LYNPARZA - souhrn údajů a příbalový leták
Tabulka obsahu pro lék Lynparza
Generikum: Účinná látka: olaparib
ATC skupina: -
Obsah účinných látek: 100MG, 150MG, 50MG
Balení: Blistr
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Lynparza 150mg potahovné tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje olaparibum 100mg.
Lynparza 150mg potahovné tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje olaparibum 150mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 0,24mg sodíku vjedné 100mg tabletěa 0,35mg sodíku vjedné
150mg tabletě.
Úplný seznam pomocných látek viz bod6.
Žlutá až tmavě žlutá, oválná, bikonvexní tableta svyraženým "OP100" na jedné straně a hladkána druhé
straně.
Lynparza 150mg potahovné tablety
Zelená až zelenošedá, oválná, bikonvexní tableta svyraženým "OP150" na jedné straně a hladkána druhé
straně.
Přípravek Lynparza je indikovánvmonoterapii:
jako udržovací léčba dospělých pacienteksmutovanýmBRCA1/2vejcovodunebo primárněperitoneálním karcinomem, které odpovídajíodpověďjakoudržovací léčbadospělých pacientek srelabujícím high-grade epitelovýmkarcinomemvaječníku,
vejcovodu, nebo primárně peritoneálním karcinomemcitlivým kplatině, které odpovídajíčástečná odpověďPřípravek Lynparza je indikován vkombinaci sbevacizumabem:
jako udržovací léčba dospělých pacientekspokročilýmepitelovýmkarcinomem vaječníků, vejcovodu nebo primárněperitoneálním karcinomem, které
odpovídají platinyvkombinaci sbevacizumabem a jejichž nádorové onemocnění je asociováno spozitivním
stavem poruchy homologní rekombinace genomovou nestabilitou Karcinom prsu
Přípravek Lynparza je indikován:
vmonoterapii nebo vkombinaci sendokrinní terapií kadjuvantní léčbě dospělých pacientůse
zárodečnou svysokým rizikem rekurence, dříve léčenéhoneoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapií body4.2 a 5.1vmonoterapii kléčbě dospělých pacientů sdiagnózou HER2–negativního lokálně pokročilého nebo
metastazujícího karcinomu prsu spozitivní zárodečnou kromě pacientů, kteří nebyli pro tuto léčbu vhodníUpacientů, kteří mají HR-pozitivní karcinom prsu,muselorovněž dojít kprogresi na nebo po předchozí
hormonálníterapii, nebo nejsou vhodní pro hormonální léčbu.
Adenokarcinom pankreatu
Přípravek Lynparza je indikován vmonoterapii jako udržovací léčba dospělých pacientů sgerminální mutací
BRCA1/2smetastazujícímadenokarcinomem pankreatu, kteří neprogredovali po minimálně 16týdenní léčbě
derivátem platiny vrámci chemoterapie vprvní linii léčby.
Karcinomprostaty
Přípravek Lynparza je indikován:
vmonoterapiikléčbě dospělých pacientů sgerminální a/nebo somatickou mutací BRCAmetastazujícíhokastračně rezistentníhokarcinomuprostatypředchozíléčbězahrnující novýhormonální léčivý přípravek.
vkombinaci sabirateronem a prednisonem nebo prednisolonem kléčbě dospělých pacientů smCRPC,
unichž není klinicky indikována chemoterapie
léčivými přípravky.
Výběr pacientů
Udržovací léčba pokročilého karcinomuovariasmutací BRCA vprvní linii:
Před zahájením léčby přípravkem Lynparza vprvní liniiudržovací léčbyhigh-gradeepitelovéhokarcinomu
vaječníku primárněperitoneálníhokarcinomu škodlivouzárodečnoua/nebo somatickoumutaci genůBRCA1 nebo 2 apoužití validované testovací
metody.
Udržovací léčba relabujícího karcinomu ovariacitlivého na platinu:
Testy na mutaci BRCA1/2před použitím přípravku Lynparzavmonoterapiipro udržovací léčbuupacientek
léčených pro relabující EOC, FTC nebo PPC, kterévykazujíkompletnínebo částečnouodpověďna léčbuna
bázi platiny, nejsou nutné.
První linie udržovací léčby pokročilého HRD pozitivního karcinomu vaječníků vkombinaci
sbevacizumabem:
Před zahájením léčby přípravkem Lynparza sbevacizumabem kudržovací léčběprvní linie EOC, FTC nebo
PPC musí mít pacientkypotvrzenýpozitivní statusHRD definovanýbuď jako škodlivá mutace BRCAnebo spodezřením na škodlivou mutaci BRCA1/2a/nebo genomovounestabilitustanovenouvalidovaným
testem Adjuvantní léčba časného HER2 negativního karcinomu prsu svysokým rizikem rekurence a se zárodečnou
mutací BRCA:
Před zahájenímadjuvantní léčby přípravkem Lynparzamusí mít pacientivalidovanýmtestempotvrzenou
škodlivou mutaci gBRCA1/2 nebo podezření na škodlivou mutaci gBRCA1/2MonoterapieHER2-negativníhometastazujícíhokarcinomuprsu smutací gBRCAUHER2 metastazujícíhokarcinomu prsu se zárodečnou mutací genůBRCA1/2zahájením léčby přípravkem Lynparza potvrzenuškodlivounebo suspektníškodlivoumutacigBRCA1/2.
Mutace gBRCA1/2má být stanovena vosvědčenélaboratoři za použitívalidovaných kontrolních metod.
Údaje prokazující klinickou validaci nádorových testů BRCA1/2ukarcinomu prsu nejsou vsoučasné době
kdispozici.
Udržovací léčbametastazujícího adenokarcinomu pankreatusmutacígBRCA vprvní linii:
Pro první linii udržovací léčbymetastazujícíhoadenokarcinomu pankreatu sgerminální mutacíBRCA1/2, je
nezbytné, aby pacientiměli předzahájením léčby přípravkem Lynparzaprokázanou škodlivou nebo
suspektní škodlivou mutacigBRCA1/2. Stav mutace gBRCA1/2mábýt stanoven vosvědčené laboratoři
zapoužití validovaných kontrolních metod. Vsoučasné době nejsou kdispozici údaje prokazující klinickou
validitutestůBRCA1/2znádorové tkáně uadenokarcinomu pankreatu.
Monoterapiemetastazujícíhokastračněrezistentníhokarcinomuprostatysmutací BRCAUmetastazujícíhokastračně rezistentního karcinomu prostaty smutací BRCA1/2potvrzenaškodlivánebo suspektní škodlivámutaceBRCA1/2zkrevního vzorkustanovenvosvědčenélaboratoři za použití validovaných kontrolních metod.
Léčba mCRPC vkombinaci sabirateronem a prednisonem nebo prednisolonem:
Před použitím přípravku Lynparza vkombinaci sabirateronem a prednisonem nebo prednisolonem kléčbě
pacientů smCRPC není vyžadováno žádné testování genomu.
Genetické poradenství pro pacientytestované na mutacigenů BRCA1/2má být provedeno podle místních
předpisů.
Dávkování
Přípravek Lynparza je dostupný jako 100mg a 150mg tablety .
Doporučená dávka přípravku Lynparza vmonoterapii nebo vkombinaci sbevacizumabemkléčbě
karcinomu vaječníku nebo vkombinaci sabirateronem a prednisonem nebo prednisolonem nebo endokrinní
léčbou je 300mg po 100mg jsou dostupné pro snížené dávkování.
Přípravek Lynparza vmonoterapii
Pacientky srelapujícím high-grade epitelovýmovariálním karcinomen,karcinomem vejcovodu, nebo
primárněperitoneálnímkarcinomemcitlivým kplatině odpověďpo podání poslední dávky režimu sderiváty platiny.
Přípravek Lynparza vkombinaci sbevacizumabem
Jestližese přípravek Lynparza používá vkombinaci sbevacizumabem kudržovací léčbyvprvní linii high-
grade epitelového karcinomuvaječníků, vejcovodu nebo primárněperitoneálníhokarcinomu, po ukončení
první linie chemoterapie na bázi platiny sbevacizumabem, je dávka bevacizumabu 15mg/kg jednou za
3týdny. Přečtěte si úplnouinformaciopřípravku pro bevacizumab Přípravek Lynparza vkombinaci sendokrinní terapií
Doporučené dávkování kombinované endokrinní léčbynaleznete vúplnéinformacidaných přípravků.
Přípravek Lynparza vkombinaci sabirateronem a prednisonem nebo prednisolonem
Jestliže se přípravek Lynparza používá vkombinaci sabirateronem kléčbě pacientů smCRPC, je dávka
abirateronu 1000mg perorálně jednou denně prednisolonem vdávce 5mg perorálně dvakrát denně. Přečtěte si prosím úplnou informaci opřípravku pro
abirateron.
Délka léčby
Udržovací léčba pokročilého ovariálního karcinomu smutací BRCA vprvní linii:
Pacientkymohou pokračovat vléčbě až do radiologické progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po
dobu až 2let, pokud po 2letech léčby nebylo onemocnění radiologicky prokázáno. Pacientkysprokázaným
onemocněnímpo2letech, kterépodle názoru ošetřujícího lékaře mohou mít další prospěch zpokračující
léčbypřípravkem Lynparza, mohou být léčenydéle než 2roky.
Udržovací léčba relabujícíhoovariálního karcinomu citlivého na platinu:
Upacienteksrelabujícíhohigh-grade epitelovýmkarcinomem vaječníku, vejcovodu, nebo primárně
peritoneálním karcinomem citlivým kplatiněse doporučuje pokračovat vléčbě až doprogrese základního
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
První linie udržovací léčby pokročilého HRDpozitivního karcinomuvaječníkůvkombinaci
sbevacizumabem:
Pacientky mohou pokračovat vléčbě přípravkem Lynparza až do radiologické progrese onemocnění,
nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 2let, pokud po 2letech léčby nebylo onemocnění radiologicky
prokázáno. Pacientky sprokázaným onemocněním po 2letech, které podle názoru ošetřujícího lékaře mohou
mít další prospěch zpokračující léčby přípravkem Lynparza, mohou být léčeny déle než 2roky.
Vinformacích o přípravku pro bevacizumab naleznete informace odoporučenémcelkovémtrvání léčby
maximálně 15měsíců, včetně období kombinované léčbyschemoterapií a udržovací léčbyAdjuvantní léčba časného karcinomu prsu svysokým rizikem rekurence a se zárodečnou mutací BRCA
Doporučuje se, aby pacienti byli léčeni po dobu až do1roku nebo do rekurenceonemocnění nebo do
nepřijatelné toxicity, podle toho, co nastane dříve.
MonoterapieHER2-negativníhometastazujícíhokarcinomuprsu smutací gBRCADoporučuje sepokračovat vléčbě až doprogrese základního onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Účinnost a bezpečnost opakované udržovací léčby přípravkem Lynparza po první nebo další recidivě
upacientek skarcinomem vaječníků nebyla stanovena. Nejsou kdispozici údajeo účinnosti a bezpečnosti
uopakované léčbypacientů skarcinomem prsu Udržovací léčbametastazujícího adenokarcinomu pankreatusmutacígBRCAvprvní linii:
Doporučuje se pokračovat vléčbě až do progrese základního onemocnění nebo až do nepřijatelné toxicity.
Monoterapiemetastatzujícíhokastračněrezistentníhokarcinomuprostatysmutací BRCADoporučuje se pokračovat vléčbě až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.
Upacientů, kteří nejsou chirurgicky kastrovaní, má během léčby pokračovat lékovákastrace analogem
hormonu uvolňujícího luteinizační hormon Léčba mCRPC vkombinaci sabirateronem a prednisonem nebo prednisolonem:
Jestližese přípravek Lynparza používá vkombinaci sabirateronem a prednisonem nebo prednisolonem,
doporučuje se pokračovat vléčbě až do progrese základního onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Léčba
analogem hormonu uvolňujícího gonadotropin majípacienti mít předchozí bilaterální orchiektomii. Přečtěte si prosím informaci opřípravku pro abirateron.
Nejsou kdispoziciúdaje oúčinnosti abezpečnosti opakované léčby přípravkem Lynparza upacientů
skarcinomem prostaty Vynechaná dávka
Pokud pacient zapomene užít dávku přípravku Lynparza, má pokračovat až následující pravidelnou dávkou.
Úprava dávkování vdůsledku nežádoucích účinků
Vpřípadě výskytu nežádoucích účinků jako je nauzea, zvracení, průjem a anémie, může být léčba přerušena
a lze zvážit snížení dávkyDoporučuje se snížit dávkuna 250mg Pokud je potřeba dále snížit dávku, doporučuje se snížení na 200mg Úprava dávkování sohledem na souběžné podávání inhibitorů CYP3A
Souběžné podávání silných a středně silných inhibitorů CYP3A se nedoporučuje a má se uvažovat
oalternativních léčivých přípravcích. Pokud musí být silné inhibitory CYP3A podávány souběžně,
doporučuje se snížit dávku přípravku Lynparza na 100mg je doporučená dávka přípravku Lynparza 150mg denní dávce 300mgZvláštní populace
Starší pacienti
Úprava počáteční dávky ustarších pacientůnení potřebná.
Porucha funkce ledvin
Upacientůse středně těžkou poruchou funkce ledvin dávka přípravku Lynparza 200mg 400mgPřípravek Lynparza může být podáván pacientůmslehkou poruchou funkce ledvin Použití přípravku Lynparza se nedoporučuje upacientůstěžkou poruchou funkce ledvin nebo vterminálním
stadiu renální nemoci bezpečnost a farmakokinetika. Přípravek Lynparza lze použít upacientůstěžkou poruchou funkce ledvin
pouze tehdy, pokud prospěch zléčby převáží nad možnými riziky. Pacientimusí být pečlivě sledovánise
zaměřením na funkci ledvin a výskyt nežádoucích příhod.
Porucha funkce jate
Přípravek Lynparza může být podáván pacientůmslehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
nedoporučuje používat upacientůstěžkou poruchou funkce jater bezpečnost a farmakokinetika nebyly utěchto pacientůstudovány.
Pacientijiné než kavkazské rasy
Klinické údaje opoužití upacientůjiné než kavkazské základě etnické příslušnosti však není nutná
Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Lynparza je určen kperorálnímu podání.
Tablety přípravku Lynparza se mají spolknout celé a nesmí se žvýkat, drtit, rozpouštět nebo dělit. Tablety
přípravkuLynparza mohoubýt užíványnezávisle na jídle.
Upacientůléčených přípravkem Lynparza byla hlášena hematologická toxicita zahrnující klinické diagnózy
a/nebo laboratorní nálezy nejčastěji lehké nebo středně těžkétrombocytopenie a lymfopenie. Upacientů, ukterých se projevila hematologická toxicita předchozí
protinádorové léčby, nemá být terapie přípravkem Lynparza zahájena dříve, než se ztohoto stavu zotaví
vyšetření krevního obrazu na počátku léčby, následně jednou měsíčně po dobu prvních 12měsíců léčby a
nadále pravidelně i po skončení tohoto období proto, aby mohly být zachyceny klinicky významné změny
jakéhokoli parametru během léčby Pokud se upacientůrozvine těžká hematologická toxicita nebo potřeba krevní transfuze, léčba přípravkem
Lynparza má být přerušena a má být provedeno odpovídající hematologické vyšetření. Pokud krevní
parametry zůstávají abnormální i 4týdny po přerušení léčby přípravkem Lynparza, doporučuje se provést
analýzu kostní dřeně a/nebo cytogenetické vyšetření krve.
Myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukémie
Celkový výskyt myelodysplastického syndromu/akutní myeloidní leukémie vklinických studiích přípravkem Lynparza vmonoterapii, včetně dlouhodobého sledování přežití, byl
<1,5% s vyšším výskytem u pacientek s relabujícím BRCAm karcinomem vaječníků citlivým na
chemoterapii platinou, které dostaly alespoň dvě předchozí linie chemoterapie založené na platině a byly
sledovány po dobu 5let upacientů, ukterých se vyvinul MDS/AML, byla <6měsíců až >4roky.
Pokud existuje podezření na výskyt MDS/AML, má být pacientka odeslána khematologovi kdalšímu
vyšetření, včetně analýzy kostní dřeně a odběru krve pro cytogenetické vyšetření. Pokud je vyšetřením
potvrzena dlouhodobá hematologická toxicita, resp.potvrzen rozvoj MDS/ALM, doporučuje sepřerušit
léčbupřípravkem Lynparza a pacientimajíbýt odpovídajícím způsobem léčeni.
Žilnítromboembolické příhody
Upacientů léčených přípravkem Lynparza se vyskytly žilní tromboembolické příhody, především plicní
embolie, a neměly konzistentní klinický obraz. Vyšší incidence byla pozorována upacientů smetastazujícím
kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří také dostávali androgenní deprivační terapii, ve srovnání
sjinými schválenými indikacemi příznaky žilní trombózy a plicní embolie a léčit je tak, jak je to zlékařského hlediska vhodné. Pacienti
spředchozí anamnézou VTE mohou být více ohroženi dalším výskytem a je třeba je náležitě sledovat.
Pneumonitida
Pneumonitida, včetně případů, které skončily fatálně, byla hlášena u<1,0% pacientů, kterým byl podáván
přípravek Lynparza vklinických studiích. Případy pneumonitidy neměly ucelený klinický projev a jejich
rozvoj mohl souviset i smnohými predisponujícímifaktory základní plicní onemocnění, anamnéza kouření a/nebo předchozí chemoterapie a radioterapieupacientůobjeví nové, nebo se zhorší stávající, respirační příznaky, jako například dušnost, kašel a horečka,
nebo se pozorují abnormality na radiologických snímcích hrudníku, léčba přípravkem Lynparza má být
přerušena a pacientimá být okamžitě vyšetřeni. Pokud je pneumonitida potvrzena, léčba přípravkem
Lynparza má být přerušena a pacientmábýt odpovídajícím způsobem léčen.
Hepatotoxicita
U pacientů léčených olaparibem byly hlášeny případy hepatotoxicity příznaky nebo známky naznačující rozvoj hepatotoxicity, je třeba okamžitě provést klinické hodnocení
pacienta a testy jaterních funkcí. V případě podezření na poškození jater způsobené léky injury, DILIukončení léčby považovat za klinicky vhodné.
Embryofetální toxicita
Vzhledem kmechanizmu účinku způsobit poškození plodu. Vneklinických studiích prováděných na potkanech bylo zjištěno, že olaparib má
při expozicích nižších, než kjakým dochází učlověka přidoporučeném dávkování 300mg dvakrát denně,
nežádoucí vliv na embryofetální přežití a vyvolává vznik velkých fetálních malformací.
Těhotenství/antikoncepce
Přípravek Lynparza se nemápodávat vprůběhu těhotenství. Ženy ve fertilním věku musí používatdvě
spolehlivémetodyantikoncepce před zahájením léčby,vprůběhu léčby a dále ještě 6měsícůpo podání
poslední dávky přípravku Lynparza.Doporučují se dvě vysoce účinnéa komplementárnímetody
antikoncepce.Pacienti mužského pohlavía jejich partnerky ve fertilním věku mají používat spolehlivou
antikoncepci vprůběhu léčby a dále ještě 3měsíce po podání poslední dávky přípravku Lynparzabod4.6Interakce
Souběžné podávání přípravku Lynparza se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A se nedoporučuje
Lynparza se má snížitSouběžné podávání přípravku Lynparza se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A se nedoporučuje .
Vpřípadě, že pacient užívající přípravek Lynparza má být léčen silným nebo středně silným induktorem
CYP3A, předepisující lékař si má být vědom, že účinnost přípravku Lynparza může být podstatně snížena
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol znamená, že je vpodstatě „bez sodíku“.
Zvýsledků klinických studií vyplývá, že při současném užití olaparibu sjinými protinádorovými léčivými
přípravky včetně látek poškozujících DNA, dochází kpotenciaci a prodloužení myelosupresivního účinku.
Doporučená dávka přípravku Lynparza pro monoterapii není vhodná pro kombinaci smyelosupresivními
protinádorovými léčivými přípravky.
Kombinace olaparibu svakcínami nebo imunosupresivy nebyla studována. Pokud se tytoléčivé přípravky
podávají souběžně spřípravkem Lynparza, je třeba opatrnosti a pacientimají být pečlivě sledováni.
Farmakokinetické interakce
Vliv jiných léčivých přípravků na olaparib
Izoenzymy převážně zodpovědné za metabolickou clearance olaparibu jsou CYP3AKlinická studie hodnotící vliv itrakonazolu, známého inhibitoru CYP3A, prokázala, že souběžné podávání
solaparibem zvýšilo průměrnou hodnotu Cmaxo42% o170% itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteáz potencované ritonavirem nebo kobicistatem,
boceprevir, telaprevirisoenzymu podávaly spřípravkem Lynparza CYP3A musí podávat souběžně spřípravkem Lynparza, dávka přípravku Lynparza se má snížit. Usilných
inhibitorů CYP3A se doporučuje snížit dávku přípravku Lynparza na 100mg dvakrát denně celkové denní dávce 200mgsilných inhibitorů CYP3A pít grapefruitovou šťávu, neboť jde oinhibitor CYP3A.
Klinická studie hodnotící vliv rifampicinu, známého induktoru CYP3A, prokázala, že souběžné podávání
solaparibem snížilo průměrnou hodnotu Cmaxo71% fenytoin, rifampicin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin, fenobarbital a třezalka tečkovanáspřípravkem Lynparza, neboť je možné, že se podstatně sníží účinnost přípravku Lynparza. Velikost účinku
středně silných až silných induktorů proto se souběžné podávání přípravku Lynparza stěmito léčivými přípravkytéž nedoporučuje Vliv olaparibu na jiné léčivé přípravky
Vpodmínkách invitroolaparib inhibuje CYP3A4 a předpokládá se, že je mírným inhibitorem CYP3A
vpodmínkách invivo.Proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti vpřípadě citlivých substrátů pro CYP3A4 nebo
substrátů súzkým terapeutickým rozmezím fentanyl, pimozid, sirolimus, takrolimus a kvetiapinsouběžně léčené substráty pro CYP3A súzkým terapeutickým rozmezím a olaparibem se doporučuje
vhodným způsobem klinicky monitorovat.
Vpodmínkáchinvitrobyla prokázána indukce CYP1A2, 2B6 a 3A4, přičemž indukce CYP2B6 může
pravděpodobně dosahovat klinicky významného rozsahu. Potenciál olaparibu indukovat CYP2C9, CYP2Ca P-gp nelze vyloučit.Ztohoto důvodu může olaparib při souběžném podávání se substráty těchto
metabolických enzymů a transportního proteinu snížit jejich expozice. Účinnost některých přípravků
hormonální antikoncepce může být při současném podávání solaparibem snížena Vpodmínkách invitroolaparib inhibuje efluxní transportér P-gp klinicky relevantní lékové interakce se substráty pro P-gp a kolchicinvhodné klinické monitorování.
Vpodmínkách invitro bylo prokázáno, žeolaparib inhibuje BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3,
MATE1 a MATE2K. Nemůže být vyloučeno, že olaparib může zvyšovat expozici substrátů pro BCRP methotrexát, rosuvastatinmetforminolaparib podáván souběžně sněkterým ze statinů.
Kombinace sanastrozolem, letrozolem a tamoxifenem
Byla provedena klinická studie hodnotící vliv kombinace olaparibu sanastrozolem, letrozolem
nebo tamoxifenem.Nebylypozoroványklinicky relevantníinterakce.
Ženy ve fertilním věku nesmí otěhotnět vprůběhu léčby přípravkem Lynparza a nesmí být těhotné na
počátku léčby. Uvšech žen ve fertilním věku musí být před zahájením léčby proveden těhotenský testa je
třeba zvážit pravidelné provádění těhotenských testů vprůběhu léčby.
Ženy ve fertilním věku musí před zahájením léčby, vprůběhu léčby a ještě 6měsícůpo podání poslední
dávky přípravku Lynparza používat dvě spolehlivé metodyantikoncepcejestliže není jako antikoncepce
zvolená sexuální abstinence antikoncepce.
