ISOPTIN SR - souhrn údajů a příbalový leták

1/14
sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Isoptin SR 240 mg
tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje verapamili hydrochloridum 240 mg
v.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.
Popis přípravku: světle zelené, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně
půlicí rýha a 2 loga, na druhé straně půlicí rýha.
Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Verapamil hydrochlorid je indikován u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností nad
50 kg k léčbě:

1) Ischemické choroby srdeční (nedostatečné zásobení myokardu kyslíkem) zahrnující:
- chronickou stabilní anginu pectoris,
- nestabilní anginu pectoris (akcelerovaná angina, klidová angina),
- vazospastickou anginu pectoris (Prinzmetalova angina, variantní angina),
- anginu pectoris při stavech po infarktu myokardu u pacientů bez srdečního selhání,
nejsou-li indikovány beta blokátory

2) Pro léčbu srdečních arytmií:
Paroxysmální supraventrikulární tachykardie, fibrilace a/nebo flutter síní se zrychlením
AV převodu (kromě WPW syndromu nebo Lown-Ganong-Levinova syndromu).

3) K léčbě hypertenze.
2/14

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávkování verapamil-hydrochloridu je třeba přizpůsobit individuálnímu stavu pacienta a
závažnosti onemocnění. Dlouhodobá klinická zkušenost s užíváním přípravku ukazuje, že
průměrná denní dávka pro všechny indikace je mezi 240 mg a 360 mg.
Při dlouhodobé léčbě by neměla být překročena denní dávka 480 mg; krátkodobé zvýšení
dávky je možné.
U pacientů vyžadujících vyšší dávky (např. 240 mg – 480 mg verapamil-hydrochloridu
denně) by měly být spíše používány přípravky s vhodnějším obsahem léčivé látky.

Dospělá populace

Ischemická choroba srdeční, paroxysmální supraventrikulární tachykardie, flutter síní a
fibrilace síní:
Doporučená dávka je 120 mg až 480 mg verapamil- hydrochloridu /den v jedné dávce
nebo rozdělených do dvou dílčích dávek

Hypertenze:
Doporučená dávka je 120 mg až 480 mg verapamil- hydrochloridu /den v jedné dávce
nebo rozdělených do dvou dílčích dávek

Porucha funkce jater a starší pacienti
U pacientů s poruchou funkce jater je vzhledem ke zpomalenému metabolismu léku účinek
verapamil-hydrochloridu zesílený v závislosti na závažnosti jaterní dysfunkce, která vede
k zesílení a prodloužení účinku verapamil-hydrochloridu. U pacientů s poruchou funkce
jater proto musí být dávkování přizpůsobeno se zvláštní opatrností. Léčba by měla být
zahájena nízkými úvodními dávkami.

Pacienti, kteří pravděpodobně dosahují uspokojivé odpovědi při nízkých dávkách (např.
pacienti s poruchou funkce jater nebo starší pacienti), by měli užívat tablety se 40 mg
verapamil-hydrochloridu.

Způsob podání
Tablety se užívají celé, nesmějí se cucat, žvýkat nebo drtit a zapíjejí se dostatečným
množstvím tekutiny (např. sklenicí vody, nesmí se pít grapefruitová šťáva!), pokud možno
při jídle nebo krátce po něm.

Délka léčby
Délka léčby není omezena, přípravek lze podávat dlouhodobě.

Ukončení léčby
Podávání verapamil-hydrochloridu by nemělo být po dlouhodobém užívání náhle přerušeno.
Doporučuje se postupné snižování dávky.

Pediatická populace
Vzhledem k vysokému obsahu léčivé látky je tento přípravek určen k léčbě dospělých a
dospívajících s tělesnou hmotností nad 50 kg.
3/14

