LIVIAL - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

LIVIAL 2,5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje tibolonum 2,5 mg.

Pomocná látka/pomocné látky se známým účinkem:
monohydrát laktózy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety.
Kulaté, bílé, ploché tablety se zkosenými hranami a průměrem 6 mm, na jedné straně s označením
„MK“ nad číslicí „2“ a „Organon*“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Hormonální substituční terapie (HRT) symptomů nedostatku estrogenů u žen, které jsou alespoň
jeden rok po menopauze.
• Prevence osteoporózy u žen po menopauze, u nichž je vysoké riziko vzniku budoucích zlomenin
a které netolerují nebo mají kontraindikovánu léčbu jinými přípravky schválenými pro prevenci
osteoporózy.

U všech žen musí být rozhodnutí o předepsání přípravku Livial založeno na zhodnocení jejich
individuálních celkových rizik, obzvláště u starších 60 let, a mělo by zahrnovat zvážení rizika mrtvice
(viz bod 4.4 a 4.8).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Užívá se jedna tableta denně. U starších pacientek není nutná úprava dávky. Tablety se polykají spolu
s malým množstvím vody nebo jiného nápoje, nejlépe každý den ve stejnou dobu.

Při zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů je třeba použít nejnižší účinnou
dávku po co nejkratší dobu (viz též bod 4.4).

Samostatný gestagen nesmí být přidán k léčbě přípravkem Livial.

Začátek léčby přípravkem Livial
V případě přirozené menopauzy mají ženy zahájit léčbu přípravkem Livial 12 měsíců po posledním
přirozeném krvácení. V případě chirurgicky navozené menopauzy je možno zahájit léčbu přípravkem
Livial ihned.


Jakékoli nepravidelné/neplánované vaginální krvácení, ať již při užívání HRT nebo bez ní, by mělo
být vyšetřeno k vyloučení malignit před začátkem užívání přípravku Livial (viz bod 4.3).

Při přechodu ze sekvenčního nebo kontinuálně kombinovaného přípravku HRT
Při přechodu ze sekvenčního přípravku HRT je třeba zahájit léčbu přípravkem Livial hned následující
den po skončení předchozího léčebného cyklu. Při přechodu z přípravku kontinuální kombinované
HRT je možno zahájit léčbu kdykoliv.

Vynechání tablety
Vynechanou tabletu si má pacientka vzít ihned, jakmile si vzpomene, pokud nezmeškala užití tablety
o více než 12 hodin. V opačném případě by měla být opomenutá tableta vynechána a další užita
v obvyklou dobu. Vynechání tablety může zvýšit pravděpodobnost krvácení z průniku a špinění.

4.3 Kontraindikace

• Těhotenství a laktace
• Známý, karcinom prsu uváděný v anamnéze nebo suspektní karcinom prsu – přípravek Livial
zvyšoval riziko opětovného výskytu karcinomu prsu v placebem kontrolovaných klinických
studiích
• Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria)
• Nediagnostikované krvácení z genitálií
• Neléčená hyperplazie endometria
• Dřívější nebo současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)
• Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu,
viz bod 4.4)
• Aktivní nebo prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt
myokardu, mozková mrtvice nebo TIA)
• Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy
nevrátily do normálu
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• Porfyrie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba postmenopauzálních symptomů přípravkem Livial by měla být zahájena pouze tehdy, pokud
symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba podrobně zvážit rizika
a přínos léčby, a to alespoň jednou ročně, a pokračovat v užívání přípravku Livial pouze tehdy, pokud
přínosy převažují nad riziky.

Rizika mozkové mrtvice, karcinomu prsu a u žen s intaktní dělohou rizika vzniku karcinomu
endometria (viz níže a bod 4.8) by měla být pro každou ženu pečlivě zvážena s ohledem na jednotlivé
rizikové faktory. Měly by se vzít v úvahu frekvence a charakteristika obou karcinomů a mozkové
mrtvice, jejich odpověď na léčbu, morbidita a mortalita.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT nebo s tibolonem v léčbě předčasné menopauzy jsou
omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů
a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontroly
Před zahájením nebo obnovením HRT nebo užívání tibolonu je nutno zjistit kompletní osobní a
rodinnou zdravotní anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) by se mělo řídit
informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT.
V průběhu léčby se doporučuje provádět pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter
jsou individuální s ohledem na stav každé pacientky. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny
v prsech by měly hlásit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření,

včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie, je třeba provádět v souladu s aktuálně
přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem na klinické potřeby individuálních pacientek.

