Livial Vedlejší a nežádoucí účinky

Tento bod popisuje nežádoucí účinky zaznamenané v 21 placebem kontrolovaných studiích (včetně
studie LIFT), při nichž 4 079 žen užívalo terapeutické dávky (1,25 nebo 2,5 mg) přípravku Livial

a 3 476 žen užívalo placebo. Doba trvání léčby v těchto studiích se pohybovala v rozmezí od 2 měsíců
do 4,5 let. V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, jejichž výskyt byl statisticky významně vyšší
při užívání přípravku Livial než při užívání placeba.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky přípravku Livial
Třídy orgánových
systémů
Časté nežádoucí
účinky
≥ 1/100, < 1/10
Méně časté nežádoucí
účinky
≥ 1/1 000, < Vzácné nežádoucí
účinky
≥ 1/10 000, < Poruchy metabolismu
a výživy
Edém**
Gastrointestinální
poruchy
Bolesti podbřišku Abdominální diskomfort**
Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Abnormální růst
ochlupení

Akné Svědění**
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Vaginální výtok
Hypertrofie
endometria
Postmenopauzální
krvácení
Citlivost prsů
Svědění v oblasti
genitálu ženy
Vaginální kandidóza
Vaginální krvácení
Bolest pánve
Cervikální dysplazie
Genitální výtok
Vulvovaginitida
Mírná bolest prsů
Kvasinkové infekce
Vaginální mykózy
Bolest bradavek

Vyšetření Přírůstek tělesné
hmotnosti
Abnormální
cervikální stěr*

* Většina zahrnovala nezhoubné změny. Patologie cervixu (karcinom cervixu) nebyly zvýšeny ve skupině léčené
přípravkem Livial oproti placebu.
** Tyto nežádoucí účinky se vyskytly po uvedení přípravku na trh. Četnost byla odhadnuta na základě
relevantních klinických studií.

Po uvedení na trh byly pozorovány další nežádoucí účinky: závrať, vyrážka, seboroická dermatóza,
bolest hlavy, migréna, poruchy zraku (včetně rozmazaného vidění), deprese, účinky na
muskuloskeletální soustavu jako např. bolesti kloubů nebo bolesti svalů a změny parametrů jaterních
funkcí.

Riziko karcinomu prsu
− U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a gestagenem po dobu přesahující 5 let bylo
hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.
− Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem nebo tibolonem je výrazně nižší než riziko
pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen.
− Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).
− Dále jsou uvedeny výsledky největší epidemiologické studie (MWS) a největšího
randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI).


Tabulka 2: MWS (Million Woman Study) – odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po
pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Případy na žen, které HRT
nikdy neužívaly,
v pětiletém
období *
Poměr rizik a
95% CI#
Další případy na žen, které užívaly HRT
v pětiletém období
(95% CI)
HRT obsahující samotný estrogen
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Kombinace estrogen-gestagen
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
Tibolon
50-65 9-12 1,3 3 (0-6)
# Celkový poměr rizik. Poměr rizik není konstantní, ale bude se zvyšovat s prodlužující se dobou užívání.
*2 Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích

Riziko karcinomu endometria
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT
nebo přípravek tibolon.
Randomizovaná placebem kontrolovaná studie zahrnující ženy, které neprošly screeningem na
endometriální abnormality (což odráželo klinickou praxi), identifikovala vyšší riziko endometriálního
karcinomu (studie LIFT, průměrný věk 68 let). V této studii nebyly diagnostikovány žádné případy ve
skupině s placebem (n=1,773) po 2,9 letech ve srovnání se 4 případy karcinomu endometria ve
skupině s přípravkem Livial (n= 1,746). Toto koresponduje s diagnózou 0,8 dalších případů karcinomu
endometria na každých 1 000 žen, které užívaly v této studii přípravek Livial po dobu 1 roku
(viz bod 4.4).

Riziko ischemické cévní mozkové příhody
− Relativní riziko ischemické cévní mozkové příhody nezávisí na věku ani na délce užívání.
Vzhledem k tomu, že vstupní riziko je na věku velice závislé, celkové riziko ischemické cévní
mozkové příhody u žen užívajících HRT nebo tibolon se bude s přibývajícím věkem zvyšovat,
viz bod 4.4.
− Randomizovaná placebem kontrolovaná studie trvající 2,9 roku stanovila 2,2násobný nárůst
rizika cévní mozkové příhody u žen (průměrný věk 68 let), které užívaly 1,25 mg přípravku
Livial (28/2249) v porovnání s placebem (13/2257). Většina (80 %) cévních mozkových příhod
byla ischemická.
− Základní riziko cévní mozkové příhody je silně závislé na věku. Incidence cévní mozkové
příhody během 5 let je stanovena na 3 z 1000 žen ve věku 50–59 let a 11 z 1 000 žen ve věku
60–69 let.
− U žen, které užívaly přípravek Livial po dobu 5 let, se očekával nárůst počtu případů okolo z 1 000 žen ve věku 50-59 let a 13 z 1 000 žen ve věku 60-69 let.

V souvislosti s estrogenní a estrogen-gestagenní léčbou jsou uváděny další nežádoucí účinky:

- Karcinom ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogenu nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno
s mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).
Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v součastnosti užívají HRT,
zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které nikdy HRT neužívaly (RR 1,43; 95% CI 1,1,56). U žen ve věku 50-54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na
000 uživatelek. U žen ve věku 50-54 let, které HRTneužívají, bude během 5letého období
diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.
Pětiletá léčba spočívající v užívání tibolonu ve studii Million Women měla za následek 1 dodatečný
případ na 2 500 uživatelek (viz bod 4.4).



- Žilní tromboembolismus
HRT je spojována se 1,3 až 3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilní tromboembolie
(VTE), tj. hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie. Výskyt takovýchto událostí je
nejpravděpodobnější během prvního roku užívání HRT (viz bod 4.4). Výsledky studie WHI jsou
uvedeny níže:

Tabulka 3: Studie WHI – Dodatečné riziko VTE po pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na žen, kterým bylo
podáváno placebo,
v pětiletém
období

Poměr rizik a
95% CI#
Další případy na žen, které užívaly HRT

Perorálně podávaný samotný estrogen*50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Perorálně podávaná kombinace estrogen-gestagen
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)
* Studie u žen bez dělohy

− Riziko ischemické choroby srdeční je nepatrně zvýšeno u pacientek ve věku nad 60 let, které
užívají estrogen-gestagenní HRT (viz bod 4.4). Neexistují důkazy o tom, že se riziko infarktu
myokardu spojené s tibolonem liší od rizika spojeného s jinou HRT
− Onemocnění žlučníku
− Choroby kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární
purpura
− Pravděpodobnost demence u starších 65 let (viz bod 4.4)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím Státního ústavu pro kontrolu léčiv,
Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.