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
- Kardiogenní šok
- Akutní infarkt myokardu s komplikacemi jako jsou např. těžká hypotenze,
bradykardie nebo levostranné srdeční selhání
- AV blok II. nebo III. stupně (kromě pacientů s kardiostimulátorem)
- Syndrom chorého sinu (sick sinus syndrom, kromě pacientů
s kardiostimulátorem)srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí pod 35% a/ nebo
plicní tlak v zaklínění nad 20 mm Hg (pokud není sekundární
k supraventrikulární tachykardii citlivé na terapii verapamilem). Fibrilace a/nebo
flutter síní v přítomnosti akcesorní převodní dráhy (např. Wolff-Parkinson-White
syndrom, Lown-Ganong-Levinův syndrom). U těchto pacientů hrozí, že se u
nich vyvine komorová tachyarytmie včetně fibrilace komor, pokud se podává
verapamil-hydrochlorid
- kombinace s ivabradinem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Srdeční blok/ AV blok I. Stupně/ bradykardie/ asystolie
Verapamil hydrochlorid ovlivňuje AV a SA uzly a prodlužuje AV převodní čas. Je třeba
opatrnosti, rozvoj AV bloku II. a III. stupně (kontraindikace) nebo unifascikulárního,
bifascikulárního nebo trifascikulárního bloku vyžaduje vysazení verapamilu-hydrochloridu
a zavedení patřičné terapie, pokud je zapotřebí.

Verapamil hydrochlorid ovlivňuje AV a SA uzly a zřídka může vést k AV bloku II. nebo
III. stupně, bradykardii a v extrémním případě k asystolii.Pravděpodobnost výskytu je
vyšší u pacientů se syndromem chorého sinu (onemocnění SA uzlu), který je častější u
starších pacientů.
U pacientů bez syndromu chorého sinu je asystolie obvykle krátkodobá (několik sekund
nebo méně) se spontánním návratem k AV nodálnímu rytmu nebo normálnímu
sinusovému rytmu. Pokud k tomu nedojde okamžitě, je nutné okamžité zavedení patřičné
terapie (viz bod Nežádoucí účinky).

Antiarytmika, beta-blokátory
Vzájemná potenciace kardiovaskulárních účinků (AV blok vyššího stupně, vyšší stupeň
zpomalení srdečního rytmu, vyvolání srdečního selhání a potenciace hypotenze). U
pacientů užívajících současně oční kapky obsahující timolol (beta-adrenergní blokátor) a
verapamil-hydrochlorid perorálně byla pozorována asymptomatická bradykardie (36 tepů/
min) s putujícím síňovým zdrojem vzruchů.

Digoxin
Pokud je verapamil podáván současně s digoxinem, snižte dávkování digoxinu (viz bod
4.5).

Srdeční selhání
4/14
Pacienti se srdečním selháním s ejekční frakcí vyšší než 35% by měli být před začátkem
léčby verapamilem kompenzováni a v průběhu léčby adekvátně léčeni.

Hypotenze
Intravenózní verapamilhydrochlorid často způsobuje pokles krevního tlaku pod výchozí
hodnoty, který je obvykle přechodný a asymptomatický, ale může vyvolávat závratě.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy („Statiny“)
Viz bod 4.5.

Poruchy neuromuskulárního přenosu
Verapmil hydrochlorid by měl být užíván s opatrností u chorob, kde je postižen
neuromuskulární přenos (myasthenia gravis, Lambert-Eatonův syndrom, pokročilá
Duchennova svalová dystrofie).

Ostatní
Zvláštní populace
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Ačkoliv velké srovnávací studie prokazují, že poškození renálních funkcí u pacientů v
konečném stádiu renálního selhání nemá na farmakokinetiku verapamilu žádný vliv,
některá hlášení z praxe naznačují, že by verapamil měl být u pacientů s poškozením
renálních funkcí podáván s opatrností a pacienty je třeba pravidelně sledovat.

Verapamil nelze odstranit hemodialýzou.

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je zapotřebí používat s opatrností (viz bod 4.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V in vitro studiích zaměřených na metabolismus se ukázalo, že verapamil hydrochlorid je
metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a
CYP2C18. Ukázalo se, že verapamil je inhibitorem enzymů CYP3A4a P-glykoproteinu (P-
gp). Klinicky významné interakce byly hlášeny s inhibitory CYP3A4, které vyvolaly zvýšení
plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu, zatímco induktory CYP3A4 vyvolaly snížení
plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu. Pacienti by proto měli být sledováni
s ohledem na lékové interakce.

