní vyrážka
Exantém
Kopřivka
Fotosenzitivita
Hyperpigmentace kůže
Hyperpigmentace nebo depigmentace v blízkosti žil
Pigmentace nehtů
Dystrofie nehtů
Porucha nehtového lůžka
Paronychie
Onycholýza
Není známo Kožní lupus erythematodes
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté Azoospermie
Porucha ovulace
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Déle trvající hojení ran
Epistaxe
Malátnost
Astenie
Únava
Není známo Horečka
Změna barvy v místě aplikace
Popis vybraných nežádoucích účinků

Myelosuprese
Pozorovaný nástup myelosuprese kolísal mezi 7.-10. dnem, nejhorší (nadir) byl mezi 9.-14. dnem a
zotavení nastalo mezi 21.-28. dnem.

Srdeční poruchy
Kardiotoxické nežádoucí příhody se většinou objevují během prvního léčebného cyklu nebo během
několika hodin po něm. U pacientů s předchozím koronárním srdečním onemocněním nebo
kardiomyopatií existuje zvýšené riziko kardiotoxicity (viz bod 4.4).

Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální nežádoucí účinky jsou velmi časté a mohou být život ohrožující. Gastrointestinální
vředy a gastrointestinální krvácení mohou vést k přerušení léčby (viz bod 4.4).

Poruchy jater a žlučových cest
Byly hlášeny fatální případy jaterní nekrózy.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Alopecie byla pozorována u značného počtu případů, zejména u žen, ale je reverzibilní.
Syndrom palmoplantární erytrodysestezie (syndrom ruka-noha) byl pozorován při protrahované infuzi
a při kontinuální infuzi vysokých dávek. Syndrom začíná dysestezií dlaní a chodidel, která přechází v
bolest a citlivost. S tím souvisí symetrický otok a erytém rukou a nohou.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
U mužů může v důsledku léčby fluoruracilem dojít k ireverzibilní infertilitě (viz bod 4.6).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky a známky předávkování jsou kvalitativně podobné nežádoucím účinkům, ale obvykle jsou
výraznější. Mohou se objevit zejména následující nežádoucí účinky:
Nauzea, zvracení, průjem, gastrointestinální ulcerace a krvácení, deprese kostní dřeně (včetně
trombocytopenie, leukopenie, agranulocytózy).
Léčba se skládá z přerušení používání léčivého přípravku a podpůrných opatření (viz bod 4.4).
Pacienti, kteří byli předávkováni fluoruracilem, mají být hematologicky monitorováni nejméně po
dobu 4 týdnů. Jestliže se objeví nějaké abnormality, je třeba zahájit odpovídající terapii.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika; antimetabolity; analoga pyrimidinu.
ATC kód: L01BC02.
Mechanismus účinku
Fluoruracil je analogem uracilu, složky ribonukleové kyseliny. Má se za to, že je tento léčivý
přípravek antimetabolitem. Po vnitrobuněčné přeměně na aktivní deoxynukleotid ruší syntézu DNA
blokováním přeměny deoxyuridylové kyseliny na kyselinu thymidylovou buněčným enzymem
thymidylátsyntetázy. Fluoruracil může také rušit syntézu RNA.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podání se fluoruracil distribuuje pomocí vody v těle a z krve se vytrácí během hodin. Přednostně je pohlcován rychle se dělícími tkáněmi a nádory po přeměně na nukleotid.
Fluoruracil snadno přechází do mozkomíšního moku a mozkové tkáně.
Fluoruracil je katabolizován enzymem dihydropyrimidin dehydrogenázou (DPD) na mnohem méně
toxický dihydrofluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh, čímž se získá
kyselina fluorureidopropionová (FUPA). Konečně beta-ureidopropionáza štěpí FUPA na alfa-fluor-
beta-alanin (FBAL), který se vylučuje močí. Aktivita dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD) je
krokem omezujícím rychlost. Nedostatek DPD může vést ke zvýšené toxicitě fluoruracilu (viz body
4.3 a 4.4).
Po intravenózním podání se poločas eliminace v plazmě pohybuje v průměru okolo 16 minut a závisí
na velikosti dávky. Po jednorázové dávce fluoruracilu podané intravenózně se přibližně 15 % dávky
vylučuje močí v nezměněné podobě během 6 hodin; z toho se více než 90 % vylučuje během první
hodiny. Zbytek dávky se většinou metabolizuje v játrech na inaktivní metabolity mechanismem
obvyklým pro uracil. Porucha funkce jater může mít za následek pomalejší metabolismus fluoruracilu
a může být zapotřebí dávku upravit.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Systémové podávání vysokých dávek 5-FU ukazuje na potenciální teratogenní nebo embryotoxické
účinky u myší, potkanů, křečků a opic.
Studie fertility se systémovým 5-FU vedly k poškození samčí fertility a ke snížení četnosti březosti u
samic hlodavců.
5-FU nemá potenciál indukovat bodové mutace ani v bakteriích, ani v savčích buňkách in vitro nebo
in vivo. 5-FU indukoval chromozomové aberace a/nebo mikrojádra in vitro v několika buněčných
liniích a byl klastogenní po intraperitoneálním nebo perorálním podání u myší a potkanů a po dermální
aplikaci u myší. V několika studiích na potkanech nebo myších nebyl po intravenózním nebo
perorálním podání nalezen žádný důkaz kancerogenity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Voda pro injekci