Vzhledem ktomu, že nelze vyloučit snížení expozice substrátům pro CYP2C9 olaparibem cestou enzymové
indukce, může být účinnost hormonální antikoncepce snížena při souběžném užívání olaparibu. Proto je
třeba zvážit dodatečnou nehormonální metodu antikoncepce vprůběhu léčby shormonálně dependentnímkarcinomem je třeba zvážit dvě metody nehormonální antikoncepce.
Antikoncepce umužů
Není známo, zda se olaparib nebo jeho metabolity nacházejí vsemenné tekutině. Pacienti musí při
pohlavním styku stěhotnou ženou nebo se ženou ve fertilním věku vprůběhuléčby a ještě 3měsíce po
podáníposlední dávky přípravku Lynparza používat kondom. Partnerky pacientůmusí také používat vysoce
účinnouantikoncepci, pokud jsou ve fertilním věkupo podání poslední dávky přípravku Lynparza darovat spermie.
Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně závažných teratogenních účinků a účinků na
embryofetální přežitíupotkanů při systémových expozicích nižších než při použití terapeutických dávek
učlověka mechanismus účinku olaparibu, nemá být přípravek Lynparza užíván vprůběhu těhotenství a ženami ve
fertilním věku, které nepoužívají spolehlivou metodu antikoncepce vprůběhu léčby a ještě 6měsícůpo
podání poslední dávky přípravku Lynparza užen“ ohledně dalších informací okontrole početí a těhotenských testechKojení
Neexistují studie na zvířatech studující vylučování olaparibu do mateřského mléka. Není známo, zda jsou
olaparib nebo jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka učlověka. Přípravek Lynparza je
kontraindikován vprůběhu kojení a ještě 1měsíc po podání poslední dávky sohledem na farmakologické
vlastnosti přípravku Fertilita
Neexistují žádné klinické údaje ovlivu na fertilitu. Studie uzvířat neprokázaly vliv na početí, aleprokázaly
negativní vlivy na embryofetální přežití
Lynparza mohou mít pocit únavy, astenii nebo závratě. Pacienti, unichž se tyto stavy rozvinou, mají být při
řízení nebo obsluze strojů obezřetné.
Léčbapřípravkem Lynparza byla provázena nežádoucími účinky nejčastěji lehké nebo středně těžké
závažnosti většině případů nevedly knutnosti přerušit léčbu. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky vklinických
studiích upacientůužívajících přípravek Lynparzavmonoterapiianémie, zvracení, průjem,snížená chuť kjídlu, bolest hlavy, neutropenie, dysgeuzie, kašel, leukopenie,
závratě, dyspnoe a dyspepsie.
Nežádoucí účinky stupně≥3, které se vyskytly u>2% pacientů byly anémie únava/astenie Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly kpřerušení a/nebo snížení dávkyvmonoterapii, byly anémie
nejčastěji vedly ktrvalému ukončeníléčby, byly anémie trombocytopenie Jestližese přípravek Lynparza používá vkombinaci sbevacizumabemkléčbě ovariálního karcinomu nebo
vkombinci sabirateronem a prednisonem nebo prednisolonem kléčbě karcinomu prostaty, bezpečnostní
profil přípravku seobvykleshodujesbezpečnostním profilem jednotlivých terapií.
Výskyt nežádoucíchúčinkůnejčastěji vedl kpřerušení podávání a/nebo snížení dávkyolaparibu vkombinaci
sbevacizumabem u57% pacientů a ktrvalému ukončení léčby olaparibem/bevacizumaberm upacientů, resp. u6% pacientů užívajících placebo/bevacizumab. Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly
kpřerušení nebo snížení dávky, byly anémie účinky, které nejčastěji vedly ktrvalému ukončení léčby, byly anémie únava/astenie Výskyt nežádoucíchúčinkůnejčastěji vedl kpřerušení podávání a/nebo snížení dávkyolaparibu podávaného
vkombinaci sabirateronem u46,9% pacientů a ktrvalému ukončeníléčby olaparibem/abirateronem u16,%, resp.u8,1% pacientů užívajících placebo/abirateron. Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly
kpřerušení a/nebo snížení dávky, byly anémie Tabulkovýseznam nežádoucích účinků
Bezpečnostní profil přípravku je odvozen od souhrnných údajů u4499pacientůse solidními nádory
léčených přípravkem Lynparza vmonoterapii vklinických studiích vdoporučené dávce.
Vprůběhu klinických studií se upacientůužívajících přípravek Lynparza vmonoterapii, ukterých je známa
expozice, vyskytly níže uvedené nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových
systémů databáze MedDRA a preferovaných termínů podle klesající četnosti a dále podle klesající
závažnostivtabulce1. Četnosti výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté časté Tabulka1Tabulkový seznamnežádoucích účinků
Nežádoucí účinek
Třídy orgánových
systémůpodle
databáze MedDRA
Frekvence všech stupňů CTCAEČetnost CTCAE stupeň 3 a vyšší
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené a polypů)
Méně časté
Myelodysplastický syndrom/akutní
myeloidní leukémiea
Méně časté
Myelodysplastický syndrom/akutní
myeloidní leukémie
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté
ňÍŮU31a, neutropeniea, leukopeniea
Časté
Lymfopeniea, trombocytopeniea
Velmi časté
Anémiea
Časté
Neutropeniea, trombocytopeniea,
leukopeniea, lymfopeniea
Poruchy imunitního
systému
Méně časté
Hypersenzitivitaa
Vzácné
Angioedém*
Vzácné
Hypersenzitivitaa
Poruchy jater a
žlučových cest
Časté
Zvýšené aminotransferázya
Není známo
Poškození jater způsobené léky*
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté
Snížená chuť kjídlu
Méně časté
Snížená chuť kjídlu
Poruchy nervového
systému
Velmi časté
bEJHO≥c VNK12Ú DKOJŘc ZŘ2R1TA31a
Méně časté
Závrať, bolest hlavy
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Velmi časté
Kašela, dyspnoea
Méně časté
Dyspnoea, kašela
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Zvracení, průjem nauzea, dyspepsie
Časté
Stomatitidaa, bolest vepigastriu
Časté
Zvracení, nauzea
Méně časté
Stomatitidaa, průjem
Vzácné
Dyspepsie,bolest vepigastriu
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté
žŘHEi4Oa
Méně časté
Dermatitidaa
Vzácné
Erythema nodosum
Méně časté
žŘHEi4Oa
Vzácné
Dermatitidaa
Celkové poruchya
reakce vmístě
aplikace
Velmi časté
Únava Časté
Únava VyšetřeníbČasté
Zvýšený kreatinin vkrvi
Méně časté
Zvýšení středního objemu erytrocytu
Vzácné
Zvýšený kreatinin vkrvi
Cévní poruchyČasté
Žilní tromboembolismusa
Časté
Žilní tromboembolismusa
aMDS/AML zahrnuje preferované termíny myeloidní leukémie.
Anémie zahrnuje PTpro anémii, makrocytární anémie, erytropenie, snížený hematokrit,snížený hemoglobin,
normocytární anémie a snížený počet erytrocytů.
Neutropenie zahrnuje PTfebrilní neutropenie, neutropenie, infekce při neutropenii, sepse při neutropeniia
snížený počet neutrofilů.
Trombocytopenie zahrnuje PT snížený počet trombocytůa trombocytopenie.
Leukopenie zahrnuje PT leukopenie a snížený počet leukocytů.
Lymfopenie zahrnuje PTsnížený počet lymfocytůalymfopenie..
Hypersenzitivita zahrnuje PT přecitlivělost na lék a hypersenzitivita.
Zvýšené aminotransferázy zahrnují preferované termíny aspartátaminotransferáza, zvýšené jaterní enzymy a zvýšení aminotransferáz.
Dysgeuzie zahrnuje PT dysgeuzie a poruchy chuti.
Kašel zahrnuje PT kašel, produktivní kašel.
Dyspnoe zahrnuje PT dyspnoe a námahová dušnost.
Stomatitida zahrnuje PT aftózní vřed, vřed úst a stomatitida.
Vyrážka zahrnuje PT erytém, exfoliativní vyrážka, vyrážka, erytematózní vyrážka, makulózní vyrážka,
makulopapulózní vyrážka, papulózní vyrážka a svědící vyrážka.
Dermatitida zahrnuje PT dermatitidaaalergická dermatitida.
Žilní tromboembolismus zahrnuje PT embolie, plicní embolie, trombózu, hlubokou žilní trombózu, trombózu
duté žíly a žilní trombózu.
bRegistrované laboratorní údaje jsou uvedeny níže v části hematologická toxicitaa další laboratorní nálezy.
*Pozorováno vporegistračním období
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hematologická toxicita
Anémie a další hematologické toxicity bylyvětšinou nízkého stupně hlášeny i případy CTCAE stupně 3 a vyšších. Anémie byla nejčastějším nežádoucícm účinkem CTCAE
stupně ≥3 hlášeným vklinických studiích.Medián doby do prvního objevení anémie byl přibližně 4týdny
výskyt anémie jako nežádoucího účinku 35,2% ukončení léčby vdůsledku anémie 16,4%, resp. 11,1%,resp. 2,1%; 15,6% pacientůléčených olaparibem
potřebovalo během léčby jednu nebo více krevních transfúzí. Byl prokázán vztah mezi sníženouhladinou
hemoglobinua expozicí-odpovědí na olaparib. Vklinických studiích spřípravkem Lynparza byl výskyt
posunu počtu neutrofilů, 5% utrombocytů, 26% ulymfocytů a 19% uleukocytů Výskyt zvětšení průměrného objemu erytrocytů znízkénebonormální hodnoty na počátku léčby na hodnoty
vyšší než ULN byl přibližně 51%. Po přerušení léčby se zdá, že se hodnoty vracejí knormálu a zdá se, že
není doprovázeno klinickými důsledky.
Doporučuje se kompletní vyšetření krevního obrazu na počátku léčby, následně jednou měsíčně po dobu
prvních 12měsíců léčby a dále pravidelně i po skončení tohoto období proto, aby mohly být během léčby
zachyceny klinicky významné změny některého zparametrů, které by vyžadovaly přerušení léčby, snížení
dávky a/nebo další léčbu Myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukémie
MDS/AML jsou závažné nežádoucí účinky, které se vyskytly vklinických studiích při terapeutických
dávkách vmonoterapii ve všech indikacích méně často během dlouhodobého sledování bezpečnosti 18576pacientek, kterým byla vklinických studiích podána alespoň jedna dávka olaparibupacientky měly potenciálně přispívající faktory krozvoji MDS/AML; předchozí chemoterapie založená na
platině. Mnohým znich byly podávány jiné látky poškozující DNA a radioterapie. Většina hlášení byla
unositelek zárodečné mutace genů náchylnosti ke karcinomu prsu 1 nebo 2 byl podobný upacientek sgBRCA1ma gBRCA2mpředchozí výskyt nádoru nebo dysplazii kostní dřeně.
Upacientek srelapsem karcinomu vaječníků BRCAm citlivým na platinu, které podstoupily alespoň dvě
předchozí linie chemoterapie založené na platině a kterým byla podávána studijní léčba až do progrese
onemocnění MDS/AML 8% upacientek užívajících olaparib a 4% upacientek užívajících placebo při sledování po dobu
5let. Vrameni solaparibem se 9 ze 16případů MDS/AML objevilo po ukončení léčby olaparibem
vprůběhu dlouhodobého sledování celkového přežití. Výskyt MDS/AML byl pozorován vkontextu
dlouhodobého sledování celkového přežití vrameni solaparibem a pozdního nástupu MDS/AML. Riziko
MDS/AML zůstává <1,5% po 5letech sledování vprvní linii léčby, když se udržovací léčba olaparibem
realizuje po jedné linii chemoterapie založené na platině po dobu 2let studii PAOLA-1, léková forma tabletyUmužů, kteří dostávali olaparib plus abirateron v první linii léčbypro mCRPC incidence žilních tromboembolických příhod 8% ve skupiněolaparib plus abirateron a 3,3% ve skupině
placebo plus abirateron. Medián doby do nástupu vtéto studii byl 170dnů pacientů se zpříhody zotavila a byla schopna pokračovat vléčbě olaparibem se standardní léčbou.
Pacienti svýznamným kardiovaskulárním onemocněním byli vyloučeni. Přečtěte si prosím informaci
opřípravku pro abirateron,kde naleznete kritéria kardiovaskulárního vyloučení Další laboratorní nálezy
Vklinických studiích spřípravkem Lynparza byl výskyt posunu CTCAE o≥2 svýchozí hodnotou ukreatininu vkrvi přibližně 11%. Údaje zdvojitě zaslepené placebem kontrolované
klinické studie ukazují na střední vzestup až o23% ve srovnání svýchozí hodnotou a zůstávákonzistentní
po dobu studie a po přerušení léčby se vracejí khodnotám před léčbou bez zjevných klinických následků.
Devadesát procent pacientů mělo hodnoty kreatininu na počátku léčby stupně 0 podle CTCAE a 10% stupně
podle CTCAE.
Gastrointestinální toxicita
Nauzea je obecně hlášena velmi časně sprvním nástupem projevů během prvního měsíce léčby přípravkem
Lynparza uvětšiny pacientů. Zvracení bylo hlášeno časně sprvními projevy vprůběhu prvních dvou měsíců
léčby přípravkem Lynparza uvětšiny pacientů. Jak nauzea, tak zvracení, jsouuvětšiny pacientů
intermitentní a ustupují po přerušení užívání přípravku, snížení dávky a/nebo po podání antiemetik.
Antiemetická profylaxe není nutná.
Vudržovací léčběprvní linie ovariálního karcinomu se upacientek vyskytly nauzea uplacebadyspepsie olaparibem 0,4% pacientek léčených olaparibem přerušilo léčbu zdůvodu nízkého stupně zvracení, resp. dyspepsie
placebem. Zdůvodu zvracení nebo dyspepsie nedošlo kpřerušení léčby užádné pacientkyléčenéplacebem.
Nauzeavedlakpřerušení dávkování, resp.snížení dávky u14%, resp.4% pacientek léčených olaparibem.
Zvracení vedlokpřerušení dávkováníu10% pacientek léčených olaparibem; užádné pacientky léčené
olaparibem nedošlo ke zvracení, které by vedlo ke snížení dávky.
Další zvláštní populace
UpacientůHlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného
vDodatkuV.
dávku olaparibu vtabletách až 900mg po dobudvou dnů, nebyly hlášeny žádné neočekávané nežádoucí
účinky. Příznaky předávkování nejsou stanoveny a neexistuje specifická léčba připředávkování přípravkem
Lynparza. Lékaři mají vpřípadě předávkování dodržovat obecná podpůrná opatření a poskytovat pacientům
symptomatickou léčbu.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Olaparib je účinným inhibitorem skupiny lidských enzymů poly invitro a na růst nádoru vprostředí invivojak vmonoterapii, tak vkombinaci se zavedenými metodami
chemoterapienebo novými hormonálními přípravkyEnzymy PARP jsou potřebné kúčinné reparaci jednovláknových zlomů DNA a pro uskutečnění opravy
indukované PARP je důležité, aby se PARP po modifikaci chromatinu sám pozměnil, odloučil se tak od DNA
a usnadnil tím přístup enzymům zprostředkovávajícím opravy DNA prostřednictvím excize bází repair, BERudržuje tak vazbu na DNA, což znemožňuje reparaci. Vmnožících se buňkách to vede kdvouvláknovým
zlomům DNA PARP-DNA. Vnormálních buňkách jsou tyto DSB účinně reparovány pomocí homologní rekombinační
opravy funkční komponenty pro účinnou HRR, jako jsougeny BRCA1 nebo BRCA2, DNA DSB nemohou být přesně
nebo účinně opraveny, což vede kpodstatné poruše homologní rekombinace alternativní cesty náchylné ke vzniku chyb jako například cesta nehomologního připojení konců
replikace může genomová nestabilita dosáhnout neúnosné úrovně a vyústit tak ve smrt nádorové buňky, neboť
nádorové buňky obsahují větší množství poškození DNA oproti buňkám normálním.Cesta HRR může být
nahrazena jinými mechanismy, byť kauzální aberace a penetrace nejsou zcela vysvětleny. Nepřítomnost plně
funkční HRR cesty je jedním zklíčových faktorů citlivosti na platinové deriváty unádoru vaječníku a případně
dalších nádorů.
Vinvivo modelech snefunkčnímiBRCA1/2vedl olaparib podávaný vnávaznosti naléčbu platinou koddálení
nádorové progrese a kprodloužení celkové doby přežití ve srovnání se samotnou léčbou platinou, která
korelovala sdobou udržovací léčby olaparibem.
Kombinovaný protinádorový účinek sNHA
Předklinické studie na modelech karcinomu prostaty uváděly kombinovaný protinádorový účinek
přisoučasném podávání inhibitorů PARP a hormonálních látek nové generace. PARP se podílí na pozitivní
koregulaci signalizace androgenního receptoru signalizace PARP/AR koinhibována. Jiné preklinické studie uvádějí, že léčba NHA inhibuje transkripci
některých genů HRR, a proto indukuje deficit HRR a zvýšenou citlivost na inhibitory PARP prostřednictvím
negenetických mechanismů.
Detekce mutací BRCAGenetické testování má být provedeno osvědčenou laboratoří zapoužití validovaných kontrolních metod.
Vrůzných studiích bylo testování germinálnía/nebo somatické mutace BRCA1/2 vkrvi nebo vzorku
nádorové tkáněprovedeno vmístnínebo centrálnílaboratoři.DNA získaná ze vzorku tkáně nebo zkrve byla
testována ve většině studií, přičemž testování ctDNA bylo použito pro výkumné účely.Vzávislosti na
použitém testu a na mezinárodním klasifikačním konsenzu byly mutace BRCA1/2klasifikovány jako
škodlivé/předpokládané škodlivé nebo patogenní/pravděpodobně patogenní.Pozitivní stavporuchy
homologní rekombinace škodlivá/suspektněškodlivá nebo patogenní/pravděpodobněpatogenní. Detekce těchto mutací můžebýt
kombinována spozitivním skóre HRD Detekce genomové nestability
Změny vgenomu spojené sporuchouHR, které byly zkoumány ve studii Paola-1, zahrnují ztrátu
heterozygosityna úrovni genomu, alelickou nestabilitu telomer a a rozsáhlé přestavby, což jsou kontinuální
hodnotyspředem definovanými kritérii a skóre. Kompozitní skóre genomové nestability nazývané HRD skórespecifických genomových aberací kumulovaných vnádorových buňkách. Nižší skóre definuje nižší
pravděpodobnost poruchyHR nádorových buněk a vyšší skóre určuje vyšší pravděpodobnost poruchy HR
nádorových buněk vdobě odběru vzorku vzhledem kexpozicilátkám poškozujícím DNA. Kurčení
pozitivního stavu GIS se majípoužít validovanémezní hodnoty.
Pozitivní statusHRD lze definovat složeným skóre GIS pro alteracegenomu vdůsledku poruchyHR a
testované osvědčenou laboratoří za použití validovaných kontrolních metod.
Klinická účinnost a bezpečnost
Udržovací léčba pokročilého ovariálního karcinomu smutací BRCA vprvní linii
Studie SOLOVrandomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii fáze III byla hodnocena
bezpečnost a účinnost olaparibu vudržovací terapii pacientek, kterým byl nově diagnostikován high-grade
randomizováno vpoměru 2:1 do ramenespřípravkemLynparza nebo ramenesplacebem. Pacientky byly stratifikoványpodle odpovědi vprvní linii chemoterapie na bázi
platiny; kompletní odpověď potvrzenéprogrese základního onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 2let. Upacientek, které
zůstaly vkompletní klinické odpovědi léčby 2roky; pacientky, které měly známky stabilizovaného onemocnění onemocněníPacientky se zárodečnými nebo somatickými mutacemi BRCA1/2byly identifikoványbuď testováním
zárodečné mutace vkrvi místními testytestováním vzorku nádorové tkáněmístními testypředpokládanéškodlivé zárodečné mutace u95,3% pacientekVelké přeskupenígenů BRCA1/2bylo zjištěno u5,5% gBRCAmzařazených do místníhotestování byl retrospektivně potvrzen centrálnímtestováním.
Retrospektivní testování upacienteksdostupnými nádorovými vzorky bylo provedeno prostřednictvím
centrálníhotestování a vedlo kpozitivnímvýsledkůmu341pacientek, znichž 95% mělo správnoumutaci
mutacisBRCAm. Ve studii SOLO1 mělo 389pacientekzárodečnou mutaciBRCA1/2ma 2pacientky měly
somatickoumutaci BRCA1/2m.
Demografické údaje a údaje výchozích hodnot byly většinou dobře vyváženy mezi ramenem solaparibem a
ramenem splacebem. Medián věku pacientek vobou ramenech byl 53let. U>85% pacientek byl ovariální
karcinom primárním karcinomem. Nejběžnější histologický typ byl serózní karcinom pacientek byla hlášena endometrioidní histologie. Většina pacientek měla výkonnostní stavECOG 0 upacientek svýkonnostním stavem 2 až 4 nejsou kdispozici žádné údaje.Šedesát tři procent pacientekdříve podstoupilochirurgický zákrok,tzv. debulking, znichž většina makroskopické reziduální onemocnění. Intervalovýdebulking byl provedenu35% pacienteka u82%
znichnebylo hlášeno žádné makroskopické reziduální onemocnění.Sedm pacientek, všechny stupně IV,
nepodstoupilocytoredukční chirurgický zákrok. Všechny pacientky dostaly léčbu na bázi platiny vprvní
linii. Na začátku studie nebylo u73% pacientek vrameni solaparibem, resp. 77% pacientek vrameni s
placebem zjištěnoonemocněníantigen 125 neměřitelné lézepřivstupu do studienebo zvýšené hodnotěCA-125, bylohlášenou27%, resp.23%
pacientekvrameni solaparibem, resp.placebem.Devadesát tři procent randomizováno do 8týdnů od posledního podání chemoterapie na bázi platiny. Pacientky, kterébylyléčeny
bevacizumabem, bylyze studie vyloučeny, a proto nejsou kdispozici žádné údaje obezpečnosti a účinnosti
upacientekléčených olaparibem, kterédříve dostávalybevacizumab. Upacienteksesomatickou mutací
BRCAjsou kdispozici velmi omezené údaje.
Primárním cílovým parametrem byla doba přežití bez progrese progrese hodnocená zkoušejícím podle Response Evaluation Criteria in Solid Tumors úmrtím.Mezi sekundární cílové parametry účinnosti patřily doba od randomizace do druhé progrese nebo
úmrtí discontinuation of treatment or death, TDTto first subsequent therapy or death,TFSTHRQoL24týdnů ve vztahukdatu randomizace až do objektivní progrese podle radiologického posouzení.
Studie prokázala klinicky významné a statisticky významné zlepšení PFS pro olaparib podle posudku
zkoušejícíhovporovnání splacebem. Hodnocení PFSzkoušejícím bylo podpořeno pomocí zaslepeného
nezávislého centrálního radiologického vyšetřenívtabulce2 a na obrázcích1 aTabulka2Výsledky účinnosti unově diagnostikovaných pacientek spokročilým karcinomem
vaječníků sBRCA1/2mve studii SOLOOlaparib 300mg bdPlaceboc
PFS Počet příhod: Celkový počet pacientek Počet příhod: Celkový počet pacientek Počet příhod: Celkový počet pacientek uolaparibu ve srovnání s35%, resp.27% uplaceba; medián doby sledování byl 41měsíců vramenisolaparibem a
placebem.
bHodnota<1 preferuje olaparib. Analýza byla provedena za použítií Coxova modelu poměrurizik včetně odpovědi na
předchozí chemoterapii na bázy platiny cZ94pacientekve skupině splacebem, kterédostávalynáslednou léčbu, dostalo 49pacientek*Nebyla provedena kontrola multiplicity.
bdDvakrát denně;NR nedosažen; CI interval spolehlivosti; PFS přežití bez progrese; PFS2 čas do druhé progrese nebo úmrtí;
OS celkové přežití; TFSF doba od randomizace do první následné terapie nebo úmrtí.