Následující tabulka uvádí seznam možných lékových interakcí dle jejich vlivu na
farmakokinetiku:

Souběžně užívaný
lék
Možný účinek na verapamil nebo souběžně
užívaný lék
Poznámka
Alfa blokátory
Prazosin zvýšení Cmax prazosinu (40%), bez efektu na poločas Aditivní hypotenzní
efekt. Terazosin zvýšení AUC (24%) a Cmax terazosinu (25%)
Antiarytmika
5/14
Flekainid minimální efekt na plazmatickou clearance flekainidu
(10 %), žádný efekt na plazmatickou clearance
verapamilu
Viz bod 4.4.
Chinidin snížení perorální clearance chinidinu (35%) Hypotenze.
U pacientů
s hypertrofickou
obstruktivní
kardiomyopatií se
může vyskytnout
plicní edém.
Antiastmatika
Theofylin snížení perorální a systémové clearance o 20% Snížení clearance
bylo nižší u kuřáků
(11%).
Antikonvulziva/ Anti-epileptika
Karbamazepin zvýšení AUC karbamazepinu (46%) u pacientů
s refrakterní parciální epilepsií
Zvýšené hladiny
karbamazepinu.
Může způsobovat
nežádoucí účinky
způsobené
karbamazepinem jako
diplopie, bolesti
hlavy, ataxii nebo
závratě.
Fenytoin snížení plazmatických koncentrací verapamilu
Antidepresiva
Imipramin zvýšení AUC imipraminu (15%) Žádný vliv na hladinu
aktivního metabolitu
desipraminu.
Antidiabetika
Glibenklamid zvýšení Cmax ( 28%), AUC (26%) glibenklamidu
Léky proti dně
Kolchicin zvýšení AUC kolchicinu (2,0krát) a Cmax terazosinu
(1,3krát)
Snižte dávku
kolchicinu (viz SPC
kolchicinu).
Antiinfektiva
Klarithromycin možné zvýšení hladin verapamilu
Erythromycin možné zvýšení hladiny verapamilu
Rifampicin snížení AUC (97%), Cmax ( 94%) a perorální
dostupnosti (92%) verapamilu
Může být snížen
účinek snížení tlaku.
Telithromycin možné zvýšení hladiny verapamilu
Antineoplastika
Doxorubicin zvýšení AUC (104%) a Cmax (61%) doxorubicinu při
perorálním podání verapamilu
U pacientů
s malobuněčným
karcinomem plic.
bez významných změn ve farmakokinetice
doxorubicinu při intravenózním podání verapamilu
U pacientů s
pokročilým
6/14
nádorovým
onemocněním.

Barbituráty
Fenobarbital zvýšení perorální clearance verapamilu (5krát)
Benzodiazepiny a jiná anxiolytika
Buspiron zvýšení AUC a Cmax buspironu o  3,4krát
Midazolam zvýšení AUC (3krát) a Cmax (2krát) midazolamu
Beta blokátory
Metoprolol zvýšení AUC ( 32,5%) a Cmax (41%) metoprololu
u anginosních pacientů
Viz bod „Zvláštní
upozornění a opatření
pro použití“. Propranolol zvýšení AUC (65%) a Cmax (94%) propranololu
u anginosních pacientů
Srdeční glykosidy
Digitoxin snížení celkové tělové clearance (27%) a
mimoledvinové clearance (29%) digitoxinu

Digoxin zdraví jedinci: zvýšení Cmax digoxinu o 44%,
zvýšení C12h digoxinu o 53%, zvýšení Css digoxinu
o 44% a zvýšení AUC digoxinu o 50%
Snižte dávku
digoxinu.
Viz bod „Zvláštní
upozornění a opatření
pro použití“.
Antagonisté H2 recep
Cimetidin zvýšení AUC R- (25%) a S- (40%) verapamilu
s korespondujícím snížením clearance R- a S-
verapamilu

Imunologika/ Imunosupresiva
Cyklosporin zvýšení AUC, Css a Cmax cyklosporinu o 45%
Everolimus Everolimus: zvýšení AUC ~3,5 krát a zvýšení Cmax
~2,3krát
Verapamil: zvýšení Cthrough ~2,3krát
Stanovení koncentrace
a upravení dávky
everolimu je nezbytné.
Sirolimus Sirolimus: zvýšení AUC~ 2,2krát
S-verapamil zvýšení AUC ~1,5krát
Stanovení
koncentrace a
upravení dávky
sirolimu je nezbytné.
Takrolimus možné zvýšení hladin takrolimu
Hypolipidemika (HMG COA inhibitory reduktázy)
Atorvastatin možné zvýšení hladin atorvastatinu
zvýšení AUC verapamilu o 43%

Lovastatin možné zvýšení hladin lovastatinu
zvýšení AUC verapamilu (~63%) a Cmax (~32%)

Simvastatin zvýšení AUC (2,6 krát) a Cmax (4,6krát)
simvastatinu

Agonisté serotoninových receptorů
Almotriptan zvýšení AUC (20%) a zvýšení Cmax (24%) almotriptanu
Urikosurika
Sulfinpyrazon zvýšení perorální clearance (3krát) a snížení
biodostupnosti (60%) verapamilu
Může být snížen
účinek snížení tlaku.