Stavy, které vyžadují sledování
Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil
v průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sledovat. Je nutno vzít
v úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně nebo se mohou během léčby přípravkem
Livial zhoršit. Jedná se především o následující:

− Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza
− Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)
− Rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž ke karcinomu prsu
z první linie
− Hypertenze
− Poruchy činnosti jater (např. adenom jater)
− Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj
− Cholelitiáza
− Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
− Systémový lupus erythematodes
− Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže)
− Epilepsie
− Astma
− Otoskleróza

Důvody okamžitého ukončení léčby:
Léčbu je třeba ukončit v případě zjištění kontraindikací a v následujících situacích:
• žloutenka nebo zhoršení funkce jater
• významné zvýšení krevního tlaku
• nový výskyt migrenózních bolestí hlavy

Hyperplazie a karcinom endometria
Údaje dostupné z randomizované kontrolované studie jsou v rozporu, nicméně výzkumné studie
shodně prokázaly, že ženy, kterým je předepsán přípravek Livial v běžné klinické praxi, mají
diagnostikované zvýšené riziko karcinomu endometria (viz také bod 4.8). V těchto studiích se riziko
zvyšovalo s délkou užívání. Tibolon zvyšuje tloušťku stěny endometria, což bylo naměřeno
transvaginálním ultrazvukem.

V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a ke špinění (viz bod 5.1). Ženy by měly
být poučeny, aby se o jakémkoliv krvácení z průniku a špinění zmínily svému lékaři, pokud stále
přetrvává po 6 měsících léčby, pokud začne až po této době nebo pokud pokračuje i po ukončení
léčby. Ženy by měly podstoupit gynekologické vyšetření, což může zahrnovat i biopsii endometria
k vyloučení endometriální malignity.

Karcinom prsu
Metaanalýza epidemiologických studií zahrnující studii Million Woman Study (MWS) identifikovala
signifikantní nárůst rizika karcinomu prsu spojený s užíváním dávky 2,5 mg. Toto riziko se projevilo
během 3 let užívání a zvyšuje se s jeho délkou, viz bod 4.8. Po ukončení léčby dodatečné riziko
v průběhu času klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí hodnotu závisí na délce předchozího
užívání HRT. Pokud byla HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.
Údaje o přetrvávání rizika po ukončení léčby nejsou u tibolonu k dispozici, nelze však vyloučit
podobný vzorec.

Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé
metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující
samotný estrogen či kombinaci estrogen - progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po
vysazení léčby se postupně snižuje Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání

kombinované HRT může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8). Závěry
Million Woman Study ukazují, že relativní riziko karcinomu ovarií je u tibolonu podobné jako riziko
spojené s užíváním jiných typů HRT.

Žilní tromboembolismus
HRT je spojována s 1,3 - 3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy
hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním
roce užívání HRT než později (viz bod 4.8). V epidemiologické studii využívající britskou databázi
bylo riziko VTE spojené s užíváním tibolonu nižší než riziko spojené s užíváním konvenční HRT, ale
pouze malá část zařazených žen užívala v průběhu konání studie tibolon a malý nárůst rizika
v porovnání s ženami, které tibolon neužívaly, není možné vyloučit.

U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substituční
terapie nebo užívání tibolonu může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT
kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace,
delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus
erythematodes (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové
žíly, neexistuje shoda.

Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku
pooperační VTE. Pokud po plánované operaci bude nutná delší nehybnost, doporučuje se dočasně
HRT nebo tibolon vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude
žena opět plně pohyblivá.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou
v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí
pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou
členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo
proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT kontraindikována.

U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr
přínosů a rizik léčby HRT nebo tibolonem.

Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba
upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potenciálního
symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Ischemická choroba srdeční (ICHS)
Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u
žen se stávající ICHS nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a gestagenem nebo
HRT obsahující samotný estrogen. V epidemiologické studii využívající databázi GPRD nebyly
nalezeny důkazy svědčící, že by užívání tibolonu chránilo postmenopauzální ženy proti infarktu
myokardu.

Ischemická cévní mozková příhoda
Tibolon zvyšuje riziko cévní mozkové příhody od prvního roku léčby (viz bod 4.8). Základní riziko
mozkové příhody je silně závislé na věku a účinek tibolonu se s věkem zvyšuje.

Další stavy
• Přípravek Livial není určen k užití jako kontracepce.
• Léčba přípravkem Livial má za následek na dávce závislé snížení hladin HDL cholesterolu,
(od -16,7 % s dávkou 1,25 mg do -21,8 % s dávkou 2,5 mg za 2 roky). Hladiny celkových
triglyceridů a lipoproteinů se rovněž snížily. Snížení hladiny celkového cholesterolu a VLDL-C
nebylo závislé na podané dávce. Hladiny LDL-C zůstaly nezměněné. Klinické důsledky těchto
nálezů nejsou známy.

• Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba pečlivě sledovat pacientky trpící
srdeční či renální dysfunkcí.
• Ženy s preexistující hypertriglyceridemií je třeba v průběhu estrogenové či kombinované
hormonální substituční léčby pečlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto
stavem byly zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, což vedlo
k pankreatitidě.
• Léčba přípravkem Livial má za následek velmi mírné snížení hladiny globulinu, který váže
hormony štítné žlázy (tyroxin vázající globulin, TBG) a celkového T4. Hladiny celkového Tzůstávají nezměněny. Přípravek Livial snižuje hladinu globulinu vážícího pohlavní hormony
(SHBG), zatímco hladiny globulinu vážícího kortikoidy (CBG) a volného kortizolu jsou
nezměněny.
• Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se
zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální
kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.
• Přípravek obsahuje monohydrát laktózy a sacharózu. Pacientky se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy a fruktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí
glukózy a galaktózy nebo sacharózo-izomaltázové deficienci by tento přípravek neměly užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Livial může zvyšovat fibrinolytickou aktivitu, a tedy i zesilovat účinky antikoagulancií. Tento účinek
byl zaznamenán u warfarinu. Opatrnost je nutná při současném podávání přípravku Livial
s antikoagulancii, zvláště po zahájení nebo ukončení současné léčby přípravkem Livial. Pokud je to
nezbytné, dávka warfarinu by měla být upravena.

Existují pouze limitované informace týkající se farmakokinetických interakcí tibolonu. Studie in vivo
prokázaly, že současná léčba tibolonem středně významně ovlivňuje farmakokinetiku midazolamu -
substrátu cytochromu P450 3A4. Na základě tohoto zjištění lze očekávat interakce s dalšími léky,
které jsou substrátem CYP3A4.

Léčiva indukující CYP3A4 jako jsou barbituráty, karbamazepin, hydantoiny a rifampicin mohou
zvyšovat metabolismus tibolonu, a tudíž ovlivnit jeho terapeutický účinek.

Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat
metabolismus estrogenů a gestagenů přes CYP3A4. Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů
a gestagenů vést ke sníženému účinku a změnám v profilu děložního krvácení.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Podávání přípravku Livial v těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3). Pokud během léčby
přípravkem Livial žena otěhotní, je třeba léčbu neprodleně přerušit. Pro přípravek Livial nejsou
k dispozici žádné klinické údaje o exponovaných těhotných ženách. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro lidi není známé.