Obrázek1Studie SOLO1: Kaplanova-Meierova křivka pro PFS unově diagnostikovaných
pacientek spokročilým ovariálním karcinomem smutací BRCA1/2múplnosti údajů)
Obrázek2Studie SOLO1: Kaplanova-Meierova křivka pro OS unově diagnostikovaných
pacientek spokročilým ovariálním karcinomem smutací BRCA1/2múplnosti údajů)
Konzistentní výsledky byly pozorovány vpodskupinách pacientek podle prokázaného onemocnění při vstupu
do studie. Pacientky sCR hodnocenou zkoušejícím měly HR 0,34 uolaparibu dosažen ve srovnání s15,3 měsíci uplacebapacientekvramenisolaparibemvCR a 34%,resp. 22% pacientekvramenisplacebem. PacientkysPR ve
studii měly PFS HR 0,31 uplacebasplacebem ve 24.měsíci, pacientky zůstalyvCR ve36.měsícive skupině splacebem ve36. měsícichemoterapie na bázi platiny, byl 3,5% na olaparibu, resp.8,4% naplacebu.
Udržovací léčba relabujícíhoovariálníhokarcinomusenzitivníhokplatině Studie SOLOBezpečnost a účinnost olaparibu vudržovací terapii pacientek léčených pro recidivujícíkarcinomovaria,
vejcovodu nebo primárněperitoneální karcinomPSR byla hodnocena vrandomizované dvojitě zaslepené
placebem kontrolované studii fáze III upacientek spřítomnou zárodečnou mutací BRCA1/2. Studie
porovnávala účinnost udržovací léčby přípravkem Lynparza u295 pacientek shigh grade serózním nebo
endometrioidním ovariálním karcinomemobsahující platinu.
Do studie byly zařazeny pacientky léčené dvěma nebo více režimy sobsahem platiny a jejichž onemocnění
se opakovaně vyskytlo>6 měsíců po ukončení předposledníchemoterapie na bázi platiny. Pacientky
nepodstoupily předchozí léčbu olaparibem nebo jiným inhibitorem PARP. Pacientky mohly dostat před
zahájením léčby bevacizumab, svýjimkou režimu bezprostředně před randomizací.
Všechny pacientky měly na počátku léčby mutaci gBRCA1/2m. Pacientky smutacemi BRCA1/2byly určeny
buď testováním zárodečné mutacevkrviprostřednictvím místních testů, nebo centrálníhotestování
vlaboratořích Myriad, nebo testováním vzorku nádoru prostřednictvím místních testů. Rozsáhlé přeskupení
smutacígenů BRCA1/2 bylo zjištěno u4,7% Demografické údaje a údaje výchozích hodnot byly většinou dobře vyváženy mezi ramenemsolaparibem a
ramenem splacebem. Medián věku pacientek vobou ramenech byl 56let. U>80% pacientek byl ovariální
karcinom primárním karcinomem. Nejběžnější histologický typ byl serózní karcinom pacientek byla hlášena endometrioidní histologie. Uramene solaparibem mělo 55% pacientek pouze
2předchozí režimy léčby, přičemž 45% pacientek dostalo 3nebo více předchozích léčebných režimů.
Vrameni splacebem dostávalo 61% pacientek pouze dva předchozí léčebné režimy, 39% pacientek dostalo
nebo více předchozí léčebné režimy. Většina pacientek měla výkonnostní stavECOG 0 upacientek svýkonnostním stavem2až 4nejsou kdispozici žádné údaje.Interval bez léčby deriváty platiny
byl >12 měsíců u60% pacientek a >6-12 měsíců u40% pacientek. U47% pacientek byla odpověď na
předchozí chemoterapii platinou kompletní a u53% pacientek částečná.Vrameni solaparibem, resp.
splacebem užívalo 17%,resp. 20% pacientek dříve bevacizumab.
Primárním cílovým parametrem bylPFS hodnocenýzkoušejícím podle RECIST 1.1. Mezi sekundární cílové
parametryúčinnosti patřily PFS2,OS TDT, TFST, TSST a HRQoL.
Studie splnila svůj primární cíl, který prokázal klinicky a statisticky významné zlepšení PFS pro olaparib
hodnocené zkoušejícím vporovnání splacebem a sHR 0,30nezávislé centrální radiologické posouzení PFSpro olaparib and 5,5měsíce pro placebove srovnání spouze 15% pacientek léčených placebem.
Souhrn hlavních cílových parametrůve studii SOLO2 upacientek sPSR ovariálním karcinomem smutací
gBRCA1/2mjsou uvedeny vtabulce3a na obrázkuTabulka3Souhrn hlavních cílových parametrůve studii SOLO2 upacientek sPSR ovariálním
karcinomem smutací gBRCA1/2m
Olaparib 300mg tableta 2x
denně
Placebo
PFSPočet příhod: Celkový počet
pacientek HR=Poměr rizik. HodnotaA<1 preferuje olaparib. Analýza byla provedena za použítií Coxova modelu poměrnýchrizik
včetně odpovědi na předchozí chemoterapii na bázy platiny >12měsícůPFS přežití bez progrese; CI interval spolehlivosti.
Obrázek3StudieSOLO2: Kaplanova-Meierova křivkapro PFS upacientek sPSR ovariálním
karcinomem smutací gBRCA1/2mDoba od randomizace ------------Placebo2x denně---------------------Olaparib 300mg2x denně
Počet rizikových pacientek
19618215613411810489823229320Olaparib 300mg 2x
denně
997037221817141276000Placebo2x denně
PFS přežití bez progrese
Při závěrečné analýze OS 51,7měsíce uolaparibu vs. 38,8měsíce uplacebacílovéparametry TFST a PFS2 prokázaly trvalé a statisticky významné zlepšení uolaparibu ve srovnání
splacebem.Výsledky pro OS, TFST a PFS2 jsou uvedeny vtabulce4 a na obrázkuTabulka4Souhrn klíčových sekundárních cílových parametrůupacientek sPSR ovariálním
karcinomem smutací gBRCA1/2mve studii SOLOOlaparib 300mg tableta 2x
denně
Placebo
OS Počet příhod: celkový počet
pacientů
Medián častu HRHodnota p 116:196 Počet příhod: Celkový počet
pacientek 139:196 CI)
27,4Počet příhod: Celkový počet
pacientek 70:196 CI)
NR Hodnota p čet
pa
cie
nte
k b
ez
pří
hod
y
*Nebyla provedena kontrola multiplicity
aHR=Poměr rizik. HodnotaA<1 preferuje olaparib. Analýza byla provedena za použítí Coxova modelu poměrnýchrizik
včetněodpovědi na předchozí chemoterapii na bázy platiny >12měsícůNR nedosažen; CI interval spolehlivosti; PFS2 doba od randomizace do druhé progrese nebo úmrtí; TFST doba od randomizace do
první následné terapie nebo úmrtí.
Obrázek4SOLO2: KaplanovaMeierova křivka pro OS upacientek sPSR ovariálním
karcinomem smutací gBRCA1/2m
Upacientek, které vstoupily do studie směřitelným onemocněním výskyt objektivní odpovědi 41% vrameni spřípravkem Lynparza oproti 17% vrameni splacebem.
Upacientek léčených přípravkem Lynparza, které vstoupily do studie sprokázaným onemocněním nebo necílené léze na začátku léčbyléčených placebem.
Vdobě, kdy byla analýza PFS prováděna, byl medián trvání léčby 19,4měsíce uolaparibu a 5,6měsíce
uplaceba. Většina pacientek zůstala na zahajovací dávce olaparibu 300mg 2x denně. Výskyt přerušení užívání
dávky, snížení dávky, přerušení léčby vdůsledku nežádoucího účinku byl 45,1%, resp. 25,1%, resp. 10,8%.
Přerušení dávky se nejčastěji objevilo během prvních 3měsíců léčby a snížení dávky během prvních
3-6měsíců léčby. Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí kpřerušení nebo snížení dávky byly anémie, nauzea
a zvracení.
Data zPatient-reported outcome vporovnání splacebem, jak bylo hodnoceno změnou od výchozí hodnoty podle TOI a podle FACT-O.
Studie 19 Čas od randomizace Počet pacientek v riziku:
Olaparib 300mg tableta dvarát denně
Placebo tableta dvakrát denně
Poč
et p
aci
ent
ek
bez
pří
hod
y
Bezpečnost a účinnost olaparibu vudržovací terapii pacientek léčených pro PSR karcinomovaria, vejcovodu
neboprimárněperitoneální karcinompo dvou nebo více léčebných cyklech chemoterapie obsahujících platinu,
byla hodnocena vrozsáhlé randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii fáze II Studie srovnávala účinnost udržovací léčby přípravku Lynparza, užívaných do progrese ve srovnání
splacebem u265pacientek serózním ovariálním karcinomen odpovídajících Primárním cílovým parametrem byla doba přežití bez progrese 1.0. Mezi sekundární cílové parametryúčinnosti patřily celkové přežití následné terapie nebo úmrtí Do studie byly zařazeny pacientky, jejichž onemocnění se opakovalo >6měsíců po ukončení předposlední
chemoterapie na bázi platiny. Zařazení do studie nevyžadovalo mutaci BRCA1/2pacientky byl určen zpětněse mohly léčit bevacizumabem, svýjimkou režimu bezprostředně před randomizací. Opětovná léčba
olaparibem nebyla po progresi na olaparibu povolena.
Pacientky smutacemi BRCA1/2byly určeny buď testováním zárodečné mutace zkrveprostřednictvím
místních testů, nebo centrálníhotestování vlaboratořích Myriad , nebo testováním vzorku nádoru
prostřednictvím společnosti Foundation Medicine. Rozsáhlé přeskupení ugenů BRCA1/2 bylo zjištěno
u7,4%Demografické údaje a údaje výchozích hodnot byly většinou dobře vyváženy mezi ramenem solaparibem a
ramenem splacebem. Medián věku pacientek vobou ramenech byl 59let. U>86% pacientek byl ovariální
karcinom primárním karcinomem. Uramene solaparibem mělo 44% pacientek pouze 2předchozí režimy
léčby, přičemž 56% pacientek dostalo 3nebo více předchozích léčebných režimů.Vrameni splacebem
dostávalo 49% pacientek pouze dva předchozí léčebné režimy, 51% pacientek dostalo 3 nebo více
předchozíchléčebnýchrežimů. Většina pacientek měla výkonnostní stav0 podle ECOG svýkonnostním stavem2až 4nejsou kdispozici žádné údaje.Interval bez léčby deriváty platiny byl >měsíců u60% pacientek, resp.612 měsíců u40% pacientek. U45% pacientek byla odpověď na předchozí
chemoterapii platinou kompletní a u55% pacientek částečná.Vrameni solaparibem, resp.splacebem
užívalo 6%,resp. 5% pacientek dříve bevacizumab.
Studie splnila svůj primární cíl, když vcelkové studijní populaci prokázala statisticky významné zlepšení PFS
při léčbě olaparibem ve srovnání splacebem sHR0,35; na olaparibu vs. 4,8měsíce na placebupro OS při 79% úplnosti údajů, poměr rizik olaparib vs.placebo činil 0,73 27,8měsíců pro placebo≥2let ve srovnání s3,9% ve skupině splacebem.
Předem naplánovaná analýza podskupin podle přítomnosti mutace BRCA1/2identifikovala pacientky
sovariálním karcinomem a přítomnou mutací BRCA1/2mutací BRCAPřínos byl také pozorován upacientek snemutovaným BRCA1/2, resp.genotypem/variantami mutací
snejistým významem testování pro analýzu vpodskupinách.
Souhrn primárních cílových parametrů ve studii 19 upacientek sPSR ovariálním karcinomem smutací
BRCA1/2a BRCA1/2wt/VUSje uveden vtabulce5a pro všechny pacientky ve studii19 vtabulce5a na
obrázkuTabulka5Souhrn primárních cílových parametrů uvšech pacientek a upacientek sPSR
ovariálním karcinomem smutací BRCA1/2a BRCAwt/VUS ve studiiVšechny pacientkyaMutace BRCA1/2BRCA1/2wt/VUS
Olaparib PlaceboOlaparibPlaceboOlaparibPlacebo
PFS–DCO 30. června Počet
příhod:
Celkový
počet
pacientek
60:136 doby
8,4,CI0,35 p<0,00001p<0,00001p=0,aVšechny pacientky zahrnovaly následující podskupiny: smutací BRCA1/2, BRCA1/2wt/VUS a BRCA1/2neznámého stavu
bHR=Poměr rizik. Hodnota<1 preferuje olaparib. Analýza bylaprovedena za použítií modelu Cox pro proporcionální rizika
sproměnnými léčba, etnický původ, citlivostkplatiněa odpověď na poslední léčbu platinou.
PFS přežití bez progrese; DCO ukončení sběru dat; CI interval spolehlivosti; NR nebylo dosaženo.
Obrázek5Studie19: Kaplanova-Meierova křivkapro PFS ve FAS 58% úplnosti údajů------------Placebo---------------------Olaparib
Počet rizikových pacientek:
136106532470Olaparib 400mg 2x denně
1297224710Placebo
DCO ukončení sběru dat; FAS kompletní souhrn analýzy; PFS přežití bez progrese
Poč
et p
aci
ent
ek
bez
pří
hod
y
Souhrn sekundárních cílových parametrů ve studii19 upacientek spřítomnou mutací BRCA1/2a
BRCA1/2wt/VUSPSR ovariálního karcinomu jsou uvedeny vtabulce6a pro všechny pacientky ve studiivtabulce6a na obrázkuTabulka6Souhrn sekundárních cílových parametrů uvšech pacientek a upacientek sPSR
ovariálním karcinomem smutací BRCA1/2a BRCAwt/VUS ve studiiVšechny pacientkyaMutace BRCA1/2BRCA1/2wt/VUS
Olaparib PlaceboOlaparibPlaceboOlaparibPlacebo
OS -DCO 9. května Počet
příhod:
Celkový
počet
pacientek
98:136 doby
29,CI0,73 p=0,02138p=0,02140p=0,TFST–DCO 9. května Počet
příhod:
Celkový
počet
pacientek
106:13,CI0,39 p<0,00001p<0,00001p=0,*Nebyla určena strategie pro vícenásobné testování pro analýzu podskupin nebo pro TFST vsouboru pacientek.
aVšechny pacientky zahrnují následující podskupiny: mutace BRCA1/2, BRCA1/2wt/VUS a BRCA1/2neznámého statusu
bHR=Poměr rizik. Hodnota<1 preferuje olaparib. Analýza byla provedena za použítí modelu Cox pro proporcionální rizika
sproměnnými léčba, etnický původ, citlivost na platinu a odpověď na poslední léčbu platinou.
cPřibližně čtvrtina pacientek léčených placebem vpodskupině smutací BRCA PARP.
OS celkové přežití; DCO ukončení sběru dat; CI interval spolehlivosti; TFST doba od randomizace do první následné terapie
nebo úmrtí.
Obrázek6Studie19: Kaplanova-Meierova křivkapro OS ve FAS 79% úplnosti údajů---------Placebo---------------------Olaparib
Počet rizikových pacientek
1361291179779625243424137353321400Olaparib 400mg 2x
denně
129122112907557443732272418149100Placebo
DCO ukončení sběru dat; FAS kompletní souhrn analýzy; OS celkové přežití
Vdobě, kdy byla analýza PFS prováděna, byl medián trvání léčby 8měsíců pro olaparib a 4měsíce pro
placebo.Většina pacientek zůstala na zahajovací dávce olaparibu. Výskyt přerušení užívání dávky, snížení
dávkyapřerušení léčby vdůsledku nežádoucího účinku byl 34,6%, resp. 25,7%, resp. 5,9%. Přerušení a
snížení dávky se nejčastěji objevilo během prvních 3měsíců léčby. Nejčastějšími nežádoucími účinky
vedoucími kpřerušení nebo snížení dávky byly nauzea, anémie, zvracení, neutropenie a únava. Výskyt
nežádoucích účinkůanémie byl 22,8% Údaje zPatient-reported outcome vporovnání splacebem, jak bylo hodnoceno zlepšením nebo zhoršením podle TOI a podle FACT-O total.
Studie OPINION
Studie OPINION, multicentrická studie fáze IIIb sjedním ramenem zkoumala olaparib jako udržovací léčbu
upacientek sPSR karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním peritoneálním karcinomem po 2nebo
více liniích chemoterapie na bázi platiny, které neměly potvrzenouškodlivounebo suspektní škodlivou mutaci
gBRCA. Do studie bylyzařazenypacientky, jejichž onemocnění odpovídalo ukončení chemoterapie na bázi platiny. Do studie bylo zařazeno celkem 279pacientek, kterébyly léčeny
olaparibem až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Na základě centrálního testování byla
u90,7% pacientek potvrzena nepřítomnost statusugBRCAmau9,7%pacientekbylaidentifikovánamutace
sBRCAm.
Primárním cílovým parametrem bylo PFS hodnocené zkoušejícím podle modifikovaného RECIST v1.1.
Sekundární cílové parametryzahrnovaly OS.
Použití olaparibujakoudržovací léčbyprokázaloklinickou aktivitu upacienteksPSR karcinomem vaječníků
bez mutace gBRCAm. Vkonečnéanalýzecelkového přežitíPo
čet
pa
cie
nte
k b
ez
pří
hod
y
SouhrnprimárníhocílePFS a sekundárního cíleOSpro pacientky sPSR karcinomem vaječníků bezmutace
gBRCAm ve studiiOPINION je uveden vtabulceTabulka7 Souhrn PFS a OSu pacientekbez mutace gBRCAm sPSR karcinomem vaječníkůve studii
OPINION
Olaparib tablety300mg bd
PFS G1Z3EÍ s0v*.x Čřoc Ut2uM1a32.7 Intervaly spolehlivosti pro medián PFS a OS byly odvozeny na základě Brookmeyer Crowley metody.
bdDvakrát denně; PFS přežití bez progrese; OS celkové přežití; DCO data cut off; CI interval spolehlivosti.
První linie udržovací léčby pokročilého HRD pozitivního karcinomu vaječníků
Studie PAOLA-Studie PAOLA-1 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná,multicentrická studie fáze
III, která porovnávala účinnost a bezpečnost přípravku Lynparza vkombinaci sbevacizumabem infuzehigh-grade epitelového karcinomuvaječníků, vejcovodu nebo primárněperitoneálníhokarcinomupo ukončení
první linie chemoterapiesbevacizumabem. Léčba bevacizumabem trvala celkem až 15měsíců/22cyklů,
zahrnující trváníchemoterapiea udržovací léčby.
Studie randomizovala 806pacientekměly úplnou odpověďplatinyplusbevacizumab.Pacientkypodstoupilyminimálně4 a maximálně9cyklů, přičemž většina
pacientek 2cyklů bevacizumabu vkombinaci se3posledními cykly chemoterapie.Medián počtu cyklů
sbevacizumabem před randomizací byl 5.Pacientkybylystratifikoványpodle výsledku léčby první linie
tBRCAm, stanovenéhoprospektivnímlokálnímtestováním. Pacientkypokračovalyvaplikaci bevacizumabu
jako udržovací léčbya léčbu přípravkem Lynparza zahájilypo minimálně 3týdnech a maximálně 9týdnech
po ukončení poslední dávky chemoterapie. Léčba přípravkem Lynparza pokračovala až do progrese
základního onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 2let. Pacientky, které podle názoru
ošetřujícího lékaře mohlymít další prospěch zpokračující léčby přípravkem Lynparza, mohlybýt léčeny
déle než 2roky.
Demografické údaje a základní charakteristiky vITT populaci byly mezi oběma rameny dobře vyváženéa
vpodskupinách definovaných biomarkery podle tBRCAm HRD Většina pacientekvobou ramenech měla výkonnostní stav ECOG 0 primárním nádorem u86% pacientek. Nejběžnějším histologickým typem nádoru byl serózníkarcinom
stadiuIIIC podle FIGO bevacizumab. Stav pacienteknebyl omezen výsledkem chirurgického zákroku, přičemž 63% pacientek
podstoupilodebulkingchirurgický zákroksúplnou cytoredukci při zahájení léčbynebo během léčbya 37%
pacientek mělo reziduálnímakroskopické onemocnění. Třicet procent při screeningu mutaci tBRCAm. Demografické údaje a výchozích charakteristikyvpodskupinách biomarkerů
byly konzistentní scharakteristikami vpopulaci ITT.Vpodskupině pozitivní na HRD mělo 65% pacientek
úplnou cytoredukci a 35% pacientekmělo reziduálnímakroskopické onemocnění. Vcelkové populaci
pacientek zařazených do studiemělo30% pacientekvobou ramenech při screeningu místním testováním
mutaci tBRCAm Retrospektivní analýza dostupných klinických vzorků byla provedena u97% pacientek, aby se potvrdil stav
tBRCAm a vyšetřilo se skóre genomové nestability, jak je popsáno výše. UpacientekbezmutacetBRCAm
mělo 29% ≥42. Když byl kombinován stav mutace tBRCAm a pozitivní GIS, představovalypacientky
sHRD-pozitivním, HRD-negativním a HRD neznámým stavemnádoru48%, resp. 34%, resp.18% celkové
populace pacientek.
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese progrese,stanovenéhodnocením zkoušejícíhopodle„Response Evaluation Criteria in Solid Tumors1.1“nebo do úmrtí. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly čas od randomizace do druhé progrese
nebo úmrtí kvalituživota související se zdravím léčbya dále každých 24týdnů CA125Studie splnila svůj primární cílový parametrvpopulaci ITT, tj.statisticky významné zlepšení PFS podle
hodnocenízkoušejícíchpro olaparib/bevacizumab vs.placebo/bevacizumab p<0,0001 smediánem 22,1měsíce pro olaparib/bevacizumab vs. 16,6měsíce pro placebo/bevacizumabTento výsledek bylvsouladu sBICR analýzou PFS.Pacientkyspozitivnímibiomarkery pozitivní stavHRD definovaný jako tBRCAm a/nebo GIS pozitivníKonečná analýza PFS2 významná 32,6měsíce pro placebo/bevacizumabPři konečné analýze OS došlo knumerickému zlepšení OS vramenisolaparibem/bevacizumabemoproti rameni
splacebem/bevacizumabem VtBRCAm randomizované podskupině 37,2měsíce vs. 22,0měsíců vrameniplacebo/bevacizumab analýze celkového přežití numerické snížení rizika úmrtí pro olaparib/bevacizumab ve srovnání splacebem/bevacizumabem 95% CI 0,41;0,97Výsledky účinnosti vdalších podskupináchsbiomarkeryodvozenéod retrospektivně analyzovaných vzorků
nádorů jsou uvedeny vtabulceTabulka8Souhrn klíčových výsledků účinnosti upacientek spozitivním stavemsnížené homologní
rekombinace vaječníků ve studii PAOLA-tBRCAm*, c
pozitivní kromě
tBRCAmbevacizum
ab
placebo/
bevacizuma
b
olaparib/
bevacizuma
b
placebo/
bevacizuma
b
olaparib/
bevacizuma
b
placebo/
bevacizumab
PFS, posouzení zkoušejícího Počet
událostí:
celkový počet
pacientů 44:158 událostí:
celkový počet
pacientů 44:158 NR42,250,330,150,335,HR událostí:
celkový počet
pacientů 49:aNa základě odhadů podle Kaplana-Meiera byl podíl pacientek bez progrese po 12, resp. 24měsících 89%, resp. 66%
proolaparib/bevacizumab ve srovnání s71%, resp. 29% pro placebo/bevacizumab.
bHodnota <1 upřednostňuje olaparib. Analýza byla provedena za použítií Coxova modelu poměru rizik stratifikovaných podle
výsledku léčby první linie chemoterapie při screeningu a podle stavutBRCAvlaboratorním screeningu.
cStav tBRCAm podle laboratoře Myriad
dHRD pozitivní svýjimkou tBRCAm bylodefinovánojako skóre nestability genomu stanovená hodnota cut-off)
CI interval spolehlivosti; HR poměr rizik; NR nebylo dosaženo
Obrázek7PAOLA-1: Kaplanova-Meierova křivka PFS upacientek sHRD pozitivním pokročilým
karcinomem vaječníků ve studii PAOLA-1 Obrázek8 PAOLA-1: Kaplanova-Meierova křivka, konečné celkové přežití podle pozitivního skóre
HRD placebo + bevacizumab
Čas od randomizace Čas od randomizace olaparib + bevacizumab
placebo + bevacizumab
Po
díl
pa
cie
nte
k b
ez
pří
hod
y
Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu svysokým rizikem rekurence a se zárodečnou mutací BRCA
Bezpečnost a účinnost olaparibu jako adjuvantní léčby upacientůse zárodečnoumutacíBRCA1/2a
HER2-negativním časným karcinomem prsusvysokým rizikem rekurencepo dokončenédefinitivnílokální
léčbě a neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii, byla studována vrandomizované,dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované, multicentrickéstudiidokončeno alespoň 6cyklů neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie obsahující antracykliny, taxany nebo
obojí. Předchozí léčba deriváty platinyzdůvodupředchozího nádorového onemocněníovariakarcinomemprsu vysokým rizikem rekurence byli definováninásledovně:
pacienti, kteřípodstoupilipředchozí neoadjuvantní chemoterapii: pacientistriple negativním
karcinomem prsu vdobě chirurgického zákrokureziduální invazivní karcinom vprsu a/nebo resekovanýchlymfatických
uzlináchhormonálnímireceptorymuselimít také skóre CPS&EG≥3 na základě klinického stadia před léčbou a
patologického stadiapo léčbě prsu, stav receptorůa jaderný grade*
Stav/vlastnostBody
Klinické stadium
I/IIAIIB/IIIAIIIB/IIICPatologické stadium
0/IIIA/IIB/IIIA/IIIBIIICStav receptorů86 LNA3Ú3JÍuS
86 Í1ROÚ3JÍuI
Jaderný gradeJadernýgrade1-Po
díl
pa
cie
nte
k b
ez
pří
hod
y
Čas od randomizace olaparib + bevacizumabplacebo + bevacizumab
olaparib + bevacizumab
placebo + bevacizumab
Počet pacientek vriziku
Stav/vlastnostBody
Jaderný grade * Celkové skóre≥3 požadované upacientůskarcinomemprsu spozitivnímihormonálnímireceptory.
pacienti,kteří podstoupilipředchozí adjuvantní chemoterapii: pacientistriplenegativním karcinomem
prsu nádorem≥2 cm;pacientisHR pozitivním, HER2-negativním karcinomem prsumuseli mít≥patologicky potvrzené pozitivní lymfatické uzliny.