7/14
Jiné
Grapefruitový džus zvýšení AUC R- (49%) a S- (37%) verapamilu
zvýšení Cmax R- (75%) a S- (51%) verapamilu
Poločas eliminace a
clearance u ledvin není
ovlivněna.
Grapefruitový džus by
proto neměl být požit
spolu s verapamilem.
Třezalka tečkovaná snížení AUC R- (78%) a S- (80%) verapamilu
s korespondujícím poklesem Cmax verapamilu


Jiné lékové interakce a další informace o lékových interakcích

Vzhledem k potencování účinku verapamilu na snížení srdeční frekvence je současné
podávání s ivabradinem kontraindikováno (viz bod 4.3).

HIV antivirotika
V závislosti potenciálu metabolické inhibice některých HIV antivirotik, jako je ritonavir,
mohou být plazmatické koncentrace verapamilu zvýšené. Je zapotřebí opatrnosti nebo by
měly být dávky verapamilu sníženy.

Lithium
Zvýšení neurotoxicity lithia bylo hlášeno při současné léčbě verapamil hydrochloridu s
lithiem s žádnou změnou nebo zvýšením sérových hladin lithia. Zvýšení verapamil chloridu
nicméně mělo vliv na snížení sérových hladin lithia u pacientů užívajících chronicky
perorálně stabilní lithium. Pacienti, kteří užívají oba léky by měli být pečlivě sledováni.

Neuromuskulární blokátory
Klinická data a studie na zvířatech naznačují, že verapamil hydrochlorid může zesilovat
aktivitu neuromuskulárních blokátorů (kurareformní a depolarizující). Snížení dávek
verapamil hydrochloridu a/ nebo neuromuskulárních blokátorů může být při současném
podávání nezbytné.
Kyselina acetylsalicylová
Zvýšená tendence ke krvácení.

Ethanol (alkohol)
Zvýšení plazmatických hladin ethanolu.

Inhibitory HMG Co-A reduktázy („statiny“)
Léčba inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) u
pacientů, kteří
užívají verapamil by měla být zahájena nejnižší možnou dávkou a titrována nahoru.
Jestliže je verapamil přidán do léčby pacientům, kteří už inhibitory HMG Co-A reduktázy
(např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) užívají, je třeba zvážit snížení dávky
statinů a retitrovat je
oproti plazmatickým koncentracím cholesterolu.
8/14
Fluvastatin, pravastatin a rosuvastatin nejsou metabolizovány enzymy CYP3A4 a je málo
pravděpodobné, že interagují s verapamilem.

Antihypertenziva, diuretika, vasodilatátory
Potenciace hypotenzního efektu

Antikoaglunacia
Při současném podání perorálního verapamilu s dabigatran-etexilátem (150 mg), P-gp
substrát, se zvýšila Cmax a AUC dabigatranu, avšak rozsah této změny se lišil v závislosti
načasování podání a lékové formě verapamilu. Současné podání verapamilu 240 mg s
prodlouženým uvolňováním, ve stejnou dobu jako dabigatran-etexilátu, vedlo ke zvýšení
expozice vůči dabigatranu (zvýšení Cmax přibližně o 90 % a AUC přibližně o 70 %).
Při kombinaci verapamilu s dabigatran-etexilátem se doporučuje pacienty pečlivě sledovat,
zejména při výskytu krvácení a to zvláště u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou
funkce ledvin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Teratogenní efekt
Adekvátní údaje o podávání verapamil-hydrochloridu těhotným ženám nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech nenaznačují přímý nebo nepřímý škodlivý efekt s ohledem na
reprodukční toxicitu. Protože reprodukční studie na zvířatech nelze vždy uplatňovat i u
lidí, tento léčivý přípravek by neměl být v těhotenství užíván, pokud to není zcela
nezbytně nutné.