Kojení
Podávání přípravku Livial v období kojení je kontraindikováno (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Livial nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Tento bod popisuje nežádoucí účinky zaznamenané v 21 placebem kontrolovaných studiích (včetně
studie LIFT), při nichž 4 079 žen užívalo terapeutické dávky (1,25 nebo 2,5 mg) přípravku Livial

a 3 476 žen užívalo placebo. Doba trvání léčby v těchto studiích se pohybovala v rozmezí od 2 měsíců
do 4,5 let. V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, jejichž výskyt byl statisticky významně vyšší
při užívání přípravku Livial než při užívání placeba.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky přípravku Livial
Třídy orgánových
systémů
Časté nežádoucí
účinky
≥ 1/100, < 1/10
Méně časté nežádoucí
účinky
≥ 1/1 000, < Vzácné nežádoucí
účinky
≥ 1/10 000, < Poruchy metabolismu
a výživy
Edém**
Gastrointestinální
poruchy
Bolesti podbřišku Abdominální diskomfort**
Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Abnormální růst
ochlupení

Akné Svědění**
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Vaginální výtok
Hypertrofie
endometria
Postmenopauzální
krvácení
Citlivost prsů
Svědění v oblasti
genitálu ženy
Vaginální kandidóza
Vaginální krvácení
Bolest pánve
Cervikální dysplazie
Genitální výtok
Vulvovaginitida
Mírná bolest prsů
Kvasinkové infekce
Vaginální mykózy
Bolest bradavek

Vyšetření Přírůstek tělesné
hmotnosti
Abnormální
cervikální stěr*

* Většina zahrnovala nezhoubné změny. Patologie cervixu (karcinom cervixu) nebyly zvýšeny ve skupině léčené
přípravkem Livial oproti placebu.
** Tyto nežádoucí účinky se vyskytly po uvedení přípravku na trh. Četnost byla odhadnuta na základě
relevantních klinických studií.

Po uvedení na trh byly pozorovány další nežádoucí účinky: závrať, vyrážka, seboroická dermatóza,
bolest hlavy, migréna, poruchy zraku (včetně rozmazaného vidění), deprese, účinky na
muskuloskeletální soustavu jako např. bolesti kloubů nebo bolesti svalů a změny parametrů jaterních
funkcí.

Riziko karcinomu prsu
− U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a gestagenem po dobu přesahující 5 let bylo
hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.
− Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem nebo tibolonem je výrazně nižší než riziko
pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen.
− Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).
− Dále jsou uvedeny výsledky největší epidemiologické studie (MWS) a největšího
randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI).


Tabulka 2: MWS (Million Woman Study) – odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po
pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Případy na žen, které HRT
nikdy neužívaly,
v pětiletém
období *
Poměr rizik a
95% CI#
Další případy na žen, které užívaly HRT
v pětiletém období
(95% CI)
HRT obsahující samotný estrogen
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Kombinace estrogen-gestagen
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
Tibolon
50-65 9-12 1,3 3 (0-6)
# Celkový poměr rizik. Poměr rizik není konstantní, ale bude se zvyšovat s prodlužující se dobou užívání.
*2 Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích

Riziko karcinomu endometria
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT
nebo přípravek tibolon.
Randomizovaná placebem kontrolovaná studie zahrnující ženy, které neprošly screeningem na
endometriální abnormality (což odráželo klinickou praxi), identifikovala vyšší riziko endometriálního
karcinomu (studie LIFT, průměrný věk 68 let). V této studii nebyly diagnostikovány žádné případy ve
skupině s placebem (n=1,773) po 2,9 letech ve srovnání se 4 případy karcinomu endometria ve
skupině s přípravkem Livial (n= 1,746). Toto koresponduje s diagnózou 0,8 dalších případů karcinomu
endometria na každých 1 000 žen, které užívaly v této studii přípravek Livial po dobu 1 roku
(viz bod 4.4).

Riziko ischemické cévní mozkové příhody
− Relativní riziko ischemické cévní mozkové příhody nezávisí na věku ani na délce užívání.
Vzhledem k tomu, že vstupní riziko je na věku velice závislé, celkové riziko ischemické cévní
mozkové příhody u žen užívajících HRT nebo tibolon se bude s přibývajícím věkem zvyšovat,
viz bod 4.4.
− Randomizovaná placebem kontrolovaná studie trvající 2,9 roku stanovila 2,2násobný nárůst
rizika cévní mozkové příhody u žen (průměrný věk 68 let), které užívaly 1,25 mg přípravku
Livial (28/2249) v porovnání s placebem (13/2257). Většina (80 %) cévních mozkových příhod
byla ischemická.
− Základní riziko cévní mozkové příhody je silně závislé na věku. Incidence cévní mozkové
příhody během 5 let je stanovena na 3 z 1000 žen ve věku 50–59 let a 11 z 1 000 žen ve věku
60–69 let.
− U žen, které užívaly přípravek Livial po dobu 5 let, se očekával nárůst počtu případů okolo z 1 000 žen ve věku 50-59 let a 13 z 1 000 žen ve věku 60-69 let.