Pacienti byli randomizováni neboplacebemHER2 negativní versus TNBCpředchozího použití platiny usoučasného karcinomu prsu 1roku nebo do rekurenceonemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Pacienti sHR pozitivními nádory
dostávali také endokrinní terapii.
Primárním cílovým paramentrembylo přežití bez invazivního onemocnění randomizace do data první rekurence, kde rekurenceje definována jako invazivní lokoregionální, vzdálená
rekurence, kontralaterální invazivní karcinom prsu, nový karcinom nebo úmrtí zneznámé příčiny. Sekundární
cíle zahrnovaly OS, přežití bez vzdáleného onemocnění průkazu první vzdálené rekurencekarcinomu prsuprsu primární karcinom peritonea a výsledky hlášené pacienty QLQ-CKe stanovení způsobilosti vstupu do studiebylo použito centrální testovánívlaboratoři Myriad nebo lokálně
provedenétestování gBRCA, pokud bylo kdispozici. Pacienti zařazení na základě výsledků lokálního testu
gBRCA poskytli vzorek pro retrospektivní konfirmační testování. Z1836pacientů zařazených do studie
OlympiA bylo 1623 potvrzeno jako gBRCAmcentrálním testováním, a to buď prospektivně nebo
retrospektivně.
Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi oběma léčebnými rameny dobře vyváženy. Mediánvěku
byl42 let. Šedesát sedm procent vrameni solaparibem a čtyři pacienti pacientekbylo před menopauzou. Osmdesátdevětprocent pacientů a 11% ECOG PS 1. Osmdesátdva procentonemocnění. Padesát procent adjuvantní chemoterapii. Devadesát čtyři procent dvacetšestprocent Ve větvi solaparibem a placebem dostávalo souběžnou endokrinní léčbu87% resp.92% pacientů sHR
pozitivním onemocněním. Celkově 89,5% pacientůsHR pozitivním onemocněním bylo léčenoendokrinní
terapií, která zahrnovala letrozol Studie splnila svůj primární cílový parametra prokázala statisticky významné zlepšení IDFS vrameni
solaparibem ve srovnání vramenisplacebem. Dvě stě osmdesát čtyři představovalo 12% pacientů vrameni solaparibem invazivní karcinom prsu 0,9%, jináprimární malignita než karcinom prsu1,2% , úmrtí 0,2%vrameni splacebem 1,3%, jináprimární malignita než karcinom prsu 2,3%, úmrtí 0%významné zlepšení DDFS vrameni solaparibem ve srovnání vramenisplacebem. Při další plánované analýze
OS bylo pozorováno statisticky významné zlepšení OS vrameni solaparibem ve srovnání vrameni
splacebem. Výsledky účinnosti ve FAS jsou uvedeny vtabulce10 a na obrázcích9a Tabulka10Výsledky účinnosti adjuvantní léčby pacientů sčasným karcinomem prsu se zárodečnou
mutacíBRCAve studiiOlympiA
Olaparib 300mg bd
onemocnění po 3letech86 onemocnění po 3letech88 Procento93 b hodnotapna základěstratifikovaného log-rank testu.
cProcenta jsou vypočtena za použitíodhadů KM.
bd = dvakrát denně; CI= interval spolehlivosti; DDFS = přežití bez vzdáleného onemocnění; IDFS = přežití bez invazivního
onemocnění; KM = Kaplan-Meier; OS = celkové přežití.
Obrázek 9Kaplanova-Meierova křivka IDFS pro adjuvantní léčbu pacientů sčasným karcinomem
prsu se zárodečnou mutací BRCAa svysokým rizikem rekurence ve studii OlympiA
OlaparibPlacebo
Pro
cen
to p
aci
ent
ů n
aži
vu
a b
ez
inv
azi
vní
ho
one
mo
cně
ní
Měsíce od randomizacePočet pacientů v riziku
Olaparib 300 mg bd
Placebo
Obrázek 10Kaplanova-Meierova křivka OS pro adjuvantní léčbu pacientů sčasným karcinomem
prsuse zárodečnou mutacíBRCAa svysokým rizikem rekurence ve studiiOlympiA
HER2-negativní metastazujícíkarcinom prsusmutací gBRCAOlympiAD olaparibu upacientů sHER2-negativním metastazujícímkarcinomem prsu smutací gBRCA1/2. Vtéto studii
bylo 302pacientů sprokázanou škodlivou nebo suspektníškodlivou mutací gBRCA randomizováno vpoměru
2:1do ramenespřípravkemLynparza schemoterapiípodle volby lékaře onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. PacientismutacíBRCA1/2byli identifikováni na základě lokálně
provedenýchkrevních testůna zárodečnou mutaci nebo centrálnímvyšetřením vlaboratořích Myriad.Pacienti
bylirozdělenina základě: předchozí chemoterapiepro metastazujícíkarcinom prsu hormonálního receptoru deriváty platinycentrálního hodnocení parametry zahrnovaly PFS2, OS, výskyt objektivní odpovědiPacienti museli být dříve léčeni antracyklinem, pokud nebyl kontraindikován, a taxanem vnebo pro generalizované onemocnění. Pacienti s HR+ progredovat na alespoň jednéhormonální léčbě jejich onemocnění nebylo podle mínění ošetřejícího lékaře vhodné khormonální léčbě. Předchozí léčba
deriváty platiny byla povolena pro generalizované onemocněníza předpokladu, že nedošlo kprogresi
onemocnění vprůběhu léčby deriváty platiny a vdávka byla podána nejméně 12měsíců před randomizací. Nebyla povolena žádná předchozí léčba
inhibitorem PARP, včetně olaparibu.
Demografické údaje a základní charakteristikybyly obvykledobře vyváženy mezi ramenem solaparibem a
ramenemskomparátory OlaparibPlacebo
Pro
cen
to p
aci
ent
ů n
aži
vu
Měsíce od randomizacePočet pacientů v riziku
Olaparib 300 mg bd
Placebo
Tabulka11Demografické údaje a základní charakteristikypacientů ve studii OlympiAD
Olaparib 300mg 2x denně
n=Komparáto
n=Věk-rokyŽena200 Běloši134 0148 Metastazující205 HR+103 gBRCA1117 Pouze kosti16 167 randomizace 159 Dobře diferencovaný068 onemocnění3 VVtaxany
204 vrameni skomparátory,derivát platiny jako následnou léčbu pak 29%, resp.42% pacientů.
Bylo prokázáno statisticky významné zlepšení PFS, primární cílový parametrúčinnosti upacientů léčených
olaparibem ve srovnání spacienty vrameni skomparátorem Tabulka12Souhrn klíčových zjištění účinnosti upacientů sHER2-negativním metastazujícím
karcinomem prsu smutací gBRCA1/2ve studii OlympiAD
Olaparib 300mg 2x denněChemoterapie
PFS Počet příhod: Celkový počet pacientů
130:205 130:205 Celkový počet pacientů
shodnotitelnýmonemocněním87:167 bPost-hoc analýza.
cMedián doby sledování ucenzorovaných pacientů byl 25,3měsíce uolaparibu vs.26,3měsíců ukomparátoru.
dPotvrzené odpovědi nejméně 4týdny po návštěvě, kdy byla odpověď poprvé pozorována. Vramenisolaparibem mělo 8%pacientůsměřitelným
onemocněním kompletní odpověď vs.1,5% pacientů vrameni skomparátorem; 74/167 solaparibem mělo částečnou odpověď vs.14/66 bylopotvrzenéORR 48% sHR+ bylopotvrzenéORR 57% bd dvakrát denně; CI interval spolehlivosti; DOR trváníodpovědi; DCO ukončení sběru údajů; HR poměr rizik; HR+ pozitivní
hormonální receptor, ORR výskyt objektivní odpovědi; OS celkové přežití; PFS přežití bez progrese; PFS2 čas do druhé progrese
nebo úmrtí, TNBC triplenegativní karcinom prsu.
Obrázek11Studie OlympiAD: Kaplanova-Meierova křivka BICR PFS upacientů
HER2-negativním metastazujícímkarcinomem prsu smutací gBRCA1/29.prosinecVe všech předem definovaných podskupináchpacientů byly pozorovány konzistentní výsledkyobrázek120,43;95% CI: 0,29-0,63;n=152Obrázek12PFS Chemotherapie vdě
pod
ob
nos
t p
řež
ití
bez
pr
ogr
ese
Čas od randomizace Počet rizikových pacientů
Olaparib 300 mg tablety dvakrát denně
Chemotherapie
Vpost-hoc analýze podskupin pacientů, kteří neprogredovali najinéchemoterapiinež derivátech platiny,
byl medián PFS vramenisolaparibem1,4-4,2omezený, aby mohly být vyvozenydoporučujícízávěry oúčinnosti vtéto podskupině.
Bylo randomizováno sedm pacientů mužského pohlaví 1pacient potvrzenou částečnou odpověď sdobou trvání odpovědi 9,7měsícevramenisolaparibem.
Vrameni skomparátorem nebyly žádné potvrzené odpovědi.
Obrázek13OlympiAD: Kaplanova-Meierova křivka OS upacientů HER2-negativním
metastazujícímkarcinomem prsu smutací gBRCA1/2utěchto pacientů sHR 0,45 Studie POLO
Vrandomizované hodnocena bezpečnost a účinnost udržovací léčby olaparibem u154pacientů se zárodečnými mutacemi
BRCA1/2, kteří měli metastazující adenokarcinom pankreatu. Pacientiužívali přípravekLynparzavdávce
300mg onemocněnínebodo nepřijatelné toxicity. Pacienti nesměliprogredovat vprůběhu chemoterapiena bázi
platiny vprvní linii léčby a muselipodstoupit minimálně16týdnůkontinuální léčbuplatinou, která mohlabýt
kdykoliv poté přerušena zdůvodu nepřijatelné toxicity, zatímco ostatní léčivé přípravky byly dále podávány
podleplánovaného režimu neboaž donepřijatelné toxicitydalší složky/dalších složek.Pacienti, kteří tolerovali
kompletní režim chemoterapie na bázi platinyaž do progrese, nebyly dotéto studiezahrnuti.Udržovací léčba
byla zahájena 4až 8týdnů po podání poslední dávkychemoterapie vprvní linii, pokud nebyla pozorována
progrese a pokud všechny projevy toxicity zpředchozí protinádorové léčby odeznělynaCTCAE stupně1,
svýjimkou alopecie, periferní neuropatie stupně3 a Hgb≥9g/dl.
Třicet jedna procent výsledků lokálních testů a 69% pacientů pomocí centrálního testování. Vramenisolaparibemmělo32%
pacientů zárodečnou mutaci BRCA1, 64% pacientů mělo zárodečnou mutaci BRCA2a 1% pacientů měloobě
zárodečné mutaceBRCA1i BRCA2. Vramenisplacebemmělo 26% pacientů zárodečnou mutaciBRCA1,
73% pacientů mělo zárodečnou mutaci BRCA2a žádný pacient neměl obězárodečné mutace BRCA1a
BRCA2. MutaceBRCAmbyla potvrzena centrálním testováním uvšech pacientů identifikovaných pomocí
předchozích výsledků lokálních testů, pokud byly odeslány. Devadesát osm procentpotvrzenou škodlivou mutaci a 2% pacientů mělo suspektníškodlivou mutaci. Velké přeskupenígenů
BRCA1/2bylozjištěnou5,2% Demografické údaje a základní charakteristiky byly obecnědobře vyváženy mezi ramenemsolaparibema
splacebem. Mediánvěkubyl vobou ramenech57let; 30% pacientů vrameni solaparibembylove
věku≥65letve srovnání s20% vramenisplacebem. Padesát osm procent solaparibema50% pacientů vramenisplacebembylimuži. Vrameni solaparibembylo 89% pacientů
bělošské rasya 11% pacientů jiné nežbělošské rasy, vrameni splacebem bylo95% pacientů bělošské rasy a
5%jiné než bělošské rasyvrameni splacebem. Většina pacientů měla výkonnostní stav podle ECOG 0 vrameni solaparibem, resp.61% vramenisplacebemvyskytovaly vjátrechv72%, vplicíchv10% a vdalších místechv50%.Mediándobyod prvnídiagnózy
do randomizace vobou ramenech byl 6,9měsíceCelkově dostalo 75% pacientů FOLFIRINOX smediánem 9cyklů FOLFOX nebo XELOX, 4%pacientůdostalaGEMOX a 3%pacientůdostalagemcitabin plus cisplatina;
zbývajících 10% pacientů dostalo jiné režimy chemoterapie. Trvání první linie chemoterapie
umetastazujícíhoonemocnění bylo4 až 6měsíců,>6až<12měsíců resp.≥12měsíců u77%, 19%a 4%
pacientů vrameni solaparibem,resp.80%, 16%a3% vramenisplacebemsobdobím přibližně 1měsíce od
podání poslední dávky složky Nejlepší odpovědípři první liniichemoterapiebyla úplná odpověďu7% pacientů na olaparibu, resp.5%
pacientů na placebu,částečnáodpověď u44% pacientů na olaparibu, resp.44% pacientů na placebu a 49%
pacientů na olaparibu, resp.50% pacientů na placebu mělo stabilní onemocnění.Při randomizaci bylo
měřitelné onemocnění hlášeno u85%, resp.84% pacientů vrameni solaparibem,resp.placebem. Medián
dobyod zahájení první linie chemoterapie na bázi platiny po randomizaci byl 5,7měsíce 33,4měsíceVdoběanalýzy PFSzůstávalo33% pacientů ve skupině léčenéolaparibem, resp.13% pacientů ve skupině
na placebuna studijní léčbě. Čtyřicet devět procent vrameni splacebem,dostalo následnou léčbu. Čtyřicet dva procent resp.55% vramenisplacebem,dostávalo jako následnou léčbu platinový derivát. Jedno procento pacientů vrameni solaparibem, resp.15% vrameni splacebem,dostalo jako následnou léčbu inhibitor
PARP.Z33 vrameni solaparibem, resp.vrameni splacebem,hlášeno stabilní onemocnění u8, resp.6pacientů, zatímco
léčebná odpověďbyla zaznamenánau1, resp.2pacientů.
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese progrese stanovenéBICR spoužitím kritérií pro vyhodnocení odpovědí usolidních nádorů podle 1.1 upravenýchpro hodnocení pacientů bez prokázaného onemocnění nebo úmrtí. Sekundární cílové
parametryúčinnosti zahrnovalycelkové přežití odpovědizdravím Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS pro olaparib ve srovnání splacebem Hodnocení parametru PFS pomocí BICR bylovsouladu shodnocením zkoušejícího.
Při konečné analýze OS bylo procento pacientů, kteří byli naživu a sledováni, 28% vrameni solaparibem a
18% vrameni splacebem.
Tabulka13Výsledky účinnosti upacientů smetastazujícím adenokarcinomem pankreatuse
zárodečnou mutací BRCAve studiiPOLO
Olaparib 300mg
2x denně
Placebo
PFS Na základě Kaplanovy-Meierovy křivkybylpodíl pacientů, kteří byli ve 12.a 24.měsícinaživu a bez progrese, 34% a 22%
pacientů naolaparibuvs.15% a 10% naplacebu.
bUPFS bylmedián doby sledování cenzorovaných pacientů 9,1měsíce vrameni solaparibema 3,8měsíce vrameni
splacebem..
cHodnotaA<1 upřednostňuje olaparib.
dAnalýza byla provedena na základě log-rank testu.
eUOS byl medián sledování cenzorovaných pacientů vrameni solaparibem 31,1měsíce a vrameni splacebem 23,9měsíce.
CIinterval spolehlivosti; HR poměr rizik; OS celkové přežití; PFS přežití bez progrese.
Obrázek14POLO: Kaplanova-Meierova křivka PFS pro pacienty smetastazujícím
adenokarcinomem pankreatuse zárodečnou mutacíBRCAObrázek15POLO: Kaplanova-Meierova křivka OS pro pacienty sgBRCAmmetastazujícím
adenokarcinomem pankreatu _ _ _ Placebo tableta dvakrát denně
Počet rizikových pacientů
Olaparib 300mg tableta dvakrát denně
Čas od randomizace Placebo dvakrát denně tablety
P
av
dě
po
do
bn
os
t p
řež
ití
be
z p
ro
gr
es
e
BRCA1/2 mutovaný metastazujícíkastračně rezistentní karcinom prostaty:
Studie PROfound
Byla studována bezpečnost a účinnost olaparibu umužů smetastazujícím kastračně rezistentním
karcinomem prostaty účinnost přípravku Lynparza ve srovnání skomparátorem NHA abirateron-acetátPacienti byli zařazeni do studie, jestliže došlokprogresi onemocnění napředchozí léčbě NHA pro
metastatickýkarcinom prostaty a/nebo CRPC.Pro zařazení do kohortyA museli mít pacienti škodlivounebo
podezření na škodlivoumutacigenůBRCA1nebo BRCA2. Pacienti smutacemi ATMbyli také randomizováni
do kohortyA, ale utéto podskupinypacientů nebylo možné prokázat pozitivní poměr přínosů a rizik. Pacienti
smutacemi vjiných genech byli randomizováni do kohortyB.
Vtéto studii bylo randomizováno 387pacientů vpoměru 2:1do ramenesolaparibemtableta] dvakrát denně83na komparátorustratifikováni podle předchozího užívání taxanua prokázanéhoměřitelného onemocnění. Léčba pokračovala
až do progrese onemocnění. Pacienti randomizovaní doramene skomparátoremdostali možnost přejít na
olaparib po potvrzené radiologické progresi pomocí BICR. Pacienti sBRCA1m, BRCA2m detekovanými
vnádorechbyli zařazeni na základě prospektivníhocentrálního testování, svýjimkou 3pacientů zařazených
na základěvýsledku lokálního testu. Ze 160pacientů smutací BRCA1nebo BRCA2ve studiiPROfound bylo
114pacientů zpětnětestováno, aby se zjistilo, zda danámutace BRCA1/2byla germinálnínebo somatická.
Utěchto pacientů bylo ze zárodečného vzorku krve identifikováno 63mutací BRCA1/2, a proto bylo
stanoveno, že mají germinálnípůvod. Zbývajících 51pacientů nemělo identifikovanou mutaci BRCA1/2ze
zárodečnéhovzorkukrve, a proto bylymutace BRCA1/2stanovenyjako somatické. Uzbývajících 46pacientů
nebylsomatický nebo germinálnípůvod mutace znám.
________ Olaparib 300mg dvakrát denně Placebo dvakrát denně
Demografickéúdaje a výchozí charakteristikyhodnotbyly vkohortěA obecně dobře vyvážené mezi rameny
solaparibema skomparátoremupacientů smutací BRCA1/2. Medián věku byl 68let vramenu solaparibem
a 67let vramenu skomparátorem. Předchozí léčba vrameni solaparibemzahrnovalau71% pacientů taxan,
u41%pacientů enzalutamid, u37%pacientů abirateron-acetát a u20% pacientů enzalutamid a
abirateron-acetát. Předchozí léčba vrameni skomparátoremzahrnovala u60% pacinetů taxan, u50%
pacientů enzalutamid, u36% pacientů abirateron-acetát a u14% pacientů enzalutamid a abirateron-acetát.
Padesát osm procent při vstupu do studie měřitelné onemocnění. Podíl pacientů skostními, lymfatickými, respiračnímia jaterními
metastázami byl 89%,resp. 62%,resp.23%, resp.17% vrameni solaparibema86%,resp.71%,resp.
16%, resp.17% vrameni skomparátorem. Většina pacientů vobou léčebných ramenech měla ECOG 0 nebo
vrameni solaparibem a 0-<2 hodnoty PSA byl 57,48μg/l vrameni solaparibem, resp.103,95μg/l vrameni skomparátorem.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez radiologické progrese pomocíBICR podleRECIST 1.1 Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovalypotvrzený výskyt objektivní odpovědi rPFS pomocíBICR, dobudo progrese bolesti Studie prokázala statisticky významné zlepšení parametru rPFS pomocíBICR a celkového přežitíolaparib vs.komparátor vkohortěA.
Výsledky pro pacienty smutacemi BRCA1/2jsou uvedeny vtabulce14. Upacientů smutací BRCA1/2m došlo
ke statisticky významnému zlepšení rPFS pomocíBICR uolaparibu ve srovnání spacienty vrameni NHA
podle výběruzkoušejícího. Konečná analýza OS ukázala nominálně statisticky významné zlepšení OS
upacientů smutací BRCA1/2m randomizovaných do ramenespřípravkem Lynparza vs. komparátor.