Kojení:
Verapamil prochází placentární bariérou a může být při porodu zjištěn v umbilikální krvi.
Verapamil hydrochlorid je vylučován do mateřského mléka. Omezené údaje o podávání
přípravku u lidí, vycházející z užívání perorální formy přípravku, prokázaly, že poměrná
dávka pro dítě je nízká (0,1-1% dávky užité matkou perorálně) a podávání verapamilu
souběžně s kojením je možné. Z důvodu možného rizika závažných nežádoucích účinků u
kojených dětí by však verapamil mel být při kojení podán pouze tehdy, pokud je jeho
podání pro zdraví matky nezbytné.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kvůli svému antihypertenznímu efektu a v závislosti na individuální odpovědi pacienta na
léčbu může přípravek ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla, obsluhovat stroje nebo
pracovat za zvýšených bezpečnostních podmínek. To platí zejména na začátku léčby, při
zvyšování dávky nebo při změně léčby a rovněž při současné konzumaci alkoholu.
Verapamil může zvýšit hladinu alkoholu v krvi a zpomalit jeho eliminaci. Z tohoto důvodu
může být účinek alkoholu zvýšený.

4.8 Nežádoucí účinky

9/14
Následující nežádoucí účinky byly při užívání verapamilu zaznamenány z klinických
studií, během postmarketingových studií nebo klinických studií fáze IV a jsou rozděleny
podle tříd orgánových systémů. Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté
(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi
vzácné (<1/10000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolesti hlavy, závratě, gastrointestinální
poruchy jako nauzea, zácpa a bolesti břicha, dále bradycardie, tachykardie, palpitace,
hypotenze, zčervenání kůže, periferní edém a únava.
Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií s verapamilem a post-marketingových
aktivit:

Třídy orgánových
systémů dle
MedDRA
Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy
metabolismu a
výživy
hyperkalémie
Poruchy imunitního
systému
hypersenzitivita
Poruchy nervového
systému
bolesti hlavy
závratě
parestézie
třes
extrapyramidové
poruchy,
paralýza
(kvadruparéza) 1,
záchvaty
Psychiatrické
poruchy
somnolence
Poruchy ucha tinitus vertigo
Srdeční poruchy bradykardie palpitace
tachykardie
AV blok I., II.,
III. stupně,
srdeční selhání,
sinusová zástava,
sinusová
bradykardie,
asystola
Cévní poruchy zčervenání kůže
hypotenze

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
bronchospasmus
dyspnoe
Gastrointestinální
poruchy
zácpa,
nausea
bolest
břicha
zvracení abdominální
dyskomfort,
gingivální
hyperplazie,
ileus
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
hyperhidróza angioneuritický
edém,
10/14
Stevens –
Johnsonův
syndrom,
Erythema
multiforme,
alopecie,
svědění,
pruritus,
purpura,
makulopapulózní
vyrážka,
urtika
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
artralgie,
svalová slabost,
myalgie
Poruchy ledvin a
močových cest
selhání ledvin
Poruchy
reprodukčního
systému prsu
erektilní
dysfunkce,
galaktorea,
gynekomastie
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Periferní edém únava
Vyšetření zvýšení hladiny
prolaktinu
v krvi,
zvýšení jaterních
enzymů
Z postmarketingového období byl hlášen jeden případ paralýzy (kvadruparéza),
související s užíváním kombinace verapamilu a kolchicinu. Tato příhoda mohla být
způsobena kolchicinem, jež překročil hematoencefalickou bariéru v důsledku inhibice
CYP3A a P-gp, způsobené verapamilem. Viz bod 4.5.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme
zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
11/14
Hypotenze, bradykardie až na vyšší stupeň AV bloku, srdeční zástava, hyperglykemie,
strnulost a metabolická acidóza.
Při předávkování se vyskytly i případy s fatálním koncem.