V souvislosti s estrogenní a estrogen-gestagenní léčbou jsou uváděny další nežádoucí účinky:

- Karcinom ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogenu nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno
s mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).
Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v součastnosti užívají HRT,
zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které nikdy HRT neužívaly (RR 1,43; 95% CI 1,1,56). U žen ve věku 50-54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na
000 uživatelek. U žen ve věku 50-54 let, které HRTneužívají, bude během 5letého období
diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.
Pětiletá léčba spočívající v užívání tibolonu ve studii Million Women měla za následek 1 dodatečný
případ na 2 500 uživatelek (viz bod 4.4).



- Žilní tromboembolismus
HRT je spojována se 1,3 až 3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilní tromboembolie
(VTE), tj. hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie. Výskyt takovýchto událostí je
nejpravděpodobnější během prvního roku užívání HRT (viz bod 4.4). Výsledky studie WHI jsou
uvedeny níže:

Tabulka 3: Studie WHI – Dodatečné riziko VTE po pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na žen, kterým bylo
podáváno placebo,
v pětiletém
období

Poměr rizik a
95% CI#
Další případy na žen, které užívaly HRT

Perorálně podávaný samotný estrogen*50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Perorálně podávaná kombinace estrogen-gestagen
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)
* Studie u žen bez dělohy

− Riziko ischemické choroby srdeční je nepatrně zvýšeno u pacientek ve věku nad 60 let, které
užívají estrogen-gestagenní HRT (viz bod 4.4). Neexistují důkazy o tom, že se riziko infarktu
myokardu spojené s tibolonem liší od rizika spojeného s jinou HRT
− Onemocnění žlučníku
− Choroby kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární
purpura
− Pravděpodobnost demence u starších 65 let (viz bod 4.4)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím Státního ústavu pro kontrolu léčiv,
Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Akutní toxicita tibolonu u zvířat je velmi nízká. Proto se nepředpokládá výskyt toxických příznaků ani
po užití několika tablet najednou. V případě akutního předávkování se může vyskytnout nauzea,
zvracení a u žen vaginální krvácení. Není známé žádné specifické antidotum. V případě potřeby je
možno zahájit symptomatickou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, Jiné estrogeny,
ATC kód: G03CX01

Po perorálním podání je tibolon rychle metabolizován za vzniku tří sloučenin, které se podílejí na
farmakodynamickém profilu přípravku Livial. Dva z těchto metabolitů (3α-OH-tibolon a 3β-OH-
tibolon) mají účinky podobné účinkům estrogenů, zatímco třetí metabolit (Δ4-izomer tibolonu) má
gestagenní účinky a účinky podobné účinkům androgenů.
Přípravek Livial slouží k substituci snížené produkce estrogenů u žen po menopauze a zmírňuje
příznaky menopauzy. Přípravek Livial působí preventivně proti ztrátě kostní hmoty po menopauze či
ovarektomii.

Údaje z klinických hodnocení s přípravkem Livial:

• Zmírnění příznaků vyvolaných nedostatkem estrogenu
− Zmírnění klimakterických příznaků bylo dosaženo během prvních několika týdnů léčby.
• Účinek na endometrium a charakter krvácení
− Byla hlášena hyperplazie endometria a karcinom endometria u pacientek léčených
přípravkem Livial (viz bod 4.4 a 4.8).
− Amenorea byla pozorována u 88 % žen používajících přípravek Livial 2,5 mg po dobu
12 měsíců. Krvácení z průniku a/nebo špinění se objevilo u 32,6 % žen během prvních
měsíců léčby a u 11,6 % žen po 11 - 12 měsících užívání.
• Prevence osteoporózy
− Deficit estrogenu v menopauze souvisí se zvyšující se kostní přestavbou a úbytkem kostní
hmoty. Zdá se, že ochrana působí po dobu užívání HRT. Po jejím vysazení dochází ke
ztrátě kostní hmoty podobnou rychlostí jako u neléčených žen.
− Z LIFT studie vyplynulo, že přípravek Livial snižuje počet žen (průměrný věk 68 let)
s novými vertebrálními zlomeninami v porovnání s placebem během 3 let léčby
(ITT: Livial ku placebu odds ratio 0,57; 95 % CI [0,42, 0,78]).
− Po 2 letech léčby přípravkem Livial (2,5 mg) došlo ke zvýšení kostní minerální denzity
(BMD) v kostech bederní páteře o 2,6 ± 3,8 %. Podíl žen, u kterých se hodnota BMD
v bederní oblasti nezměnila nebo zvýšila, byl 76 %. Druhá studie tyto výsledky potvrdila.
− Livial (2,5 mg) ovlivnil rovněž BMD kyčle. Jedna studie vykazovala po 2 letech zvýšení
BMD v krčku femuru o 0,7 ± 3,9 % a v celé kyčli o 1,7 ± 3,0. Podíl žen, u kterých se
hodnota BMD v oblasti kyčle při léčbě nezměnila nebo zvýšila, byl 72,5 %. Druhá studie
vykazovala po 2 letech zvýšení BMD v krčku femuru o 1,3 ± 5,1 % a v celé kyčli
o 2,9 ± 3,4 %. Podíl žen, u kterých se hodnota BMD v oblasti kyčle při léčbě nezměnila
nebo zvýšila, byl 84,7 %.
• Účinek na prsa
− V klinických studiích nebyla mamografická denzita zvýšena u žen léčených přípravkem
Livial oproti placebu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je tibolon rychle a vydatně absorbován. Z důvodu rychlého metabolismu je
plazmatická hladina tibolonu velmi nízká. Plazmatická hladina Δ4-izomeru tibolonu je také velmi
nízká. Proto nebylo možno stanovit některé farmakokinetické parametry. Vrcholy plazmatické hladiny
3α-OH a 3β-OH metabolitů jsou vyšší, ale k akumulaci nedochází.

Tabulka 4: Farmakokinetické parametry přípravku Livial (2,5 mg)
tibolon
SD MD
3α-OH metabolit
SD MD
3-OH metabolit
SD MD
Δ4-izomer
SD MD
Cmax (ng/ml) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,Caverage - - - 1,88 - - - -
Tmax (h) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,T1/2 (h) - - 5,78 7,71 5,87 - - -
Cmin (ng/ml) - - - 0,23 - - - -
AUC0-(ng/ml.h)
- - 53,23 44,73 16,23 9,20 - -
SD (single dose) = jednorázové podání, MD (multiple dose) = opakované podání

Tibolon je vylučován převážně ve formě konjugovaných (většinou sulfatovaných) metabolitů. Část
podané dávky je vyloučena močí, ale většina je eliminována stolicí.
Příjem jídla nemá na míru absorbce významný vliv.
Bylo zjištěno, že farmakokinetické parametry tibolonu a jeho metabolitů nejsou závislé na funkci
ledvin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích u zvířat vykazoval tibolon v důsledku svých hormonálních vlastností účinky potlačující
fertilitu a embryotoxické účinky. U myší a laboratorních potkanů nebyl tibolon teratogenní. U králíků
vykazoval teratogenní potenciál v dávkách blízkých dávkám vyvolávajícím potrat (viz bod 4.6).
V podmínkách in vivo není tibolon genotoxický. Karcinogenní efekt byl pozorován u určitých kmenů
laboratorního potkana (jaterní tumory) a myši (tumory močového měchýře), klinický význam těchto
zjištění je však nejistý.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

bramborový škrob
monohydrát laktózy
askorbyl-palmitát
magnesium-stearát.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistr
Velikost balení: 1 x 28 tablet, 3 x 28 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

54/249/91-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 7. 1991

Datum posledního prodloužení registrace: 8. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 8.