Tabulka14Souhrn klíčových výsledkůúčinnosti upacientů smutací BRCA1/2mCRPCve studii
PROfound
Olaparib 300mg bd
Medián rPFS Počet objektivních respondentů: Celkový počet pacientů
směřitelným onemocněním ve výchozí hodnotě OSaDCO 20. března 2020c
Počet událostí: Celkový počet pacientů brPFS 71% zralost údajů
cHR a CI byly vypočteny za použítií Coxova modelu poměru rizik, který obsahuje termíny pro léčbu, faktora léčbu podle interakce
faktoru.
bd dvakrát denně; Blinded independent central review BICR; interval spolehlivosti CI; poměr rizik HR; nevypočitatelné NC; nová
hormonální látka NHA; výskytobjektivní odpovědi ORR; celkové přežitíOS; přežití bez radiologické progreserPFS;
Obrázek16KohortaA: Kaplanova-Meierova křivkarPFS Obrázek17Pacienti smutací BRCA1/2m:Kaplanova-Meierova křivka OS
Olaparib 300mg bdVýběr NHA podle zkoušejícíchoPočet pacienů vrizikuOlaparib 300mg bd
Pra
vdě
pod
obn
ost
přež
ití b
ez
adio
log
ické
pro
gres
e
Výběr NHA podle zkoušejícího
Olaparib 300mg bd Výběr NHA podle zkoušejícícho
Čas od randomizace Počet pacienů vrizikuOlaparib 300mg bd
Výběr NHA podle zkoušejícího
Pra
vdě
pod
obn
ost
celk
ové
ho p
řeži
tí
Léčba pacientů vnastavení první linie léčby mCRPC
Studie PROpel
Bezpečnost a účinnost olaparibu byla hodnocenaumužů smetastazujícímkastračně rezistentním karcinomem
prostaty která hodnotila účinnost přípravku Lynparza sabirateronem abirateron. Pacienti vobou ramenech také dostávali buď prednison nebo prednisolon vdávce 5mg dvakrát
denně.
Studie randomizovala 796pacientů měli prokázanýhistologicky potvrzený adenokarcinom prostaty a metastatický stav definovaný jako alespoň
jedna zdokumentovaná metastatická léze na kostním nebo CT/MRI skenu a kteří nebyli dříve léčeni a byli bez
předchozí chemoterapie nebo NHA vnastavení mCRPC. Před stadiem mCRPC byla povolena léčba NHA
ukončena alespoň 12měsíců před randomizací. Léčba antiandrogeny první generace nilutamidem, flutamidemdocetaxelem byla povolena během neoadjuvantní/adjuvantní léčby lokalizovaného karcinomu prostaty a
vestadiu metastazujícíhohormonálně senzitivního karcinomu prostaty nebo bezprostředně po ní neobjevily žádné známky progrese onemocnění. Všichni pacienti dostávali analog
GnRH nebo měli předchozí bilaterální orchiektomii. Pacienti byli stratifikováni podle metastáz viscerální nebo jinéradiologické progrese základního onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Demografické a výchozícharakteristiky byly mezi oběma léčebnými rameny vyvážené. Mediánvěkupacientů
byl celkově 69let a většina metastázy sonemocněním přítomným pouze ve vzdálených lymfatických uzlináchpacientů a ve skupině splacebem 80charakterizováni skóre≥4 upoložky #3 skóreBPI-SFopiátů.
Zařazení pacientů nebylo založeno na stavu biomarkerů. Stav mutace genu HRR byl hodnocen retrospektivně
pomocí ctDNA a testů nádorové tkáně kposouzení konzistence účinku léčby zpopulace FAS. Ztestovaných
pacientů bylo 198a 118HRRm, jak bylo stanoveno pomocí ctDNA a nádorovétkáně, vdaném pořadí.
Distribuce pacientů sHRRm byla mezi oběma rameny dobře vyvážená.
Primárním cílovým parametrem byl rPFS, definovaný jako čas od randomizace do radiologické progrese
stanovený na základě hodnocení zkoušejícího na základě kritérií RECIST 1.1 a PCWG-3 sekundárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití zahrnovaly PFS2, TFST a HRQoL.
Studie splnila svůj primární cílový parametra prokázala statisticky významné zlepšení rizika radiologické
progrese onemocnění nebo úmrtí pro olaparib/abirateron ve srovnání splacebem/abirateronem, jak bylo
hodnoceno zkoušejícím, sHR 0,66; 95% CI 0,54, 0,81; p<0,0001; medián rPFS 24,8měsíce vrameni
olaparib/abirateron oproti 16,6měsíce vrameni placebo/abirateron.Hodnocení rPFS zkoušejícím bylo
podpořeno zaslepeným nezávislým centrálním radiologickým pomocí BICR byla vsouladu sanalýzou zkoušejícícho asHR0,61; 95% CI 0,49, 0,74; p<0,0001; medián
rPFS 27,6měsíce vrameni olaparib/abirateron oproti 16,4měsíce vrameni placebo/abirateron, vtomto
pořadí.
Výsledky podskupin byly konzistentní scelkovými výsledky pro olaparib/abirateron ve srovnání
splacebem/abirateronem ve všech předem definovaných podskupinách, včetně pacientů spředchozí léčbou
taxanem nebo bez ní ve stadiu mHSPC, pacientů srůzným metastazujícímonemocněním na začátku kost vs. viscerální vs. jinéVýsledky účinnosti jsou uvedeny vtabulce15, tabulce16, obrázku18a obrázkuTabulka15 Souhrn klíčových výsledků účinnosti léčby pacientů smCRPC ve studiiPROpel
Olaparib/abirateron
n=Placebo/abirateron
n=rPFS HR sdružování: metastázy, léčba docetaxelem ve stadiu mHSPC. Pro zpracování vazebbyl použit Efronův přístup. HR <1zvýhodňuje
olaparib vdávce 300mg dvakrát denně.
bDvoustranná p-hodnota byla vypočtena pomocí log-rank testu stratifikovaného podle stejných proměnných vybraných vprimární
strategii sdružování.
cVypočteno pomocí Kaplanovy-Meierovy metody.
Tabulka 16 Analýzy podskupin rPFS podle hodnocenízkoušejícího -PROpel Olaparib/abirateronPlacebo/abirateron
Radiologické přežití bez progrese Souhrnné analýzy podskupinHRRm a
HRRmn=111n=Počet událostí: Celkový počet pacientůBRCAmn=47n=Olaparib/abirateronPlacebo/abirateron
Počet událostí: Celkový počet pacientůbAnalýza byla provedena za použití Coxova modelu proporcionálních rizik včetně podmínek pro léčebnou skupinu, faktor
podskupiny a interakci léčby podle podskupiny. Interval spolehlivosti vypočítaný pomocí metody věrohodnosti profilu. HR
<1upřednostňuje olaparib 300mg dvakrát denně.
Obrázek18PROpel:Kaplanův-Meierův graf rPFS Olaparib 300mg dvakrát denně+Abirateron1000mg jednou denněPra
vdě
pod
obn
ost
radi
ogr
afic
kéh
o př
ežit
í be
z pr
ogr
ese
Čas od randomizace Placebo bd + Abirateron1000mg qd
Obrázek19PROpel:Kaplan-Meierův grafOS
Obrázek20PROpel: Graf analýzy podskupiny rPFS Čas od randomizace Olaparib 300mg bd + Abirateron1000mg qd
Počet pacientů vriziku:
Pra
vdě
pod
obn
ost
celk
ové
ho p
řeži
tí
Placebo bd + Abirateron1000mg qd
Olaparib 300mg bd + Abirateron1000mg qd interakci léčbufaktorem. Poměr rizik <1 znamená nižší riziko progrese na olaparibu. Velikost kolečkaje úměrná počtu událostí.
*Nezahrnuje pacienty bez základního hodnocení. CI: interval spolehlivosti, ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; HRRm:
homologní rekombinační opravná genová mutace; mHSPC: metastazujícíhormon-senzitivní karcinom prostaty; NC:
nevypočitatelné; PSA: prostatický specifický antigen.
spřípravkem Lynparza uvšech podskupin pediatrické populace vindikaci ovariálního karcinomu
plazmatickou clearance přibližně 7l/h, zdánlivým distribučním objemem přibližně 158l a terminálním
plazmatickým poločasem 15hodin. Po opakovaném podáváníbyl pozorován akumulační poměr AUC 1,8 a
PK se jevilo být vmalém rozsahu závislé na čase.
Absorpce
Všichni pacienti
Věk při náhodném zařazení: <65let
Věk při náhodném zařazení: ≥65let
ECOG výkonnostní stavve výchozím stavu= ECOG výkonostní stav ve výchozím stavu= Metastázy: Pouze kosti
Metastázy: Viscerální
Metastázy: Jiné
Léčba docetaxelem ve stadiumHSPC
Bez léčbydocetaxeleve stadiumHSPC
Výchozí hodnotaPSA: Pod mediánem výchozí hodnotyPSA*
Výchozí hodnotaPSA: Nad nebo rovnámediánu výchozí hodnotyPSA*
HRRm stavHRRm stavRegion –Asie
Region Evropa
Region –Severní a JižníAmerika
Běloši
Černoši /Afroameričané
Asiaté
Jiná rasa
0,66 168/399 Poměr rzik pro progresi nebo úmrtí
Abirateron+ OlaparibAbirateron+ Placebo
Poče událostí/ Počet pacientů0.zZžčTěúčPo perorálním podání olaparibu ve formě tablet plazmatické koncentrace je obvykle dosaženo za 1,5hodiny po podání.
Současné užití spotravou zpomalovalo rychlost vstřebávání snížila přibližně o21%Ztohoto důvodu může být přípravek Lynparza užíván nezávisle na jídleDistribuce
Vpodmínkách invitropři klinicky relevantních koncentracích 10μg/ml, což je přibližná hladina Cmax, je
vazba olaparibu na proteiny přibližně 82%.
Vpodmínkách invitroje vazba olaparibu na plazmatické proteiny závislá na dávce; při koncentraci 1μg/ml
je frakce vázaného olaparibu přibližně 91% a snižuje se na 82% při 10μg/ml, resp. na 70% při 40μg/ml.
Vroztocích purifikovaných proteinů je frakce olaparibu vázaného na albumin přibližně 56% a je nezávislá
na koncentraci olaparibu. Při použití stejného testu byla frakce vázaného olaparibu na kyselý alfa-glykoprotein 29% při koncentraci 10μg/ml stendencí ke snižování vázané frakce při vyšších koncentracích.
Biotransformace
Bylo prokázáno, že za metabolizmus olaparibu jsou vprostředí invitro primárně zodpovědné CYP3APo perorálním podávání 14C-olaparibu pacientkámtvořil nezměněný olaparib většinu cirkulující radioaktivity
vplazmě podléhá intenzivnímu metabolismu. Hlavní část metabolismu probíhá jako oxidační reakce stvorbou
množství látek, které následně podléhají konjugaci skyselinou glukuronovou nebo kyselinou sírovou.
Vplazmě, moči a stolici bylo detekováno až 20, resp. 37, resp. 20metabolitů, přičemž většina znich
představovala méně než 1% podané dávky. 3-hydroxy-piperazin sotevřeným kruhem a dva
monooxygenované metabolity ztěchto monooxygenovaných metabolitů byl rovněž hlavním metabolitem obsaženým vexkretech 6% radioaktivity moči, resp. 5% radioaktivity stoliceVpodmínkách invitro vyvoláváolaparib malou/nebo žádnou inhibici UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 nebo
CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 nebo 2E1 a nepředpokládá se, že má klinicky významný
inhibiční vliv na tyto CYP enzymy vzávislosti na čase.Olaparib inhibuje UGT1A1 vpodmínkách invitro,
ovšem PBPK simulace předpokládají, že tato inhibice nemá klinický význam. Vpodmínkách invitroje
olaparib substrátem efluxního transportéru P-gp, je však nepravděpodobné, že jde oklinicky závažnou
interakci Údaje získané vpodmínkách invitrorovněž prokázaly, že olaparib není substrátem pro OATP1B1,
OATP1B3, OCT1, BCRP nebo MRP2 a není ani inhibitorem OATP1B3, OAT1 nebo MRPEliminace
Po aplikaci jednotlivé dávky 14C-olaparibu se během 7denního období vyloučilo přibližně 86% podané
dávky radioaktivity a to přibližně 44% močí a přibližně 42% stolicí. Většina látky se vyloučila ve formě
metabolitů.
Zvláštní populace
Populační farmakokinetické analýzy prokázaly, že věk pacienta, pohlaví, tělesná hmotnost, umístění tumoru
nebo rasa Porucha funkce ledvin
Upacienteůslehkou poruchou funkce ledvin o24% a hodnota Cmaxo15% vporovnání spacientysnormální funkcí ledvin. Upacientůslehkou poruchou
funkce ledvin není nutná úprava dávky přípravku Lynparza.
Upacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin AUC zvýšila o44% a hodnota Cmaxo26% vporovnání spacientysnormální funkcí ledvin. Upacientůse
středně těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje upravit dávku Nejsou dostupné údaje opacientechstěžkou poruchou funkce ledvin nebo vterminálním stadiu renální
nemoci Porucha funkce jater
Upacientůslehkouporuchou funkce jater o15% a hodnota Cmaxo13% a upacientůse středně těžkou poruchou jater Bjater. Upacientůslehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky přípravku
Lynparza
Ve studiích toxicity po opakovaném podání potkanům a psům po dobu až 6měsíců byly denní dávky
olaparibu dobřesnášeny. Hlavním primárním cílovým orgánem postiženým toxicitou byla uobou těchto
živočišných druhů kostní dřeň sodpovídajícími změnami hematologických parametrů periferní krve. Tyto
změny byly reverzibilní vprůběhu 4týdnů po ukončení léčby. Upotkanů byly též pozorovány minimální
degenerativní vlivy na gastrointestinální trakt. Tyto nálezy se vyskytly při expozicích nižších, než jsou
expozice klinické. Studie vpodmínkách ex vivoza použití lidské kostní dřeně rovněž potvrdily, že přímá
expozice olaparibu může mít za následek toxický účinek na buňky kostní dřeně.
Genotoxicita
Olaparib nevykazoval mutagenní potenciál, ale vpodmínkách invitro měl klastogenní účinky na savčí
buňky. Po perorálním podání potkanům indukoval olaparib tvorbu mikrojader vkostní dřeni. Tato
klastogenita odpovídá známému farmakologickému účinku olaparibu a svědčí pro možný genotoxický
potenciál i učlověka.
Kancerogenita
Studie kancerogenity olaparibu nebyly provedeny.
Reprodukční toxicita
Ve studii fertility usamic potkanů při podávání až do okamžiku implantace, nebyla ovlivněna schopnost
rozmnožování a četnost gravidit, třebaže uněkterých zvířat byla pozorována prodloužená doba říje.
Embryofetální přežití však bylo mírně sníženo.
Ve studiích embryofetálního vývojeupotkanů a při dávkách, které nevyvolaly významnou toxicitu usamic,
způsoboval olaparib snížení embryofetálního přežití, sníženou hmotnost plodu a vývojové fetální
abnormality,včetně velkých očních malformací viscerálnícha skeletálníchabnormalit.
Jádro tablety
Kopovidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Mannitol
Natrium-stearyl-fumarát
Potahová vrstva
Hypromelosa
Makrogol Oxid titaničitý 6.2Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
4roky.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštníteplotní podmínky uchovávání.
6.5Druh obalu a obsah balení
Al/Al neperforovaný blistr obsahující 8potahovaných tablet.
Velikost balení:
56potahovaných tablet Vícenásobné balení obsahující112potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení sním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/14/959/00256potahovaných tablet EU/1/14/959/003112potahovaných tablet EU/1/14/959/00456potahovaných tablet EU/1/14/959/005112potahovaných tablet 9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. prosince Datum posledního prodloužení registrace:
1. října 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCIODPOVĚDNÍZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobcůodpovědnýchza propouštění šarží
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-152 57Södertälje
Švédsko
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield
Cheshire
SK10 2NA
Velká Británie
Vpříbalové informaci kléčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis somezením bod4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy obezpečnostiPožadavky pro předkládání PSURpro tento léčivý přípravek jsou uvedeny vseznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí oregistraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném vmodulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP jetřeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které mohou
vést kvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení význačného milníku
Povinnost uskutečnit poregistrační opatření
Držitel rozhodnutí oregistraci uskuteční vdaném termínu níže uvedená opatření:
PopisTermín splnění
PAES: Za účelem potvrzení účinnosti olaparibu vudržovací terapii upacientek
shigh-grade serózním karcinomem vaječníku smutací BRCApo ukončení
chemoterapie na bázi platiny vprvní linii, předloží držitel rozhodnutí
oregistraci aktualizovaný PFS2, aktualizovaný OS a konečné výsledky OS
studie D0818C00001 kontrolovanémulticentrickéstudie fáze III.
Závěrečná zpráva ze studie bude předložena do:
PAES: Za účelemdále charakterizovat dlouhodobou účinnost olaparibu
upacientů smCRPC ve studii D081SC00001oregistraci poskytne konečné analýzy údajů OS vcelkové populaci pacientů a
ve všech podskupinách biomarkerů rPFS a OS KM křivek pro všechny podskupiny.
Zpráva zklinické studiemábýt předloženado:
prosinec duben PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lynparza 100mg potahované tablety
olaparibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje olaparibum 100mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovanétablety
56potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte vpůvodním obalu, aby bylpřípravek chráněn před vlhkostí.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
lynparza 100mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lynparza 150mg potahované tablety
olaparibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Á1ZÍO LNÚODNJOÍE ÚOVK1ÚO NV2ODTŽ1 NKOLOH3VTU I.SURÉ
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovanétablety
56potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
F1HNHEKÍu LNZEÍu
Fp1Z LNTi3ÚuU 23 Lp1rÚtÚ1 LpuVOKNJNT 3ÍhNHUOM6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
gMDNJEJ1ŽÚ1 JLyJNZÍuU NVOKTc OVŘ VŘK LpuLHOJ14 MDHEÍtÍ Lp1Z JKD4N2ÚuÉ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
lynparza 150mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA VÍCENÁSOBNÉHO BALENÍ –včetně blue box
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lynparza 100mg potahované tablety
olaparibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Á1ZÍO LNÚODNJOÍE ÚOVK1ÚO NV2ODTŽ1 NKOLOH3VTU ISSURÉ
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovanétablety
Vícenásobné balení: 112 5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
F1HNHEKÍu LNZEÍu
Fp1Z LNTi3ÚuU 23 Lp1rÚtÚ1 LpuVOKNJNT 3ÍhNHUOM6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
gMDNJEJ1ŽÚ1 JLyJNZÍuU NVOKTc OVŘ VŘK LpuLHOJ14 MDHEÍtÍ Lp1Z JKD4N2ÚuÉ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
lynparza 100mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA VÍCENÁSOBNÉHO BALENÍ –včetně blue box
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lynparza 150mg potahované tablety
olaparibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Á1ZÍO LNÚODNJOÍE ÚOVK1ÚO NV2ODTŽ1 NKOLOH3VTU I.SURÉ
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovanétablety
Vícenásobné balení: 112 5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
F1HNHEKÍu LNZEÍu
Fp1Z LNTi3ÚuU 23 Lp1rÚtÚ1 LpuVOKNJNT 3ÍhNHUOM6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
gMDNJEJ1ŽÚ1 JLyJNZÍuU NVOKTc OVŘ VŘK LpuLHOJ14 MDHEÍtÍ Lp1Z JKD4N2ÚuÉ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
lynparza 150mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
VNITŘNÍ KRABIČKA –bez blue box
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lynparza 100mg potahované tablety
olaparibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Á1ZÍO LNÚODNJOÍE ÚOVK1ÚO NV2ODTŽ1 NKOLOH3VTU ISSURÉ
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovanétablety
56potahovaných tablet
Součást vícenásobného balení, nelze prodávat samostatně.
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED ADOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
lynparza 100mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
VNITŘNÍ KRABIČKA –bez blue box
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lynparza 150mg potahované tablety
olaparibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Á1ZÍO LNÚODNJOÍE ÚOVK1ÚO NV2ODTŽ1 NKOLOH3VTU I.SURÉ
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovanétablety
56potahovaných tablet
Součást vícenásobného balení, nelze prodávatsamostatně.
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
lynparza 150mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lynparza 100mg tablety
olaparibum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lynparza 150mg tablety
olaparibum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Lynparza 100mg potahované tablety
Lynparza 150mg potahované tablety
olaparibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, nebo lékárníka zdravotní sestry.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to
i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
-Pokud se uVás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
vtéto příbalové informaci. Viz bodCo naleznete vtétopříbalové informaci
1.Co je přípravek Lynparza a kčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Lynparza užívat
3.Jak se přípravek Lynparza užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5Jak přípravek Lynparza uchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek Lynparza a kčemu se používá
Co je přípravek Lynparza a jak účinkuje
Přípravek Lynparza obsahuje léčivou látku nazývanou olaparib. Olaparibje protinádorováléčiválátka
označovanájako inhibitor PARP Inhibitory PARP mohou zničit nádorové buňky, které nejsou schopné opravit poškození DNA.
Tyto specifické nádorové buňky lze identifikovatpomocí:
odpovědina chemoterapii obsahující platinu nebo
vyhledání vadnýchgenůopravující DNA, jako jsou například geny BRCAJestliže se přípravek Lynparza používá vkombinaci sabirateronem receptorůbezvadných genů pro opravu DNA Kčemu se přípravek Lynparza používá
Přípravek Lynparza se používá kléčbě
typu rakoviny vaječníků chemoterapiina bázi platiny.
oKe zjištění mutace BRCAje třeba provést vyšetření.
rakoviny vaječníků, která se znovu objevilareagoval na předchozí standardní chemoterapiizaloženou na platině.
typ rakoviny vaječníků který reagoval na léčbu první liniestandardní chemoterapie na bázi platiny a bevacizumabu.
Přípravek Lynparzase používá společně sbevacizumabem.
typ nádoruprsu léčba bude podána po operaci operaci jstemělmůže Vám lékař také předepsat hormonální léčbu.
oBRCAmutace nádoru prsuse zjišťuje pomocí testu.
typunádoruprsu nádoru.Buď před rozšířenímnebo po rozšíření nádorujste měloBRCAmutacenádoruprsu se zjišťuje pomocí kontrolního vyšetření.
určitého typu nádoru slinivky břišníchemoterapiena bázi platiny.
oBRCA mutacenádoru slinivky břišníse zjišťuje pomocí testu.
typurakoviny prostaty léčbu přípravkynebo chirurgickou léčbu, aby se snížila hladinatestosteronu.Měl byste
podstoupit určitou hormonální léčbu, jako je enzalutamid nebo abirateron-acetát.
oPomocí testu se zjistí, zda máte rakovinu prostaty smutací BRCA.
typu rakoviny prostaty, který se rozšířil do dalších částí těla mimopůvodní nádor metastazujícíléčbu, která snižuje hladinu testosteronu.Přípravek Lynparza se používá vkombinaci sdalším
protinádorovýmpřípravkemzvaným abirateron společněse steroidním lékem, prednisonem nebo
prednisolonem.
Jestliže se přípravek Lynparza podává vkombinaci sjinými protinádorovými přípravky, je důležité si přečíst
příbalové informace ktěmto přípravkům. Máte-li jakékoli otázkytýkající se těchto přípravků, zeptejte se
svého lékaře.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Lynparza užívat
Neužívejte přípravek Lynparza
jestliže jste alergickývbodě 6jestliže kojíte Neužívejte přípravek Lynparza, pokud se Vás týká cokoli zvýše uvedeného. Vpřípadě nejistoty se poraďte
slékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou předtím, než začnete užívat přípravek Lynparza.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku nebo vprůběhu léčby přípravkem Lynparza se poraďte se svým lékařem, lékárníkem
nebo zdravotní sestrou
jestliže bylo při vyšetření krve zjištěno, že máte málo krvinek. Může se jednat omalý počet červených
nebobílých krvinek nebo malý počet krevních destiček. Více informací otěchto nežádoucích účincích
včetně známek apříznaků, kterýchje třeba si všímat krváceníjako je „myelodysplastický syndrom“ jestliže zaznamenáte nové příznaky nebo zhoršení příznaků jako je dušnost, kašel nebo sípání.
Umalého počtu pacientů jestliže zaznamenátenové příznaky nebo zhoršení příznaků jako je bolest nebo otokkončetiny,
dušnost, bolest na hrudi, rychlejší dýchání, než obvyklénebo rychlejší tlukot srdce než obvykle.
Umalého počtu pacientů léčených přípravkem Lynparza sevyskytla krevní sraženina vhluboké žíle,
obvykle vnoze jestliže zaznamenáte zežloutnutí kůže nebo bělma očí, abnormálně tmavou moč na pravé straně břicha, únavu, pocit menšího hladu než obvykle nebo nevysvětlitelný pocit na zvracení
a zvracení, okamžitě se obraťte na svého lékaře, neboť to může naznačovat problémy s játry.