Léčba
Léčba předávkování verapamil-hydrochloridem by měla být hlavně podpůrná podpůrná a
individuální. Betaadrenergní stimulátory a/ nebo parentálně podané kalcium (ve formě
chloridu) byly s úspěchem použity při úmyslném předávkování verapamil
hydrochloridem.Klinicky významné hypotenzní reakce nebo AV blok vysokého stupně by
měl být léčen vasopresory nebo srdeční stimulací.
Asystolie by měla být řešena obvyklými metodami včetně betaagrenergí stimulace (např.
isoproterenol hydrochlorid), jinými vazopresory nebo kardiopulmunální resuscitací.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina – selektivní blokátory kalciových kanálů s přímým kardiálním
účinkem, fenylalkylaminové deriváty
ATC kód: C08D A
Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti
Verapamil inhibuje vstup vápníkových iontů (a případně i iontů sodíku) do buněk
svaloviny myokardu a do buněk hladké svaloviny cévní stěny. Antiarytmický účinek
verapamilu nastává patrně díky jeho účinku na otevření pomalého kanálu v buňkách
srdečního konduktivního systému.
Elektroaktivita prostřednictvím sinoatriálních (SA) a atrioventrikulárních uzlů závisí ve
značné míře na převodu kalciového vzruchu pomalým kanálem. Tím, že verapramil inhibuje
tento vzruch, zpomaluje rovněž AV převod a prodlužuje refrakterní periodu v AV uzlu. U
pacientů s atriální fibrilací a rychlou ventrikulární reakcí tento účinek vede ke snížení
rychlosti ventrikulární reakce. Tím, že zabrání mechanismu reentry v AV uzlu, u pacientů s
paroxysmální supraventrikulární tachykardií (PSVT) včetně pacientů s Wolf-Parkinson-
Whitovým syndromem, může verapamil obnovit normální sinusový rytmus. Verapamil
nemá žádný účinek na vodivost přes bypassové cesty.

Klinická účinnost a bezpečnost
Verapamil nemění normální akční potenciál síní nebo vedení vzruchu srdeční komorou,
ale snižuje amplitudu, rychlost depolarizace a přenos vzruchu ve stlačených síňových
tkáních.
V izolovaném králičím srdci koncentrace verapamilu, které zřetelně ovlivňují tkáně SA uzlů
nebo tkáně v horní či střední oblasti AV uzlu, mají jen velmi malý účinek v dolní oblasti AV
uzlu (oblast NH) a vůbec žádný účinek na síňový akční potenciál nebo Hisův svazek.
Verapamil nevyvolává periferní arteriální spazmus ani nemění hladinu vápníku v séru.
Verapamil snižuje afterload (dotížení) a kontraktilitu myokardu. U většiny pacientů, včetně
těch, kteří trpí organickým srdečním onemocněním, je negativní inotropní účinek
verapamilu vykompenzován snížením afterloadu a srdeční index se obvykle nesníží. Avšak
u pacientů se středně těžkou a těžkou srdeční dysfunkcí (pulmonální tlak nad 20 mm Hg,
12/14
ejekční frakce méně než 35%) může dojít k akutnímu zhrošení srdečního selhání. Největší
terapeutické účinky se objevují tři až pět minut po injekční dávce verapamilu. Běžně
používané dávky 5 a 10 mg hydrochloridu verapamilu vyvolají přechodné, zpravidla
asymptomatické snížení normálního systémového arteriálního tlaku, systémové cévní
rezistence a kontraktility; plnící tlak levé srdečnéí komory se poněkud zvýší.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Hydrochlorid verapamilu je racemická směs obsahující stejný díl R- enantiomeru a S-
enantiomeru. Verapamil je rozsáhle metabolizován. Norverapamil je jeden z 12 metabolitů
identifikovaný v moči, má 10 až 20% farmakologické aktivity verapamilu a tvoří až 6%
vyloučeného přípravku. Plazmatické koncentrace norverapamilu a verapimilu v ustáleném
stavu jsou podobné. Ustálený stav nastupuje po opakovaném jednodenním podávání za tři
až čtyři dny.

Absorpce
Více než 90 % verapamilu se po perorálním podání rychle vstřebává z tenkého střeva.
Střední systémová dostupnost nezměněné sloučeniny po jedné dávce veramapilu je 22% a
SR veramapilu je asi 33% v důsledku značného first-pass metabolismu jater. Biologická
dostupnost je při opakovaném podání dvakrát vyšší. Nejvyšší hladiny verapamilu v plazmě
je dosaženo za jednu až dvě hodiny po podání. Nejvyšší koncentrace norverapamilu
v plazmě je dosažena čtyři hodiny po IR a pět hodin po SR podání. Potrava nemá na
biologickou dostupnost žádný vliv.