6.2. Inkompability
Fluoruracil je inkompatibilní s následujícími látkami: kyselina folinová, karboplatina, cisplatina,
cytarabin, diazepam, doxorubicin, droperidol, filgrastim, gallium-nitrát, methotrexát, metoklopramid,
morfin, ondansetron, parenterální výživa, vinorelbin, jiné antracykliny.
Roztokové formy jsou alkalické a nedoporučuje se míchání s léčivými přípravky a přípravky kyselého
charakteru.
Z důvodu absence studií kompatibility se tento léčivý přípravek nesmí míchat s jinými léčivy.

6.3. Doba použitelnosti
Doba použitelnosti neotevřené injekční lahvičky:
roky.
Injekční lahvička po prvním otevření:
Po otevření okamžitě použít.

Doba použitelnosti po zředění:
Při použití: Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C při
zředění 5% roztokem glukózy nebo 0,9% roztokem chloridu sodného či vodou pro injekci na
koncentraci fluoruracilu 0,98 mg/ml.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Jestliže není použitý okamžitě, jsou
doba a podmínky uchovávání před použitím v odpovědnosti uživatele.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před chladem a mrazem. Uchovávejte lahvičku v krabičce,
aby byl přípravek chráněn před světlem.
Fluorouracil Accord má pH 8,9 a léčivý přípravek je maximálně stabilní při rozmezí pH 8,6 až 9,4.
Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku, viz bod 6.3.
Jestliže se přípravek vystaví nízkým teplotám, může se utvořit sraženina. Zahřátím na 60 °C a
současným rázným protřepáním se sraženina rozpustí. Před použitím nechte roztok vychladnout na
teplotu těla. Pokud je roztok hnědý nebo tmavě žlutý, přípravek se musí zlikvidovat.

6.5. Druh obalu a obsah balení
ml je naplněno do 5ml injekčních lahviček z bezbarvého skla (typu I) s pryžovou zátkou.
10 ml je naplněno do 10ml injekčních lahviček z bezbarvého skla (typu I) s pryžovou zátkou.
20 ml je naplněno do 20ml injekčních lahviček z bezbarvého skla (typu I) s pryžovou zátkou.
50 ml je naplněno do 50ml injekčních lahviček z bezbarvého skla (typu I) s pryžovou zátkou.
100 ml je naplněno do 100ml injekčních lahviček z bezbarvého skla (typu I) s pryžovou zátkou.