Pokud si myslíte, že některé údaje uvedené výšesevztahují také na Vás, poraďte se se svým lékařem,
lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Vyšetření a kontroly
Lékař Vám bude provádět vyšetření krve před léčbou a vprůběhu léčby přípravkem Lynparza.
Krevní testy budou provedeny
před léčbou
každý měsíc během prvníhorokuléčby
vpravidelných intrvalech podle rozhodnutí lékaře po prvním roce léčby.
Pokud dojde ke snížení počtů krvinekna nízkou úroveň, může být nutná transfuze krve krev nebo část krve od dárceDalší léčivé přípravky a přípravek Lynparza
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru ovšech lécích, které užíváte, které jste vnedávné
době užívalrostlinných přípravků. Důvodem je fakt, že přípravek Lynparza může ovlivňovat účinek jiných léků. Též jiné
léky mohou ovlivňovat účinek přípravku Lynparza.
Informujte lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže užíváte nebo plánujete užívatjakékoli
znásledujícíchléčivýchpřípravků
jiné protinádorové léčivé přípravky
očkovací látkynebo léčivé přípravky, kterépotlačujíimunitní systém, neboť může být potřebné
pečlivé sledování
itrakonazol, flukonazol –kléčbě plísňových infekcí
telithromycin, klarithromycin, erythromycin –kléčbě bakteriálních infekcí
inhibitory proteáz potencované ritonavirem nebo kobicistatem, boceprevir, telaprevir, nevirapin,
efavirenz –kléčbě virových infekcí, včetně HIV
rifampicin, rifapentin, rifabutin -kléčbě bakteriálních infekcí, včetně tuberkulózy fenytoin, karbamazepin, fenobarbital –používaná jako sedativarostlinné přípravky sobsahem třezalky tečkované kléčbě deprese
digoxin, diltiazem, furosemid, verapamil, valsartan –kléčbě onemocnění srdce nebo vysokého
krevního tlakubosentan –kléčbě plicní hypertenze
statiny, např. simvastatin, pravastatin, rosuvastatin –kléčběvysokých hladin cholesterolu vkrvi
dabigatran –kředěníkrve
glibenklamid, metformin, repaglinid –kléčbě cukrovky
námelové alkaloidy –kléčbě migrény a bolesti hlavy
fentanyl –kléčbě nádorové bolesti
pimozid, kvetiapin –kléčbě duševních problémů
cisaprid –kléčbě žaludečních poruch
kolchicin –kléčbě dny
cyklosporin, sirolimus, takrolimus –kpotlačení imunitního systému
methotrexát –kléčbě nádorů, revmatoidní artritidy Informujte lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud užíváte kterýkoli zvýše uvedených přípravků nebo
jakékoliv dašlí přípravky. Léky uvedené výše nemusí být jediné, které ovlivňují účinek přípravku Lynparza.
Lynparza spitím
Nepijte grapefruitovou šťávu, pokud užíváte přípravek Lynparza. Mohlo by to mít vliv na účinek léčivého
přípravku.
Antikoncepce, těhotenství a kojení
Pacientky
Neužívejte přípravek Lynparza, pokud jste těhotná nebo můžete být těhotná, neboť by mohlo dojít
kpoškození ještě nenarozeného dítěte.
Vprůběhu léčby tímto přípravkem nesmíte otěhotnět. Pokud jste sexuálně aktivnívprůběhu léčby
tímto přípravkem a ještě 6měsícůpo ukončení léčby přípravkem Lynparza,musíte používat dvě
účinné metody zabraňující početí účinnost některých hormonálníchantikoncepčních přípravků. Informujte lékaře, pokud užíváte
hormonální antikoncepci, protože lékař Vám může doporučit další nehormonální antikoncepční
metodu
Před zahájením léčby přípravkem Lynparza a vpravidelných intervalech vprůběhu léčby a 1měsíc po
ukončení léčbysimusíte provést těhotenský test. Pokud byste otěhotněla vprůběhu této doby, musíte
se ihned poradit slékařem.
Není známo, zda se přípravek Lynparza vylučuje do mateřského mléka. Vprůběhu léčby přípravkem
Lynparza a 6měsícůpo podání poslední dávky přípravku Lynparza nekojte. Pokud plánujete kojit,
poraďte se nejdříve slékařem.
Pacienti
Při užívání přípravku Lynparza a 3měsíce po užití poslední dávky musíte při sexu spartnerkou
používat kondom i vpřípadě, žejepartnerkatěhotná. Není známo, zdapřípravekLynparza přechází
do spermatu.
Vaše partnerka musí také používat vhodnou metodu antikoncepce.
Během užívání přípravku Lynparza a 3měsíce po užití poslední dávky nesmíte darovat spermie.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Lynparza může ovlivňovat Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pociťujete závrať,
slabost nebo jste unavenýstroje.
Informace odalších složkách tohoto léčivého přípravku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol tabletě, to znamená, že je vpodstatě „bez sodíku“.
3.Jak se přípravek Lynparza užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si
nejste jistýJak přípravek užívat
Tablety přípravku Lynparza spolkněte celé, sjídlem nebo bezjídla.
Užívejte přípravek Lynparza jednou ráno a jednou večer.
Tablety nežvýkejte, nedrťte, nerozpouštějte nebo nedělte, protože to může mít vliv na rychlost
vstřebávání léčivého přípravku do těla.
Jakou dávku přípravku užívat
Lékař Vám poradí, kolik tablet přípravku Lynparza máte užívat. Je důležité, abyste užívaldoporučenou dávku každý den. Pokračujte vužívání přípravku, dokud Vám lékař, lékárník nebo
zdravotní sestra neporadí jinak.
Doporučená obvyklá dávka přípravku je 300mg 4tablety za den.
Lékař Vám může předepsat jinou dávku, jestliže
máte problémy sledvinami. Může Vám předepsat 200mg 4tablety za den.
užíváte některé jiné léky, které ovlivňují přípravek Lynparza objevily se uVás některé nežádoucí účinky vprůběhu léčby přípravkem Lynparza může snížit dávku nebo přerušitléčbu, dočasně na krátkou dobu nebo i trvale.
Jestliže jste užilJestliže jste užilnavštivte nejbližší nemocnici.
Jestliže jste zapomnělJestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo
zdravotní sestry.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout
ukaždého.
Pokud si všimnete následujících nežádoucích účinků, ihned informujte svého lékaře
Velmi častépocit dušnosti, pocit únavy, bledá kůže nebo zrychlený srdeční tep –to mohou být příznaky sníženého
počtu červených krvinek Méně častéalergické reakce reakcezpřecitlivělostisvědivá vyrážka nebo oteklá, zarudlá kůže
závažné poruchykostní dřeněbodDalší nežádoucí účinky zahrnují
Velmi časténevolnost zvracení
pocit únavy nebo slabostinechutenství nebo pálení žáhy ztráta chuti kjídlu
bolest hlavy
změna vnímání chuti pocit závratě
kašel
dušnostprůjem –pokud se stane úporný, informujte ihned lékaře.
Velmi časténežádoucí účinky, které lze zjistit při rozboru krve
snížený počet bílých krvinek infekcím a může být doprovázeno horečkou
Častévyrážka
bolest vústech bolest břicha voblasti pod žebry krevní sraženina vhluboké žíle, obvykle vnoze bolest nebo otok nohy, nebo sraženina vplicích dušnost, bolestna hrudi, rychlejší dýchání než obvyklénebo rychlejší tlukot srdce než obvykle.
Časténežádoucí účinky, které lze zjistit při krevních testech
snížený počet bílých krvinek být doprovázeno horečkou
snížený počet krevních destiček vkrvi otvorba modřin nebo krvácení, které při poranění trvá déle než obvykle
zvýšeníkreatininuvkrvi –toto kontrolní vyšetření se provádí ke zjištění funkce ledvin
abnormální testy jaterních funkcí
Méně časténežádoucí účinky, které lze zjistit při krevních testech
zvětšení velikosti červených krvinek Vzácnéotok obličeje bolestivý zánět podkožní tukové tkáně Není známoznámky jaterních potíží, jako je zežloutnutí kůže nebo bělma očí zvracení, bolest na pravé straně břicha, tmavá moč únava
Lékař Vám bude vyšetřovat krev každý měsíc vprůběhu prvního roku léčby a dále pak vpravidelných
intervalech. Lékař Vás bude informovat, pokud zjistí nějaké změny, které vyžadují léčbu.
Pokud se uVás vyskytne kterýkolinežádoucí účinek, který není uveden vtéto příbalové informaci,
informujte ihned svého lékaře.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se uVás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, nebo lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto
příbalové informaci.Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět kzískání více
informací obezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek Lynparza uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistruza EXP. Doba
použitelnosti se vztahuje kposlednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka,
jak naložit spřípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek Lynparza obsahuje
Léčivou látkou je olaparibum.
Jedna potahovaná tableta přípravku Lynparza 100mg obsahuje olaparibum 100mg.
Jedna potahovaná tableta přípravku Lynparza 150mg obsahuje olaparibum 150mg.
Dalšími složkami Jádro tablety: kopovidon, koloidní bezvodý oxid křemičitý, mannitol, natrium-stearyl-fumarát.
Potahová vrstva: hypromelosa, makrogol 400, oxid titaničitý černý oxid železitý Viz bod2 „Informace odalších složkách tohoto léčivého přípravku“.
Jak přípravek Lynparza vypadá a co obsahuje toto balení
Lynparza 100mg potahované tablety jsou žluté až tmavě žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety
soznačním "OP100" na jedné straně a hladkéna druhé straně.
Lynparza 150mg potahovné tablety jsou zelené až zelenošedé, oválné, bikonvexní tablety soznačením
"OP150" na jedné straně a hladkéna druhé straně.
Přípravek Lynparza se dodává vkrabičkách po 56potahovaných tabletách jako vícenásobné balení obsahující 112potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí oregistraci
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
Výrobce
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-152 57Södertälje
Švédsko
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA
Velká Británie
Další informace otomto přípravku získáte umístního zástupce držitele rozhodnutí oregistraci:
België/Belgique/Belgien
ň2ÚHOb1Í1MO 0ÉňÉý%ÉžÉ
a1Kě лnk k nóS éLietuva
gň9 ň2ÚHOb1Í1MOP31ÚTJO
a1Kě лnóS . kááS..S
България
АстраЗенека България ЕООД
Тел.: +359 2 44 Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 2 370 48 Česká republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 Magyarország
AstraZeneca Kft.
Tel.: +36 1 883 Danmark
ň2ÚHOb1Í1MO ňýaKhě лé. én áá áé ák
Malta
ň22NM3OÚ1Z ,HTR ČNÉ PÚZ
a1Kě лn.á kkóó Deutschland
AstraZeneca GmbH
Tel: +49 40 Nederland
AstraZeneca BV
Tel: +31 79 363 Eesti
ň2ÚHOb1Í1MO
a1Kě лnók á.é* áSS
Norge
ň2ÚHOb1Í1MO ňaKhě лéó kI SS áé SS
Ελλάδα
AstraZeneca A.E.
Τηλ: +30 2 Österreich
AstraZeneca Österreich GmbH
Tel: +43 1 711 31 España
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
Tel: +34 91 301 91 Polska
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 245 73 France
AstraZeneca
Tél: +33 1 41 29 40 Portugal
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 434 61 Hrvatska
AstraZeneca d.o.o.
Tel: +385 1 4628 România
ň2ÚHOb1Í1MO FDOHUO 06P
a1Kě лéS kI nIó áS éI
Ireland
AstraZeneca Pharmaceuticals Tel: +353 1609 Slovenija
AstraZeneca UK Limited
Tel: +386 1 51 35 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 Slovenská republika
AstraZeneca AB, o.z.
Tel: +421 2 5737 Italia
AstraZeneca S.p.A.
Suomi/Finland
AstraZeneca Oy
Tel: +39 02 00704500Puh/Tel: +358 10 23 Κύπρος
Αλέκτωρ Φαρμακευτική Λτδ
Τηλ: +357 Sverige
AstraZeneca AB
Tel: +46 8 553 Latvija
SIA AstraZeneca Latvija
Tel: +371 United KingdomAstraZeneca UK Ltd
Tel: +44 1582 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Lynparza 100mg potahované tabletyLynparza 150mg potahovné tablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Lynparza 100mg potahované tabletyJedna potahovaná tableta obsahuje olaparibum 100mg.
Lynparza 150mg potahovné tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje olaparibum 150mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 0,24mg sodíku vjedné 100mg tabletěa 0,35mg sodíku vjedné
150mg tabletě.
Úplný seznam pomocných látek viz bod6.
3.LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta Lynparza 100mg potahované tabletyŽlutá až tmavě žlutá, oválná, bikonvexní tableta svyraženým "OP100" na jedné straně a hladkána druhé
straně.
Lynparza 150mg potahovné tablety
Zelená až zelenošedá, oválná, bikonvexní tableta svyraženým "OP150" na jedné straně a hladkána druhé
straně.
4.KLINICKÉÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Karcinom vaječníkuPřípravek Lynparza je indikovánvmonoterapii:
jako udržovací léčba dospělých pacienteksmutovanýmBRCA1/2vejcovodunebo primárněperitoneálním karcinomem, které odpovídajíodpověďjakoudržovací léčbadospělých pacientek srelabujícím high-grade epitelovýmkarcinomemvaječníku,
vejcovodu, nebo primárně peritoneálním karcinomemcitlivým kplatině, které odpovídajíčástečná odpověďPřípravek Lynparza je indikován vkombinaci sbevacizumabem:
jako udržovací léčba dospělých pacientekspokročilýmepitelovýmkarcinomem vaječníků, vejcovodu nebo primárněperitoneálním karcinomem, které
odpovídají platinyvkombinaci sbevacizumabem a jejichž nádorové onemocnění je asociováno spozitivním
stavem poruchy homologní rekombinace genomovou nestabilitou Karcinom prsu
Přípravek Lynparza je indikován:
vmonoterapii nebo vkombinaci sendokrinní terapií kadjuvantní léčbě dospělých pacientůse
zárodečnou svysokým rizikem rekurence, dříve léčenéhoneoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapií body4.2 a 5.1vmonoterapii kléčbě dospělých pacientů sdiagnózou HER2–negativního lokálně pokročilého nebo
metastazujícího karcinomu prsu spozitivní zárodečnou kromě pacientů, kteří nebyli pro tuto léčbu vhodníUpacientů, kteří mají HR-pozitivní karcinom prsu,muselorovněž dojít kprogresi na nebo po předchozí
hormonálníterapii, nebo nejsou vhodní pro hormonální léčbu.
Adenokarcinom pankreatu
Přípravek Lynparza je indikován vmonoterapii jako udržovací léčba dospělých pacientů sgerminální mutací
BRCA1/2smetastazujícímadenokarcinomem pankreatu, kteří neprogredovali po minimálně 16týdenní léčbě
derivátem platiny vrámci chemoterapie vprvní linii léčby.
Karcinomprostaty
Přípravek Lynparza je indikován:
vmonoterapiikléčbě dospělých pacientů sgerminální a/nebo somatickou mutací BRCAmetastazujícíhokastračně rezistentníhokarcinomuprostatypředchozíléčbězahrnující novýhormonální léčivý přípravek.
vkombinaci sabirateronem a prednisonem nebo prednisolonem kléčbě dospělých pacientů smCRPC,
unichž není klinicky indikována chemoterapie
4.2Dávkování a způsob podání
Léčbapřípravkem Lynparza má být zahajována a kontrolována lékařem sezkušenostmi sprotinádorovýmiléčivými přípravky.
Výběr pacientů
Udržovací léčba pokročilého karcinomuovariasmutací BRCA vprvní linii:
Před zahájením léčby přípravkem Lynparza vprvní liniiudržovací léčbyhigh-gradeepitelovéhokarcinomu
vaječníku primárněperitoneálníhokarcinomu škodlivouzárodečnoua/nebo somatickoumutaci genůBRCA1 nebo 2 apoužití validované testovací
metody.
Udržovací léčba relabujícího karcinomu ovariacitlivého na platinu:
Testy na mutaci BRCA1/2před použitím přípravku Lynparzavmonoterapiipro udržovací léčbuupacientek
léčených pro relabující EOC, FTC nebo PPC, kterévykazujíkompletnínebo částečnouodpověďna léčbuna
bázi platiny, nejsou nutné.
První linie udržovací léčby pokročilého HRD pozitivního karcinomu vaječníků vkombinaci
sbevacizumabem:
Před zahájením léčby přípravkem Lynparza sbevacizumabem kudržovací léčběprvní linie EOC, FTC nebo
PPC musí mít pacientkypotvrzenýpozitivní statusHRD definovanýbuď jako škodlivá mutace BRCAnebo spodezřením na škodlivou mutaci BRCA1/2a/nebo genomovounestabilitustanovenouvalidovaným
testem Adjuvantní léčba časného HER2 negativního karcinomu prsu svysokým rizikem rekurence a se zárodečnou
mutací BRCA:
Před zahájenímadjuvantní léčby přípravkem Lynparzamusí mít pacientivalidovanýmtestempotvrzenou
škodlivou mutaci gBRCA1/2 nebo podezření na škodlivou mutaci gBRCA1/2MonoterapieHER2-negativníhometastazujícíhokarcinomuprsu smutací gBRCAUHER2 metastazujícíhokarcinomu prsu se zárodečnou mutací genůBRCA1/2zahájením léčby přípravkem Lynparza potvrzenuškodlivounebo suspektníškodlivoumutacigBRCA1/2.
Mutace gBRCA1/2má být stanovena vosvědčenélaboratoři za použitívalidovaných kontrolních metod.
Údaje prokazující klinickou validaci nádorových testů BRCA1/2ukarcinomu prsu nejsou vsoučasné době
kdispozici.
Udržovací léčbametastazujícího adenokarcinomu pankreatusmutacígBRCA vprvní linii:
Pro první linii udržovací léčbymetastazujícíhoadenokarcinomu pankreatu sgerminální mutacíBRCA1/2, je
nezbytné, aby pacientiměli předzahájením léčby přípravkem Lynparzaprokázanou škodlivou nebo
suspektní škodlivou mutacigBRCA1/2. Stav mutace gBRCA1/2mábýt stanoven vosvědčené laboratoři
zapoužití validovaných kontrolních metod. Vsoučasné době nejsou kdispozici údaje prokazující klinickou
validitutestůBRCA1/2znádorové tkáně uadenokarcinomu pankreatu.
Monoterapiemetastazujícíhokastračněrezistentníhokarcinomuprostatysmutací BRCAUmetastazujícíhokastračně rezistentního karcinomu prostaty smutací BRCA1/2potvrzenaškodlivánebo suspektní škodlivámutaceBRCA1/2zkrevního vzorkustanovenvosvědčenélaboratoři za použití validovaných kontrolních metod.
Léčba mCRPC vkombinaci sabirateronem a prednisonem nebo prednisolonem:
Před použitím přípravku Lynparza vkombinaci sabirateronem a prednisonem nebo prednisolonem kléčbě
pacientů smCRPC není vyžadováno žádné testování genomu.
Genetické poradenství pro pacientytestované na mutacigenů BRCA1/2má být provedeno podle místních
předpisů.
Dávkování
Přípravek Lynparza je dostupný jako 100mg a 150mg tablety .
Doporučená dávka přípravku Lynparza vmonoterapii nebo vkombinaci sbevacizumabemkléčbě
karcinomu vaječníku nebo vkombinaci sabirateronem a prednisonem nebo prednisolonem nebo endokrinní
léčbou je 300mg po 100mg jsou dostupné pro snížené dávkování.
Přípravek Lynparza vmonoterapii
Pacientky srelapujícím high-grade epitelovýmovariálním karcinomen,karcinomem vejcovodu, nebo
primárněperitoneálnímkarcinomemcitlivým kplatině odpověďpo podání poslední dávky režimu sderiváty platiny.
Přípravek Lynparza vkombinaci sbevacizumabem
Jestližese přípravek Lynparza používá vkombinaci sbevacizumabem kudržovací léčbyvprvní linii high-
grade epitelového karcinomuvaječníků, vejcovodu nebo primárněperitoneálníhokarcinomu, po ukončení
první linie chemoterapie na bázi platiny sbevacizumabem, je dávka bevacizumabu 15mg/kg jednou za
3týdny. Přečtěte si úplnouinformaciopřípravku pro bevacizumab Přípravek Lynparza vkombinaci sendokrinní terapií
Doporučené dávkování kombinované endokrinní léčbynaleznete vúplnéinformacidaných přípravků.
Přípravek Lynparza vkombinaci sabirateronem a prednisonem nebo prednisolonem
Jestliže se přípravek Lynparza používá vkombinaci sabirateronem kléčbě pacientů smCRPC, je dávka
abirateronu 1000mg perorálně jednou denně prednisolonem vdávce 5mg perorálně dvakrát denně. Přečtěte si prosím úplnou informaci opřípravku pro
abirateron.
Délka léčby
Udržovací léčba pokročilého ovariálního karcinomu smutací BRCA vprvní linii:
Pacientkymohou pokračovat vléčbě až do radiologické progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po
dobu až 2let, pokud po 2letech léčby nebylo onemocnění radiologicky prokázáno. Pacientkysprokázaným
onemocněnímpo2letech, kterépodle názoru ošetřujícího lékaře mohou mít další prospěch zpokračující
léčbypřípravkem Lynparza, mohou být léčenydéle než 2roky.
Udržovací léčba relabujícíhoovariálního karcinomu citlivého na platinu:
Upacienteksrelabujícíhohigh-grade epitelovýmkarcinomem vaječníku, vejcovodu, nebo primárně
peritoneálním karcinomem citlivým kplatiněse doporučuje pokračovat vléčbě až doprogrese základního
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
První linie udržovací léčby pokročilého HRDpozitivního karcinomuvaječníkůvkombinaci
sbevacizumabem:
Pacientky mohou pokračovat vléčbě přípravkem Lynparza až do radiologické progrese onemocnění,
nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 2let, pokud po 2letech léčby nebylo onemocnění radiologicky
prokázáno. Pacientky sprokázaným onemocněním po 2letech, které podle názoru ošetřujícího lékaře mohou
mít další prospěch zpokračující léčby přípravkem Lynparza, mohou být léčeny déle než 2roky.
Vinformacích o přípravku pro bevacizumab naleznete informace odoporučenémcelkovémtrvání léčby
maximálně 15měsíců, včetně období kombinované léčbyschemoterapií a udržovací léčbyAdjuvantní léčba časného karcinomu prsu svysokým rizikem rekurence a se zárodečnou mutací BRCA
Doporučuje se, aby pacienti byli léčeni po dobu až do1roku nebo do rekurenceonemocnění nebo do
nepřijatelné toxicity, podle toho, co nastane dříve.
MonoterapieHER2-negativníhometastazujícíhokarcinomuprsu smutací gBRCADoporučuje sepokračovat vléčbě až doprogrese základního onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Účinnost a bezpečnost opakované udržovací léčby přípravkem Lynparza po první nebo další recidivě
upacientek skarcinomem vaječníků nebyla stanovena. Nejsou kdispozici údajeo účinnosti a bezpečnosti
uopakované léčbypacientů skarcinomem prsu Udržovací léčbametastazujícího adenokarcinomu pankreatusmutacígBRCAvprvní linii:
Doporučuje se pokračovat vléčbě až do progrese základního onemocnění nebo až do nepřijatelné toxicity.
Monoterapiemetastatzujícíhokastračněrezistentníhokarcinomuprostatysmutací BRCADoporučuje se pokračovat vléčbě až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.
Upacientů, kteří nejsou chirurgicky kastrovaní, má během léčby pokračovat lékovákastrace analogem
hormonu uvolňujícího luteinizační hormon Léčba mCRPC vkombinaci sabirateronem a prednisonem nebo prednisolonem:
Jestližese přípravek Lynparza používá vkombinaci sabirateronem a prednisonem nebo prednisolonem,
doporučuje se pokračovat vléčbě až do progrese základního onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Léčba
analogem hormonu uvolňujícího gonadotropin majípacienti mít předchozí bilaterální orchiektomii. Přečtěte si prosím informaci opřípravku pro abirateron.