Distribuce
Verapamil je široce distribuován tkáněmi, distribuční objem se u zdravých subjektů
pohybuje od1,8 – 6,8 L/kg. Vazba verapamilu na plazmatické bílkoviny je přibližně 90%.
Metabolismus (všech lékových forem)
Verapamil je rozsáhle metabolizován. Metabolické studie in vitro ukazují, že verapamil je
metabolizován cytochromy P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18.
U zdravých mužů perorálně podávaný hydrochlorid verapamilu prochází rozsáhlou
biotransformací v játrech, kdy bylo identifikováno 12 metabolitů, převážně jen ve
stopovém množství. Většina metabolitů byla identifikována jako N a O-dealkylované
produkty verapamilu. Z těchto metabolitů pouze norverapamil má nezanedbatelný
farmakologický účinek (asi 20% účinku původní sloučeniny), který byl pozorován ve
studii prováděné na psech.

Eliminace
Po intravenózní infuzi je verapamil eliminován exponenciálně s rychlým nástupem rané
distribuční fáze (poločas je asi 4 minuty) a pomalejší konečnou fází eliminace (poločas je
dvě až pět hodin). Po perorálním podání je eliminační poločas tři až sedm hodin. Přibližně
50% podané dávky se vyloučí během 24 hodin ledvinami, 70% zhruba za pět dní.
Maximálně 16 % dávky se vyloučí ve stolici. Přibližně 3 % až 4% renálně eliminovaného
přípravku je vyloučeno v nezměněné formě. Celková clearance verapamilu je téměř stejně
rychlá jako průtok krve játry, přibližně 1 L/h/kg (rozmezí 0,7-1,3 L/h/kg).

Zvláštní skupiny pacientů
13/14
Děti: Údaje o farmakokinetice u dětských pacientů jsou omezené. Po intravenózním
podání dávky byl střední poločas verapamilu 9,17 hodin a střední clearance byla 30 L/h,
zatímco u dospělého člověka o váze 70 kg to bylo zhruba 70 L/h. Plazmatické koncentrace
v ustáleném stavu jsou u dětské populace ve srovnání s dospělými v případě perorálního
podání poněkud nižší.
Geriatričtí pacienti: Vyšší věk může mít vliv na farmakokinetiku verapamilu podávaného
pacientům s hypertenzí. Eliminační poločas může být u starších pacientů delší. Bylo
zjištěno, že antihypertenzní účinek verapamilu není závislý na věku.
Renální insuficience: Zhoršená funkce ledvin nemá na farmakokinetiku verapamilu žádný
vliv, jak ukázaly komparativní studie u pacientů s terminálním selháním ledvin a subjektů
se zdravými ledvinami. Verapamil ani norverapamil není hemodialýzou významně
odstraňován.
Hepatická insuficience: U pacientů s poškozenou funkcí jater je poločas verapamilu
prodloužen v důsledku nižší orální clearance a vyššímu distribučnímu objemu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Reprodukční studie byly provedeny na králících a potkanech, kterým byl podáván
verapamil perorálně, přičemž denní dávka činila u králíků 1,5 krát více (15 mg/kg/den) a u
potkanů 6 krát více (60 mg/kg/den) než je denní dávka podávaná lidem. Žádné důkazy
teratogenity nebyly zjištěny. U potkanů je však tato mnohonásobně vyšší dávka
embryocidní a zpomalila růst a vývoj plodu patrně kvůli nežádoucím účinkům, jež se
projevily ve sníženém přírůstku hmotnosti matek. Ukázalo se také, že tato perorální dávka
způsobuje u potkanů hypotenzi.
Avšak adekvátní řádně kontrolované studie těhotných žen nejsou k dispozici.
Bezpečnost verapamil-hydrochloridu je ověřena dlouhodobým používáním v klinické
praxi.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Čištěná voda, zeleň laková E104/132, makrogol 400, makrogol 6000, magnesium-stearát,
hypromelosa 2910, mikrokrystalická celulosa, upravený montanní vosk, natrium-alginát,
povidon 30, mastek, oxid titaničitý (E171).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.
14/14
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Bezbarvý, průhledný PVC/PVDC-Al blistr, krabička.
Velikost balení: 30 a 100 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Upozornění:
V členské zemi EHP, ze které je přípravek dovážen, je přípravek registrován pod názvem Isoptin RR 240 mg. Tento
název je uveden na blistru.

Text na blistru je cizojazyčný. Překlad textu je uveden v Příbalové informaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MYLAN HEALTHCARE GmbH, Freundallee 9A, 30173 Hanover, Německo

Souběžný dovozce:
Pharmedex s.r.o, Lisabonská799/8, Vysočany,190 00 Praha 9, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

58/157/87-C/PI/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

27. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 11.