Velikosti balení:
Balení 1 x 5ml injekční lahvička.
Balení 1 x 10ml injekční lahvička.
Balení 1 x 20ml injekční lahvička.
Balení 1 x 50ml injekční lahvička.
Balení 1 x 100ml injekční lahvička.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Návod k zacházení s cytotoxiky
Fluoruracil má podávat, nebo na to dohlížet, pouze kvalifikovaný lékař, který má zkušenosti s
používáním chemoterapeutických léčiv k léčbě rakoviny.
Injekce fluoruracilu má být pro podání připravena pouze zdravotnickým pracovníkem, který je
vyškolen pro bezpečné podání přípravku. Příprava má být provedena pouze v aseptickém prostředí
nebo v prostoru určeném pro přípravu cytostatik.
V případě rozlití musí pracovník použít ochranné rukavice, obličejovou masku, ochranu očí a
jednorázovou zástěru a rozlitou látku setřít savým materiálem k takovýmto účelům určeným. Prostor
je pak třeba vyčistit a veškerý kontaminovaný materiál umístit do pytle nebo koše určeného pro rozlité
cytotoxické látky a uzavřít ke spálení.

Kontaminace
Fluoruracil je dráždivá látka, vyhýbejte se kontaktu s kůží a sliznicí.
V případě zasažení kůže nebo očí omyjte postiženou oblast velkým množstvím vody nebo normálním
fyziologickým roztokem. Přechodné pálení kůže je možné ošetřit 1% krémem s hydrokortisonem. Při
zasažení očí nebo vdechnutí či požití přípravku vyhledejte lékařskou pomoc.
První pomoc
Zasažení očí: Okamžitě vypláchněte vodou a vyhledejte lékařskou pomoc.
Zasažení kůže: Řádně umyjte vodou a mýdlem a odstraňte kontaminovaný oděv.
Vdechnutí, požití: Vyhledejte lékařskou pomoc.

Návod k přípravě
a) Chemoterapeutika mají připravovat pouze zdravotničtí pracovníci, kteří jsou vyškoleni pro
bezpečné používání přípravku.
b) Procesy jako je rekonstituce prášku a přenos do injekčních stříkaček je třeba provádět pouze ve
vyhrazených prostorách.
c) Personál, který tyto procesy provádí, musí být adekvátně chráněn speciálním oděvem, dvěma páry
rukavic - jedním latexovým, jedním z PVC (latexový pár pod párem z PVC), což pokrývá rozdíly v
permeabilitě různých cytostatik, a ochranou očí. Pro přípravu i podávání cytotoxických přípravků je
třeba vždy použít injekční stříkačky a spojovací kusy opatřené zámkem luer-lock.
d) Doporučuje se, aby těhotné ženy s chemoterapeutiky nepracovaly.
e) Před použitím si přečtěte místní pokyny.

Likvidace
Injekční stříkačky, nádoby, savé materiály, roztok a veškerý kontaminovaný materiál je třeba umístit
do tlustého plastikového sáčku nebo jiného nepropustného obalu, označit jako cytotoxický odpad a
spálit při teplotě nejméně 700 °C.
Chemické inaktivace je možné dosáhnout 5% roztokem chlornanu sodného během 24 hodin.

Návod k použití
Ředící roztoky
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 25 °C při zředění 5%
roztokem glukózy nebo 0,9% roztokem chloridu sodného či vodou pro injekci na koncentraci
fluoruracilu 0,98 mg/ml.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Jestliže není použit okamžitě, jsou
doba a podmínky uchovávání před použitím v odpovědnosti uživatele.
.
Přípravek má být zlikvidován, pokud má v roztoku hnědou nebo tmavě žlutou barvu.
Zbylou část roztoku je třeba po použití zlikvidovat: nepoužívejte pro přípravu dalších dávek.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,
Taśmowa 02-677 Varšava
Polsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
44/587/09-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 29. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 4. 2. 10. DATUM REVIZE TEXTU
19. 5.