Nejsou kdispoziciúdaje oúčinnosti abezpečnosti opakované léčby přípravkem Lynparza upacientů
skarcinomem prostaty Vynechaná dávka
Pokud pacient zapomene užít dávku přípravku Lynparza, má pokračovat až následující pravidelnou dávkou.
Úprava dávkování vdůsledku nežádoucích účinků
Vpřípadě výskytu nežádoucích účinků jako je nauzea, zvracení, průjem a anémie, může být léčba přerušena
a lze zvážit snížení dávkyDoporučuje se snížit dávkuna 250mg Pokud je potřeba dále snížit dávku, doporučuje se snížení na 200mg Úprava dávkování sohledem na souběžné podávání inhibitorů CYP3A
Souběžné podávání silných a středně silných inhibitorů CYP3A se nedoporučuje a má se uvažovat
oalternativních léčivých přípravcích. Pokud musí být silné inhibitory CYP3A podávány souběžně,
doporučuje se snížit dávku přípravku Lynparza na 100mg je doporučená dávka přípravku Lynparza 150mg denní dávce 300mgZvláštní populace
Starší pacienti
Úprava počáteční dávky ustarších pacientůnení potřebná.
Porucha funkce ledvin
Upacientůse středně těžkou poruchou funkce ledvin dávka přípravku Lynparza 200mg 400mgPřípravek Lynparza může být podáván pacientůmslehkou poruchou funkce ledvin Použití přípravku Lynparza se nedoporučuje upacientůstěžkou poruchou funkce ledvin nebo vterminálním
stadiu renální nemoci bezpečnost a farmakokinetika. Přípravek Lynparza lze použít upacientůstěžkou poruchou funkce ledvin
pouze tehdy, pokud prospěch zléčby převáží nad možnými riziky. Pacientimusí být pečlivě sledovánise
zaměřením na funkci ledvin a výskyt nežádoucích příhod.
Porucha funkce jate
Přípravek Lynparza může být podáván pacientůmslehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
nedoporučuje používat upacientůstěžkou poruchou funkce jater bezpečnost a farmakokinetika nebyly utěchto pacientůstudovány.
Pacientijiné než kavkazské rasy
Klinické údaje opoužití upacientůjiné než kavkazské základě etnické příslušnosti však není nutná
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Lynparza udětí a dospívajících nebyla dosud stanovena.Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Lynparza je určen kperorálnímu podání.
Tablety přípravku Lynparza se mají spolknout celé a nesmí se žvýkat, drtit, rozpouštět nebo dělit. Tablety
přípravkuLynparza mohoubýt užíványnezávisle na jídle.
4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou vbodě6.Kojení vprůběhu léčby a 1měsíc po podání poslední dávky4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hematologická toxicitaUpacientůléčených přípravkem Lynparza byla hlášena hematologická toxicita zahrnující klinické diagnózy
a/nebo laboratorní nálezy nejčastěji lehké nebo středně těžkétrombocytopenie a lymfopenie. Upacientů, ukterých se projevila hematologická toxicita předchozí
protinádorové léčby, nemá být terapie přípravkem Lynparza zahájena dříve, než se ztohoto stavu zotaví
vyšetření krevního obrazu na počátku léčby, následně jednou měsíčně po dobu prvních 12měsíců léčby a
nadále pravidelně i po skončení tohoto období proto, aby mohly být zachyceny klinicky významné změny
jakéhokoli parametru během léčby Pokud se upacientůrozvine těžká hematologická toxicita nebo potřeba krevní transfuze, léčba přípravkem
Lynparza má být přerušena a má být provedeno odpovídající hematologické vyšetření. Pokud krevní
parametry zůstávají abnormální i 4týdny po přerušení léčby přípravkem Lynparza, doporučuje se provést
analýzu kostní dřeně a/nebo cytogenetické vyšetření krve.
Myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukémie
Celkový výskyt myelodysplastického syndromu/akutní myeloidní leukémie vklinických studiích přípravkem Lynparza vmonoterapii, včetně dlouhodobého sledování přežití, byl
<1,5% s vyšším výskytem u pacientek s relabujícím BRCAm karcinomem vaječníků citlivým na
chemoterapii platinou, které dostaly alespoň dvě předchozí linie chemoterapie založené na platině a byly
sledovány po dobu 5let upacientů, ukterých se vyvinul MDS/AML, byla <6měsíců až >4roky.
Pokud existuje podezření na výskyt MDS/AML, má být pacientka odeslána khematologovi kdalšímu
vyšetření, včetně analýzy kostní dřeně a odběru krve pro cytogenetické vyšetření. Pokud je vyšetřením
potvrzena dlouhodobá hematologická toxicita, resp.potvrzen rozvoj MDS/ALM, doporučuje sepřerušit
léčbupřípravkem Lynparza a pacientimajíbýt odpovídajícím způsobem léčeni.
Žilnítromboembolické příhody
Upacientů léčených přípravkem Lynparza se vyskytly žilní tromboembolické příhody, především plicní
embolie, a neměly konzistentní klinický obraz. Vyšší incidence byla pozorována upacientů smetastazujícím
kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří také dostávali androgenní deprivační terapii, ve srovnání
sjinými schválenými indikacemi příznaky žilní trombózy a plicní embolie a léčit je tak, jak je to zlékařského hlediska vhodné. Pacienti
spředchozí anamnézou VTE mohou být více ohroženi dalším výskytem a je třeba je náležitě sledovat.
Pneumonitida
Pneumonitida, včetně případů, které skončily fatálně, byla hlášena u<1,0% pacientů, kterým byl podáván
přípravek Lynparza vklinických studiích. Případy pneumonitidy neměly ucelený klinický projev a jejich
rozvoj mohl souviset i smnohými predisponujícímifaktory základní plicní onemocnění, anamnéza kouření a/nebo předchozí chemoterapie a radioterapieupacientůobjeví nové, nebo se zhorší stávající, respirační příznaky, jako například dušnost, kašel a horečka,
nebo se pozorují abnormality na radiologických snímcích hrudníku, léčba přípravkem Lynparza má být
přerušena a pacientimá být okamžitě vyšetřeni. Pokud je pneumonitida potvrzena, léčba přípravkem
Lynparza má být přerušena a pacientmábýt odpovídajícím způsobem léčen.
Hepatotoxicita
U pacientů léčených olaparibem byly hlášeny případy hepatotoxicity příznaky nebo známky naznačující rozvoj hepatotoxicity, je třeba okamžitě provést klinické hodnocení
pacienta a testy jaterních funkcí. V případě podezření na poškození jater způsobené léky injury, DILIukončení léčby považovat za klinicky vhodné.
Embryofetální toxicita
Vzhledem kmechanizmu účinku způsobit poškození plodu. Vneklinických studiích prováděných na potkanech bylo zjištěno, že olaparib má
při expozicích nižších, než kjakým dochází učlověka přidoporučeném dávkování 300mg dvakrát denně,
nežádoucí vliv na embryofetální přežití a vyvolává vznik velkých fetálních malformací.
Těhotenství/antikoncepce
Přípravek Lynparza se nemápodávat vprůběhu těhotenství. Ženy ve fertilním věku musí používatdvě
spolehlivémetodyantikoncepce před zahájením léčby,vprůběhu léčby a dále ještě 6měsícůpo podání
poslední dávky přípravku Lynparza.Doporučují se dvě vysoce účinnéa komplementárnímetody
antikoncepce.Pacienti mužského pohlavía jejich partnerky ve fertilním věku mají používat spolehlivou
antikoncepci vprůběhu léčby a dále ještě 3měsíce po podání poslední dávky přípravku Lynparzabod4.6Interakce
Souběžné podávání přípravku Lynparza se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A se nedoporučuje
Lynparza se má snížitSouběžné podávání přípravku Lynparza se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A se nedoporučuje .
Vpřípadě, že pacient užívající přípravek Lynparza má být léčen silným nebo středně silným induktorem
CYP3A, předepisující lékař si má být vědom, že účinnost přípravku Lynparza může být podstatně snížena
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol znamená, že je vpodstatě „bez sodíku“.
4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakceZvýsledků klinických studií vyplývá, že při současném užití olaparibu sjinými protinádorovými léčivými
přípravky včetně látek poškozujících DNA, dochází kpotenciaci a prodloužení myelosupresivního účinku.
Doporučená dávka přípravku Lynparza pro monoterapii není vhodná pro kombinaci smyelosupresivními
protinádorovými léčivými přípravky.
Kombinace olaparibu svakcínami nebo imunosupresivy nebyla studována. Pokud se tytoléčivé přípravky
podávají souběžně spřípravkem Lynparza, je třeba opatrnosti a pacientimají být pečlivě sledováni.
Farmakokinetické interakce
Vliv jiných léčivých přípravků na olaparib
Izoenzymy převážně zodpovědné za metabolickou clearance olaparibu jsou CYP3AKlinická studie hodnotící vliv itrakonazolu, známého inhibitoru CYP3A, prokázala, že souběžné podávání
solaparibem zvýšilo průměrnou hodnotu Cmaxo42% o170% itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteáz potencované ritonavirem nebo kobicistatem,
boceprevir, telaprevirisoenzymu podávaly spřípravkem Lynparza CYP3A musí podávat souběžně spřípravkem Lynparza, dávka přípravku Lynparza se má snížit. Usilných
inhibitorů CYP3A se doporučuje snížit dávku přípravku Lynparza na 100mg dvakrát denně celkové denní dávce 200mgsilných inhibitorů CYP3A pít grapefruitovou šťávu, neboť jde oinhibitor CYP3A.
Klinická studie hodnotící vliv rifampicinu, známého induktoru CYP3A, prokázala, že souběžné podávání
solaparibem snížilo průměrnou hodnotu Cmaxo71% fenytoin, rifampicin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin, fenobarbital a třezalka tečkovanáspřípravkem Lynparza, neboť je možné, že se podstatně sníží účinnost přípravku Lynparza. Velikost účinku
středně silných až silných induktorů proto se souběžné podávání přípravku Lynparza stěmito léčivými přípravkytéž nedoporučuje Vliv olaparibu na jiné léčivé přípravky
Vpodmínkách invitroolaparib inhibuje CYP3A4 a předpokládá se, že je mírným inhibitorem CYP3A
vpodmínkách invivo.Proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti vpřípadě citlivých substrátů pro CYP3A4 nebo
substrátů súzkým terapeutickým rozmezím fentanyl, pimozid, sirolimus, takrolimus a kvetiapinsouběžně léčené substráty pro CYP3A súzkým terapeutickým rozmezím a olaparibem se doporučuje
vhodným způsobem klinicky monitorovat.
Vpodmínkáchinvitrobyla prokázána indukce CYP1A2, 2B6 a 3A4, přičemž indukce CYP2B6 může
pravděpodobně dosahovat klinicky významného rozsahu. Potenciál olaparibu indukovat CYP2C9, CYP2Ca P-gp nelze vyloučit.Ztohoto důvodu může olaparib při souběžném podávání se substráty těchto
metabolických enzymů a transportního proteinu snížit jejich expozice. Účinnost některých přípravků
hormonální antikoncepce může být při současném podávání solaparibem snížena Vpodmínkách invitroolaparib inhibuje efluxní transportér P-gp klinicky relevantní lékové interakce se substráty pro P-gp a kolchicinvhodné klinické monitorování.
Vpodmínkách invitro bylo prokázáno, žeolaparib inhibuje BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3,
MATE1 a MATE2K. Nemůže být vyloučeno, že olaparib může zvyšovat expozici substrátů pro BCRP methotrexát, rosuvastatinmetforminolaparib podáván souběžně sněkterým ze statinů.
Kombinace sanastrozolem, letrozolem a tamoxifenem
Byla provedena klinická studie hodnotící vliv kombinace olaparibu sanastrozolem, letrozolem
nebo tamoxifenem.Nebylypozoroványklinicky relevantníinterakce.
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce uženŽeny ve fertilním věku nesmí otěhotnět vprůběhu léčby přípravkem Lynparza a nesmí být těhotné na
počátku léčby. Uvšech žen ve fertilním věku musí být před zahájením léčby proveden těhotenský testa je
třeba zvážit pravidelné provádění těhotenských testů vprůběhu léčby.
Ženy ve fertilním věku musí před zahájením léčby, vprůběhu léčby a ještě 6měsícůpo podání poslední
dávky přípravku Lynparza používat dvě spolehlivé metodyantikoncepcejestliže není jako antikoncepce
zvolená sexuální abstinence antikoncepce.
Vzhledem ktomu, že nelze vyloučit snížení expozice substrátům pro CYP2C9 olaparibem cestou enzymové
indukce, může být účinnost hormonální antikoncepce snížena při souběžném užívání olaparibu. Proto je
třeba zvážit dodatečnou nehormonální metodu antikoncepce vprůběhu léčby shormonálně dependentnímkarcinomem je třeba zvážit dvě metody nehormonální antikoncepce.
Antikoncepce umužů
Není známo, zda se olaparib nebo jeho metabolity nacházejí vsemenné tekutině. Pacienti musí při
pohlavním styku stěhotnou ženou nebo se ženou ve fertilním věku vprůběhuléčby a ještě 3měsíce po
podáníposlední dávky přípravku Lynparza používat kondom. Partnerky pacientůmusí také používat vysoce
účinnouantikoncepci, pokud jsou ve fertilním věkupo podání poslední dávky přípravku Lynparza darovat spermie.
Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně závažných teratogenních účinků a účinků na
embryofetální přežitíupotkanů při systémových expozicích nižších než při použití terapeutických dávek
učlověka mechanismus účinku olaparibu, nemá být přípravek Lynparza užíván vprůběhu těhotenství a ženami ve
fertilním věku, které nepoužívají spolehlivou metodu antikoncepce vprůběhu léčby a ještě 6měsícůpo
podání poslední dávky přípravku Lynparza užen“ ohledně dalších informací okontrole početí a těhotenských testechKojení
Neexistují studie na zvířatech studující vylučování olaparibu do mateřského mléka. Není známo, zda jsou
olaparib nebo jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka učlověka. Přípravek Lynparza je
kontraindikován vprůběhu kojení a ještě 1měsíc po podání poslední dávky sohledem na farmakologické
vlastnosti přípravku Fertilita
Neexistují žádné klinické údaje ovlivu na fertilitu. Studie uzvířat neprokázaly vliv na početí, aleprokázaly
negativní vlivy na embryofetální přežití
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Lynparza má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacientiužívající přípravekLynparza mohou mít pocit únavy, astenii nebo závratě. Pacienti, unichž se tyto stavy rozvinou, mají být při
řízení nebo obsluze strojů obezřetné.
4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profiluLéčbapřípravkem Lynparza byla provázena nežádoucími účinky nejčastěji lehké nebo středně těžké
závažnosti většině případů nevedly knutnosti přerušit léčbu. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky vklinických
studiích upacientůužívajících přípravek Lynparzavmonoterapiianémie, zvracení, průjem,snížená chuť kjídlu, bolest hlavy, neutropenie, dysgeuzie, kašel, leukopenie,
závratě, dyspnoe a dyspepsie.
Nežádoucí účinky stupně≥3, které se vyskytly u>2% pacientů byly anémie únava/astenie Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly kpřerušení a/nebo snížení dávkyvmonoterapii, byly anémie
nejčastěji vedly ktrvalému ukončeníléčby, byly anémie trombocytopenie Jestližese přípravek Lynparza používá vkombinaci sbevacizumabemkléčbě ovariálního karcinomu nebo
vkombinci sabirateronem a prednisonem nebo prednisolonem kléčbě karcinomu prostaty, bezpečnostní
profil přípravku seobvykleshodujesbezpečnostním profilem jednotlivých terapií.
Výskyt nežádoucíchúčinkůnejčastěji vedl kpřerušení podávání a/nebo snížení dávkyolaparibu vkombinaci
sbevacizumabem u57% pacientů a ktrvalému ukončení léčby olaparibem/bevacizumaberm upacientů, resp. u6% pacientů užívajících placebo/bevacizumab. Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly
kpřerušení nebo snížení dávky, byly anémie účinky, které nejčastěji vedly ktrvalému ukončení léčby, byly anémie únava/astenie Výskyt nežádoucíchúčinkůnejčastěji vedl kpřerušení podávání a/nebo snížení dávkyolaparibu podávaného
vkombinaci sabirateronem u46,9% pacientů a ktrvalému ukončeníléčby olaparibem/abirateronem u16,%, resp.u8,1% pacientů užívajících placebo/abirateron. Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly
kpřerušení a/nebo snížení dávky, byly anémie Tabulkovýseznam nežádoucích účinků
Bezpečnostní profil přípravku je odvozen od souhrnných údajů u4499pacientůse solidními nádory
léčených přípravkem Lynparza vmonoterapii vklinických studiích vdoporučené dávce.
Vprůběhu klinických studií se upacientůužívajících přípravek Lynparza vmonoterapii, ukterých je známa
expozice, vyskytly níže uvedené nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových
systémů databáze MedDRA a preferovaných termínů podle klesající četnosti a dále podle klesající
závažnostivtabulce1. Četnosti výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté časté Tabulka1Tabulkový seznamnežádoucích účinků
Nežádoucí účinek
Třídy orgánových
systémůpodle
databáze MedDRA
Frekvence všech stupňů CTCAEČetnost CTCAE stupeň 3 a vyšší
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené a polypů)
Méně časté
Myelodysplastický syndrom/akutní
myeloidní leukémiea
Méně časté
Myelodysplastický syndrom/akutní
myeloidní leukémie
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté
ňÍŮU31a, neutropeniea, leukopeniea
Časté
Lymfopeniea, trombocytopeniea
Velmi časté
Anémiea
Časté
Neutropeniea, trombocytopeniea,
leukopeniea, lymfopeniea
Poruchy imunitního
systému
Méně časté
Hypersenzitivitaa
Vzácné
Angioedém*
Vzácné
Hypersenzitivitaa
Poruchy jater a
žlučových cest
Časté
Zvýšené aminotransferázya
Není známo
Poškození jater způsobené léky*
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté
Snížená chuť kjídlu
Méně časté
Snížená chuť kjídlu
Poruchy nervového
systému
Velmi časté
bEJHO≥c VNK12Ú DKOJŘc ZŘ2R1TA31a
Méně časté
Závrať, bolest hlavy
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Velmi časté
Kašela, dyspnoea
Méně časté
Dyspnoea, kašela
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Zvracení, průjem nauzea, dyspepsie
Časté
Stomatitidaa, bolest vepigastriu
Časté
Zvracení, nauzea
Méně časté
Stomatitidaa, průjem
Vzácné
Dyspepsie,bolest vepigastriu
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté
žŘHEi4Oa
Méně časté
Dermatitidaa
Vzácné
Erythema nodosum
Méně časté
žŘHEi4Oa
Vzácné
Dermatitidaa
Celkové poruchya
reakce vmístě
aplikace
Velmi časté
Únava Časté
Únava VyšetřeníbČasté
Zvýšený kreatinin vkrvi
Méně časté
Zvýšení středního objemu erytrocytu
Vzácné
Zvýšený kreatinin vkrvi
Cévní poruchyČasté
Žilní tromboembolismusa
Časté
Žilní tromboembolismusa
aMDS/AML zahrnuje preferované termíny myeloidní leukémie.
Anémie zahrnuje PTpro anémii, makrocytární anémie, erytropenie, snížený hematokrit,snížený hemoglobin,
normocytární anémie a snížený počet erytrocytů.
Neutropenie zahrnuje PTfebrilní neutropenie, neutropenie, infekce při neutropenii, sepse při neutropeniia
snížený počet neutrofilů.
Trombocytopenie zahrnuje PT snížený počet trombocytůa trombocytopenie.
Leukopenie zahrnuje PT leukopenie a snížený počet leukocytů.
Lymfopenie zahrnuje PTsnížený počet lymfocytůalymfopenie..
Hypersenzitivita zahrnuje PT přecitlivělost na lék a hypersenzitivita.
Zvýšené aminotransferázy zahrnují preferované termíny aspartátaminotransferáza, zvýšené jaterní enzymy a zvýšení aminotransferáz.
Dysgeuzie zahrnuje PT dysgeuzie a poruchy chuti.
Kašel zahrnuje PT kašel, produktivní kašel.
Dyspnoe zahrnuje PT dyspnoe a námahová dušnost.
Stomatitida zahrnuje PT aftózní vřed, vřed úst a stomatitida.
Vyrážka zahrnuje PT erytém, exfoliativní vyrážka, vyrážka, erytematózní vyrážka, makulózní vyrážka,
makulopapulózní vyrážka, papulózní vyrážka a svědící vyrážka.
Dermatitida zahrnuje PT dermatitidaaalergická dermatitida.
Žilní tromboembolismus zahrnuje PT embolie, plicní embolie, trombózu, hlubokou žilní trombózu, trombózu
duté žíly a žilní trombózu.
bRegistrované laboratorní údaje jsou uvedeny níže v části hematologická toxicitaa další laboratorní nálezy.
*Pozorováno vporegistračním období
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hematologická toxicita
Anémie a další hematologické toxicity bylyvětšinou nízkého stupně hlášeny i případy CTCAE stupně 3 a vyšších. Anémie byla nejčastějším nežádoucícm účinkem CTCAE
stupně ≥3 hlášeným vklinických studiích.Medián doby do prvního objevení anémie byl přibližně 4týdny
výskyt anémie jako nežádoucího účinku 35,2% ukončení léčby vdůsledku anémie 16,4%, resp. 11,1%,resp. 2,1%; 15,6% pacientůléčených olaparibem
potřebovalo během léčby jednu nebo více krevních transfúzí. Byl prokázán vztah mezi sníženouhladinou
hemoglobinua expozicí-odpovědí na olaparib. Vklinických studiích spřípravkem Lynparza byl výskyt
posunu počtu neutrofilů, 5% utrombocytů, 26% ulymfocytů a 19% uleukocytů Výskyt zvětšení průměrného objemu erytrocytů znízkénebonormální hodnoty na počátku léčby na hodnoty
vyšší než ULN byl přibližně 51%. Po přerušení léčby se zdá, že se hodnoty vracejí knormálu a zdá se, že
není doprovázeno klinickými důsledky.
Doporučuje se kompletní vyšetření krevního obrazu na počátku léčby, následně jednou měsíčně po dobu
prvních 12měsíců léčby a dále pravidelně i po skončení tohoto období proto, aby mohly být během léčby
zachyceny klinicky významné změny některého zparametrů, které by vyžadovaly přerušení léčby, snížení
dávky a/nebo další léčbu Myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukémie
MDS/AML jsou závažné nežádoucí účinky, které se vyskytly vklinických studiích při terapeutických
dávkách vmonoterapii ve všech indikacích méně často během dlouhodobého sledování bezpečnosti 18576pacientek, kterým byla vklinických studiích podána alespoň jedna dávka olaparibupacientky měly potenciálně přispívající faktory krozvoji MDS/AML; předchozí chemoterapie založená na
platině. Mnohým znich byly podávány jiné látky poškozující DNA a radioterapie. Většina hlášení byla
unositelek zárodečné mutace genů náchylnosti ke karcinomu prsu 1 nebo 2 byl podobný upacientek sgBRCA1ma gBRCA2mpředchozí výskyt nádoru nebo dysplazii kostní dřeně.
Upacientek srelapsem karcinomu vaječníků BRCAm citlivým na platinu, které podstoupily alespoň dvě
předchozí linie chemoterapie založené na platině a kterým byla podávána studijní léčba až do progrese
onemocnění MDS/AML 8% upacientek užívajících olaparib a 4% upacientek užívajících placebo při sledování po dobu
5let. Vrameni solaparibem se 9 ze 16případů MDS/AML objevilo po ukončení léčby olaparibem
vprůběhu dlouhodobého sledování celkového přežití. Výskyt MDS/AML byl pozorován vkontextu
dlouhodobého sledování celkového přežití vrameni solaparibem a pozdního nástupu MDS/AML. Riziko
MDS/AML zůstává <1,5% po 5letech sledování vprvní linii léčby, když se udržovací léčba olaparibem
realizuje po jedné linii chemoterapie založené na platině po dobu 2let studii PAOLA-1, léková forma tabletyUmužů, kteří dostávali olaparib plus abirateron v první linii léčbypro mCRPC incidence žilních tromboembolických příhod 8% ve skupiněolaparib plus abirateron a 3,3% ve skupině
placebo plus abirateron. Medián doby do nástupu vtéto studii byl 170dnů pacientů se zpříhody zotavila a byla schopna pokračovat vléčbě olaparibem se standardní léčbou.
