Livial Užívání po expiraci, upozornění a varování

Léčba postmenopauzálních symptomů přípravkem Livial by měla být zahájena pouze tehdy, pokud
symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba podrobně zvážit rizika
a přínos léčby, a to alespoň jednou ročně, a pokračovat v užívání přípravku Livial pouze tehdy, pokud
přínosy převažují nad riziky.

Rizika mozkové mrtvice, karcinomu prsu a u žen s intaktní dělohou rizika vzniku karcinomu
endometria (viz níže a bod 4.8) by měla být pro každou ženu pečlivě zvážena s ohledem na jednotlivé
rizikové faktory. Měly by se vzít v úvahu frekvence a charakteristika obou karcinomů a mozkové
mrtvice, jejich odpověď na léčbu, morbidita a mortalita.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT nebo s tibolonem v léčbě předčasné menopauzy jsou
omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů
a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontroly
Před zahájením nebo obnovením HRT nebo užívání tibolonu je nutno zjistit kompletní osobní a
rodinnou zdravotní anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) by se mělo řídit
informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT.
V průběhu léčby se doporučuje provádět pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter
jsou individuální s ohledem na stav každé pacientky. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny
v prsech by měly hlásit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření,

včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie, je třeba provádět v souladu s aktuálně
přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem na klinické potřeby individuálních pacientek.

Stavy, které vyžadují sledování
Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil
v průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sledovat. Je nutno vzít
v úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně nebo se mohou během léčby přípravkem
Livial zhoršit. Jedná se především o následující:

− Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza
− Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)
− Rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž ke karcinomu prsu
z první linie
− Hypertenze
− Poruchy činnosti jater (např. adenom jater)
− Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj
− Cholelitiáza
− Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
− Systémový lupus erythematodes
− Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže)
− Epilepsie
− Astma
− Otoskleróza

Důvody okamžitého ukončení léčby:
Léčbu je třeba ukončit v případě zjištění kontraindikací a v následujících situacích:
• žloutenka nebo zhoršení funkce jater
• významné zvýšení krevního tlaku
• nový výskyt migrenózních bolestí hlavy

Hyperplazie a karcinom endometria
Údaje dostupné z randomizované kontrolované studie jsou v rozporu, nicméně výzkumné studie
shodně prokázaly, že ženy, kterým je předepsán přípravek Livial v běžné klinické praxi, mají
diagnostikované zvýšené riziko karcinomu endometria (viz také bod 4.8). V těchto studiích se riziko
zvyšovalo s délkou užívání. Tibolon zvyšuje tloušťku stěny endometria, což bylo naměřeno
transvaginálním ultrazvukem.

V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a ke špinění (viz bod 5.1). Ženy by měly
být poučeny, aby se o jakémkoliv krvácení z průniku a špinění zmínily svému lékaři, pokud stále
přetrvává po 6 měsících léčby, pokud začne až po této době nebo pokud pokračuje i po ukončení
léčby. Ženy by měly podstoupit gynekologické vyšetření, což může zahrnovat i biopsii endometria
k vyloučení endometriální malignity.

Karcinom prsu
Metaanalýza epidemiologických studií zahrnující studii Million Woman Study (MWS) identifikovala
signifikantní nárůst rizika karcinomu prsu spojený s užíváním dávky 2,5 mg. Toto riziko se projevilo
během 3 let užívání a zvyšuje se s jeho délkou, viz bod 4.8. Po ukončení léčby dodatečné riziko
v průběhu času klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí hodnotu závisí na délce předchozího
užívání HRT. Pokud byla HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.
Údaje o přetrvávání rizika po ukončení léčby nejsou u tibolonu k dispozici, nelze však vyloučit
podobný vzorec.

Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé
metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující
samotný estrogen či kombinaci estrogen - progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po
vysazení léčby se postupně snižuje Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání

kombinované HRT může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8). Závěry
Million Woman Study ukazují, že relativní riziko karcinomu ovarií je u tibolonu podobné jako riziko
spojené s užíváním jiných typů HRT.

Žilní tromboembolismus
HRT je spojována s 1,3 - 3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy
hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním
roce užívání HRT než později (viz bod 4.8). V epidemiologické studii využívající britskou databázi
bylo riziko VTE spojené s užíváním tibolonu nižší než riziko spojené s užíváním konvenční HRT, ale
pouze malá část zařazených žen užívala v průběhu konání studie tibolon a malý nárůst rizika
v porovnání s ženami, které tibolon neužívaly, není možné vyloučit.

U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substituční
terapie nebo užívání tibolonu může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT
kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace,
delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus
erythematodes (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové
žíly, neexistuje shoda.

Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku
pooperační VTE. Pokud po plánované operaci bude nutná delší nehybnost, doporučuje se dočasně
HRT nebo tibolon vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude
žena opět plně pohyblivá.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou
v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí
pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou
členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo
proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT kontraindikována.

U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr
přínosů a rizik léčby HRT nebo tibolonem.

Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba
upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potenciálního
symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Ischemická choroba srdeční (ICHS)
Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u
žen se stávající ICHS nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a gestagenem nebo
HRT obsahující samotný estrogen. V epidemiologické studii využívající databázi GPRD nebyly
nalezeny důkazy svědčící, že by užívání tibolonu chránilo postmenopauzální ženy proti infarktu
myokardu.

Ischemická cévní mozková příhoda
Tibolon zvyšuje riziko cévní mozkové příhody od prvního roku léčby (viz bod 4.8). Základní riziko
mozkové příhody je silně závislé na věku a účinek tibolonu se s věkem zvyšuje.

Další stavy
• Přípravek Livial není určen k užití jako kontracepce.
• Léčba přípravkem Livial má za následek na dávce závislé snížení hladin HDL cholesterolu,
(od -16,7 % s dávkou 1,25 mg do -21,8 % s dávkou 2,5 mg za 2 roky). Hladiny celkových
triglyceridů a lipoproteinů se rovněž snížily. Snížení hladiny celkového cholesterolu a VLDL-C
nebylo závislé na podané dávce. Hladiny LDL-C zůstaly nezměněné. Klinické důsledky těchto
nálezů nejsou známy.

• Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba pečlivě sledovat pacientky trpící
srdeční či renální dysfunkcí.
• Ženy s preexistující hypertriglyceridemií je třeba v průběhu estrogenové či kombinované
hormonální substituční léčby pečlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto
stavem byly zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, což vedlo
k pankreatitidě.
• Léčba přípravkem Livial má za následek velmi mírné snížení hladiny globulinu, který váže
hormony štítné žlázy (tyroxin vázající globulin, TBG) a celkového T4. Hladiny celkového Tzůstávají nezměněny. Přípravek Livial snižuje hladinu globulinu vážícího pohlavní hormony
(SHBG), zatímco hladiny globulinu vážícího kortikoidy (CBG) a volného kortizolu jsou
nezměněny.
• Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se
zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální
kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.
• Přípravek obsahuje monohydrát laktózy a sacharózu. Pacientky se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy a fruktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí
glukózy a galaktózy nebo sacharózo-izomaltázové deficienci by tento přípravek neměly užívat.