Pacienti svýznamným kardiovaskulárním onemocněním byli vyloučeni. Přečtěte si prosím informaci
opřípravku pro abirateron,kde naleznete kritéria kardiovaskulárního vyloučení Další laboratorní nálezy
Vklinických studiích spřípravkem Lynparza byl výskyt posunu CTCAE o≥2 svýchozí hodnotou ukreatininu vkrvi přibližně 11%. Údaje zdvojitě zaslepené placebem kontrolované
klinické studie ukazují na střední vzestup až o23% ve srovnání svýchozí hodnotou a zůstávákonzistentní
po dobu studie a po přerušení léčby se vracejí khodnotám před léčbou bez zjevných klinických následků.
Devadesát procent pacientů mělo hodnoty kreatininu na počátku léčby stupně 0 podle CTCAE a 10% stupně
podle CTCAE.
Gastrointestinální toxicita
Nauzea je obecně hlášena velmi časně sprvním nástupem projevů během prvního měsíce léčby přípravkem
Lynparza uvětšiny pacientů. Zvracení bylo hlášeno časně sprvními projevy vprůběhu prvních dvou měsíců
léčby přípravkem Lynparza uvětšiny pacientů. Jak nauzea, tak zvracení, jsouuvětšiny pacientů
intermitentní a ustupují po přerušení užívání přípravku, snížení dávky a/nebo po podání antiemetik.
Antiemetická profylaxe není nutná.
Vudržovací léčběprvní linie ovariálního karcinomu se upacientek vyskytly nauzea uplacebadyspepsie olaparibem 0,4% pacientek léčených olaparibem přerušilo léčbu zdůvodu nízkého stupně zvracení, resp. dyspepsie
placebem. Zdůvodu zvracení nebo dyspepsie nedošlo kpřerušení léčby užádné pacientkyléčenéplacebem.
Nauzeavedlakpřerušení dávkování, resp.snížení dávky u14%, resp.4% pacientek léčených olaparibem.
Zvracení vedlokpřerušení dávkováníu10% pacientek léčených olaparibem; užádné pacientky léčené
olaparibem nedošlo ke zvracení, které by vedlo ke snížení dávky.
Pediatrická populace
Udětí nebyly provedeny žádné studie.Další zvláštní populace
UpacientůHlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného
vDodatkuV.
4.9Předávkování
Existují omezené zkušenosti spředávkováním olaparibem. Umalého počtu pacientůkteříužívalidennídávku olaparibu vtabletách až 900mg po dobudvou dnů, nebyly hlášeny žádné neočekávané nežádoucí
účinky. Příznaky předávkování nejsou stanoveny a neexistuje specifická léčba připředávkování přípravkem
Lynparza. Lékaři mají vpřípadě předávkování dodržovat obecná podpůrná opatření a poskytovat pacientům
symptomatickou léčbu.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: L01XKMechanismus účinku a farmakodynamické účinkyOlaparib je účinným inhibitorem skupiny lidských enzymů poly invitro a na růst nádoru vprostředí invivojak vmonoterapii, tak vkombinaci se zavedenými metodami
chemoterapienebo novými hormonálními přípravkyEnzymy PARP jsou potřebné kúčinné reparaci jednovláknových zlomů DNA a pro uskutečnění opravy
indukované PARP je důležité, aby se PARP po modifikaci chromatinu sám pozměnil, odloučil se tak od DNA
a usnadnil tím přístup enzymům zprostředkovávajícím opravy DNA prostřednictvím excize bází repair, BERudržuje tak vazbu na DNA, což znemožňuje reparaci. Vmnožících se buňkách to vede kdvouvláknovým
zlomům DNA PARP-DNA. Vnormálních buňkách jsou tyto DSB účinně reparovány pomocí homologní rekombinační
opravy funkční komponenty pro účinnou HRR, jako jsougeny BRCA1 nebo BRCA2, DNA DSB nemohou být přesně
nebo účinně opraveny, což vede kpodstatné poruše homologní rekombinace alternativní cesty náchylné ke vzniku chyb jako například cesta nehomologního připojení konců
replikace může genomová nestabilita dosáhnout neúnosné úrovně a vyústit tak ve smrt nádorové buňky, neboť
nádorové buňky obsahují větší množství poškození DNA oproti buňkám normálním.Cesta HRR může být
nahrazena jinými mechanismy, byť kauzální aberace a penetrace nejsou zcela vysvětleny. Nepřítomnost plně
funkční HRR cesty je jedním zklíčových faktorů citlivosti na platinové deriváty unádoru vaječníku a případně
dalších nádorů.
Vinvivo modelech snefunkčnímiBRCA1/2vedl olaparib podávaný vnávaznosti naléčbu platinou koddálení
nádorové progrese a kprodloužení celkové doby přežití ve srovnání se samotnou léčbou platinou, která
korelovala sdobou udržovací léčby olaparibem.
Kombinovaný protinádorový účinek sNHA
Předklinické studie na modelech karcinomu prostaty uváděly kombinovaný protinádorový účinek
přisoučasném podávání inhibitorů PARP a hormonálních látek nové generace. PARP se podílí na pozitivní
koregulaci signalizace androgenního receptoru signalizace PARP/AR koinhibována. Jiné preklinické studie uvádějí, že léčba NHA inhibuje transkripci
některých genů HRR, a proto indukuje deficit HRR a zvýšenou citlivost na inhibitory PARP prostřednictvím
negenetických mechanismů.
Detekce mutací BRCAGenetické testování má být provedeno osvědčenou laboratoří zapoužití validovaných kontrolních metod.
Vrůzných studiích bylo testování germinálnía/nebo somatické mutace BRCA1/2 vkrvi nebo vzorku
nádorové tkáněprovedeno vmístnínebo centrálnílaboratoři.DNA získaná ze vzorku tkáně nebo zkrve byla
testována ve většině studií, přičemž testování ctDNA bylo použito pro výkumné účely.Vzávislosti na
použitém testu a na mezinárodním klasifikačním konsenzu byly mutace BRCA1/2klasifikovány jako
škodlivé/předpokládané škodlivé nebo patogenní/pravděpodobně patogenní.Pozitivní stavporuchy
homologní rekombinace škodlivá/suspektněškodlivá nebo patogenní/pravděpodobněpatogenní. Detekce těchto mutací můžebýt
kombinována spozitivním skóre HRD Detekce genomové nestability
Změny vgenomu spojené sporuchouHR, které byly zkoumány ve studii Paola-1, zahrnují ztrátu
heterozygosityna úrovni genomu, alelickou nestabilitu telomer a a rozsáhlé přestavby, což jsou kontinuální
hodnotyspředem definovanými kritérii a skóre. Kompozitní skóre genomové nestability nazývané HRD skórespecifických genomových aberací kumulovaných vnádorových buňkách. Nižší skóre definuje nižší
pravděpodobnost poruchyHR nádorových buněk a vyšší skóre určuje vyšší pravděpodobnost poruchy HR
nádorových buněk vdobě odběru vzorku vzhledem kexpozicilátkám poškozujícím DNA. Kurčení
pozitivního stavu GIS se majípoužít validovanémezní hodnoty.
Pozitivní statusHRD lze definovat složeným skóre GIS pro alteracegenomu vdůsledku poruchyHR a
testované osvědčenou laboratoří za použití validovaných kontrolních metod.
Klinická účinnost a bezpečnost
Udržovací léčba pokročilého ovariálního karcinomu smutací BRCA vprvní linii
Studie SOLOVrandomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii fáze III byla hodnocena
bezpečnost a účinnost olaparibu vudržovací terapii pacientek, kterým byl nově diagnostikován high-grade
randomizováno vpoměru 2:1 do ramenespřípravkemLynparza nebo ramenesplacebem. Pacientky byly stratifikoványpodle odpovědi vprvní linii chemoterapie na bázi
platiny; kompletní odpověď potvrzenéprogrese základního onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 2let. Upacientek, které
zůstaly vkompletní klinické odpovědi léčby 2roky; pacientky, které měly známky stabilizovaného onemocnění onemocněníPacientky se zárodečnými nebo somatickými mutacemi BRCA1/2byly identifikoványbuď testováním
zárodečné mutace vkrvi místními testytestováním vzorku nádorové tkáněmístními testypředpokládanéškodlivé zárodečné mutace u95,3% pacientekVelké přeskupenígenů BRCA1/2bylo zjištěno u5,5% gBRCAmzařazených do místníhotestování byl retrospektivně potvrzen centrálnímtestováním.
Retrospektivní testování upacienteksdostupnými nádorovými vzorky bylo provedeno prostřednictvím
centrálníhotestování a vedlo kpozitivnímvýsledkůmu341pacientek, znichž 95% mělo správnoumutaci
mutacisBRCAm. Ve studii SOLO1 mělo 389pacientekzárodečnou mutaciBRCA1/2ma 2pacientky měly
somatickoumutaci BRCA1/2m.
Demografické údaje a údaje výchozích hodnot byly většinou dobře vyváženy mezi ramenem solaparibem a
ramenem splacebem. Medián věku pacientek vobou ramenech byl 53let. U>85% pacientek byl ovariální
karcinom primárním karcinomem. Nejběžnější histologický typ byl serózní karcinom pacientek byla hlášena endometrioidní histologie. Většina pacientek měla výkonnostní stavECOG 0 upacientek svýkonnostním stavem 2 až 4 nejsou kdispozici žádné údaje.Šedesát tři procent pacientekdříve podstoupilochirurgický zákrok,tzv. debulking, znichž většina makroskopické reziduální onemocnění. Intervalovýdebulking byl provedenu35% pacienteka u82%
znichnebylo hlášeno žádné makroskopické reziduální onemocnění.Sedm pacientek, všechny stupně IV,
nepodstoupilocytoredukční chirurgický zákrok. Všechny pacientky dostaly léčbu na bázi platiny vprvní
linii. Na začátku studie nebylo u73% pacientek vrameni solaparibem, resp. 77% pacientek vrameni s
placebem zjištěnoonemocněníantigen 125 neměřitelné lézepřivstupu do studienebo zvýšené hodnotěCA-125, bylohlášenou27%, resp.23%
pacientekvrameni solaparibem, resp.placebem.Devadesát tři procent randomizováno do 8týdnů od posledního podání chemoterapie na bázi platiny. Pacientky, kterébylyléčeny
bevacizumabem, bylyze studie vyloučeny, a proto nejsou kdispozici žádné údaje obezpečnosti a účinnosti
upacientekléčených olaparibem, kterédříve dostávalybevacizumab. Upacienteksesomatickou mutací
BRCAjsou kdispozici velmi omezené údaje.
Primárním cílovým parametrem byla doba přežití bez progrese progrese hodnocená zkoušejícím podle Response Evaluation Criteria in Solid Tumors úmrtím.Mezi sekundární cílové parametry účinnosti patřily doba od randomizace do druhé progrese nebo
úmrtí discontinuation of treatment or death, TDTto first subsequent therapy or death,TFSTHRQoL24týdnů ve vztahukdatu randomizace až do objektivní progrese podle radiologického posouzení.
Studie prokázala klinicky významné a statisticky významné zlepšení PFS pro olaparib podle posudku
zkoušejícíhovporovnání splacebem. Hodnocení PFSzkoušejícím bylo podpořeno pomocí zaslepeného
nezávislého centrálního radiologického vyšetřenívtabulce2 a na obrázcích1 aTabulka2Výsledky účinnosti unově diagnostikovaných pacientek spokročilým karcinomem
vaječníků sBRCA1/2mve studii SOLOOlaparib 300mg bdPlaceboc
PFS Počet příhod: Celkový počet pacientek Počet příhod: Celkový počet pacientek Počet příhod: Celkový počet pacientek uolaparibu ve srovnání s35%, resp.27% uplaceba; medián doby sledování byl 41měsíců vramenisolaparibem a
placebem.
bHodnota<1 preferuje olaparib. Analýza byla provedena za použítií Coxova modelu poměrurizik včetně odpovědi na
předchozí chemoterapii na bázy platiny cZ94pacientekve skupině splacebem, kterédostávalynáslednou léčbu, dostalo 49pacientek*Nebyla provedena kontrola multiplicity.
bdDvakrát denně;NR nedosažen; CI interval spolehlivosti; PFS přežití bez progrese; PFS2 čas do druhé progrese nebo úmrtí;
OS celkové přežití; TFSF doba od randomizace do první následné terapie nebo úmrtí.
Obrázek1Studie SOLO1: Kaplanova-Meierova křivka pro PFS unově diagnostikovaných
pacientek spokročilým ovariálním karcinomem smutací BRCA1/2múplnosti údajů)
Obrázek2Studie SOLO1: Kaplanova-Meierova křivka pro OS unově diagnostikovaných
pacientek spokročilým ovariálním karcinomem smutací BRCA1/2múplnosti údajů)
Konzistentní výsledky byly pozorovány vpodskupinách pacientek podle prokázaného onemocnění při vstupu
do studie. Pacientky sCR hodnocenou zkoušejícím měly HR 0,34 uolaparibu dosažen ve srovnání s15,3 měsíci uplacebapacientekvramenisolaparibemvCR a 34%,resp. 22% pacientekvramenisplacebem. PacientkysPR ve
studii měly PFS HR 0,31 uplacebasplacebem ve 24.měsíci, pacientky zůstalyvCR ve36.měsícive skupině splacebem ve36. měsícichemoterapie na bázi platiny, byl 3,5% na olaparibu, resp.8,4% naplacebu.
Udržovací léčba relabujícíhoovariálníhokarcinomusenzitivníhokplatině Studie SOLOBezpečnost a účinnost olaparibu vudržovací terapii pacientek léčených pro recidivujícíkarcinomovaria,
vejcovodu nebo primárněperitoneální karcinomPSR byla hodnocena vrandomizované dvojitě zaslepené
placebem kontrolované studii fáze III upacientek spřítomnou zárodečnou mutací BRCA1/2. Studie
porovnávala účinnost udržovací léčby přípravkem Lynparza u295 pacientek shigh grade serózním nebo
endometrioidním ovariálním karcinomemobsahující platinu.
Do studie byly zařazeny pacientky léčené dvěma nebo více režimy sobsahem platiny a jejichž onemocnění
se opakovaně vyskytlo>6 měsíců po ukončení předposledníchemoterapie na bázi platiny. Pacientky
nepodstoupily předchozí léčbu olaparibem nebo jiným inhibitorem PARP. Pacientky mohly dostat před
zahájením léčby bevacizumab, svýjimkou režimu bezprostředně před randomizací.
Všechny pacientky měly na počátku léčby mutaci gBRCA1/2m. Pacientky smutacemi BRCA1/2byly určeny
buď testováním zárodečné mutacevkrviprostřednictvím místních testů, nebo centrálníhotestování
vlaboratořích Myriad, nebo testováním vzorku nádoru prostřednictvím místních testů. Rozsáhlé přeskupení
smutacígenů BRCA1/2 bylo zjištěno u4,7% Demografické údaje a údaje výchozích hodnot byly většinou dobře vyváženy mezi ramenemsolaparibem a
ramenem splacebem. Medián věku pacientek vobou ramenech byl 56let. U>80% pacientek byl ovariální
karcinom primárním karcinomem. Nejběžnější histologický typ byl serózní karcinom pacientek byla hlášena endometrioidní histologie. Uramene solaparibem mělo 55% pacientek pouze
2předchozí režimy léčby, přičemž 45% pacientek dostalo 3nebo více předchozích léčebných režimů.
Vrameni splacebem dostávalo 61% pacientek pouze dva předchozí léčebné režimy, 39% pacientek dostalo
nebo více předchozí léčebné režimy. Většina pacientek měla výkonnostní stavECOG 0 upacientek svýkonnostním stavem2až 4nejsou kdispozici žádné údaje.Interval bez léčby deriváty platiny
byl >12 měsíců u60% pacientek a >6-12 měsíců u40% pacientek. U47% pacientek byla odpověď na
předchozí chemoterapii platinou kompletní a u53% pacientek částečná.Vrameni solaparibem, resp.
splacebem užívalo 17%,resp. 20% pacientek dříve bevacizumab.
Primárním cílovým parametrem bylPFS hodnocenýzkoušejícím podle RECIST 1.1. Mezi sekundární cílové
parametryúčinnosti patřily PFS2,OS TDT, TFST, TSST a HRQoL.
Studie splnila svůj primární cíl, který prokázal klinicky a statisticky významné zlepšení PFS pro olaparib
hodnocené zkoušejícím vporovnání splacebem a sHR 0,30nezávislé centrální radiologické posouzení PFSpro olaparib and 5,5měsíce pro placebove srovnání spouze 15% pacientek léčených placebem.
Souhrn hlavních cílových parametrůve studii SOLO2 upacientek sPSR ovariálním karcinomem smutací
gBRCA1/2mjsou uvedeny vtabulce3a na obrázkuTabulka3Souhrn hlavních cílových parametrůve studii SOLO2 upacientek sPSR ovariálním
karcinomem smutací gBRCA1/2m
Olaparib 300mg tableta 2x
denně
Placebo
PFSPočet příhod: Celkový počet
pacientek HR=Poměr rizik. HodnotaA<1 preferuje olaparib. Analýza byla provedena za použítií Coxova modelu poměrnýchrizik
včetně odpovědi na předchozí chemoterapii na bázy platiny >12měsícůPFS přežití bez progrese; CI interval spolehlivosti.
Obrázek3StudieSOLO2: Kaplanova-Meierova křivkapro PFS upacientek sPSR ovariálním
karcinomem smutací gBRCA1/2mDoba od randomizace ------------Placebo2x denně---------------------Olaparib 300mg2x denně
Počet rizikových pacientek
19618215613411810489823229320Olaparib 300mg 2x
denně
997037221817141276000Placebo2x denně
PFS přežití bez progrese
Při závěrečné analýze OS 51,7měsíce uolaparibu vs. 38,8měsíce uplacebacílovéparametry TFST a PFS2 prokázaly trvalé a statisticky významné zlepšení uolaparibu ve srovnání
splacebem.Výsledky pro OS, TFST a PFS2 jsou uvedeny vtabulce4 a na obrázkuTabulka4Souhrn klíčových sekundárních cílových parametrůupacientek sPSR ovariálním
karcinomem smutací gBRCA1/2mve studii SOLOOlaparib 300mg tableta 2x
denně
Placebo
OS Počet příhod: celkový počet
pacientů
Medián častu HRHodnota p 116:196 Počet příhod: Celkový počet
pacientek 139:196 CI)
27,4Počet příhod: Celkový počet
pacientek 70:196 CI)
NR Hodnota p čet
pa
cie
nte
k b
ez
pří
hod
y
*Nebyla provedena kontrola multiplicity
aHR=Poměr rizik. HodnotaA<1 preferuje olaparib. Analýza byla provedena za použítí Coxova modelu poměrnýchrizik
včetněodpovědi na předchozí chemoterapii na bázy platiny >12měsícůNR nedosažen; CI interval spolehlivosti; PFS2 doba od randomizace do druhé progrese nebo úmrtí; TFST doba od randomizace do
první následné terapie nebo úmrtí.
Obrázek4SOLO2: KaplanovaMeierova křivka pro OS upacientek sPSR ovariálním
karcinomem smutací gBRCA1/2m
Upacientek, které vstoupily do studie směřitelným onemocněním výskyt objektivní odpovědi 41% vrameni spřípravkem Lynparza oproti 17% vrameni splacebem.
Upacientek léčených přípravkem Lynparza, které vstoupily do studie sprokázaným onemocněním nebo necílené léze na začátku léčbyléčených placebem.
Vdobě, kdy byla analýza PFS prováděna, byl medián trvání léčby 19,4měsíce uolaparibu a 5,6měsíce
uplaceba. Většina pacientek zůstala na zahajovací dávce olaparibu 300mg 2x denně. Výskyt přerušení užívání
dávky, snížení dávky, přerušení léčby vdůsledku nežádoucího účinku byl 45,1%, resp. 25,1%, resp. 10,8%.
Přerušení dávky se nejčastěji objevilo během prvních 3měsíců léčby a snížení dávky během prvních
3-6měsíců léčby. Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí kpřerušení nebo snížení dávky byly anémie, nauzea
a zvracení.
Data zPatient-reported outcome vporovnání splacebem, jak bylo hodnoceno změnou od výchozí hodnoty podle TOI a podle FACT-O.
Studie 19 Čas od randomizace Počet pacientek v riziku:
Olaparib 300mg tableta dvarát denně
Placebo tableta dvakrát denně
Poč
et p
aci
ent
ek
bez
pří
hod
y
Bezpečnost a účinnost olaparibu vudržovací terapii pacientek léčených pro PSR karcinomovaria, vejcovodu
neboprimárněperitoneální karcinompo dvou nebo více léčebných cyklech chemoterapie obsahujících platinu,
byla hodnocena vrozsáhlé randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii fáze II Studie srovnávala účinnost udržovací léčby přípravku Lynparza, užívaných do progrese ve srovnání
splacebem u265pacientek serózním ovariálním karcinomen odpovídajících Primárním cílovým parametrem byla doba přežití bez progrese 1.0. Mezi sekundární cílové parametryúčinnosti patřily celkové přežití následné terapie nebo úmrtí Do studie byly zařazeny pacientky, jejichž onemocnění se opakovalo >6měsíců po ukončení předposlední
chemoterapie na bázi platiny. Zařazení do studie nevyžadovalo mutaci BRCA1/2pacientky byl určen zpětněse mohly léčit bevacizumabem, svýjimkou režimu bezprostředně před randomizací. Opětovná léčba
olaparibem nebyla po progresi na olaparibu povolena.
Pacientky smutacemi BRCA1/2byly určeny buď testováním zárodečné mutace zkrveprostřednictvím
místních testů, nebo centrálníhotestování vlaboratořích Myriad , nebo testováním vzorku nádoru
prostřednictvím společnosti Foundation Medicine. Rozsáhlé přeskupení ugenů BRCA1/2 bylo zjištěno
u7,4%Demografické údaje a údaje výchozích hodnot byly většinou dobře vyváženy mezi ramenem solaparibem a
ramenem splacebem. Medián věku pacientek vobou ramenech byl 59let. U>86% pacientek byl ovariální
karcinom primárním karcinomem. Uramene solaparibem mělo 44% pacientek pouze 2předchozí režimy
léčby, přičemž 56% pacientek dostalo 3nebo více předchozích léčebných režimů.Vrameni splacebem
dostávalo 49% pacientek pouze dva předchozí léčebné režimy, 51% pacientek dostalo 3 nebo více
předchozíchléčebnýchrežimů. Většina pacientek měla výkonnostní stav0 podle ECOG svýkonnostním stavem2až 4nejsou kdispozici žádné údaje.Interval bez léčby deriváty platiny byl >měsíců u60% pacientek, resp.612 měsíců u40% pacientek. U45% pacientek byla odpověď na předchozí
chemoterapii platinou kompletní a u55% pacientek částečná.Vrameni solaparibem, resp.splacebem
užívalo 6%,resp. 5% pacientek dříve bevacizumab.
Studie splnila svůj primární cíl, když vcelkové studijní populaci prokázala statisticky významné zlepšení PFS
při léčbě olaparibem ve srovnání splacebem sHR0,35; na olaparibu vs. 4,8měsíce na placebupro OS při 79% úplnosti údajů, poměr rizik olaparib vs.placebo činil 0,73 27,8měsíců pro placebo≥2let ve srovnání s3,9% ve skupině splacebem.
Předem naplánovaná analýza podskupin podle přítomnosti mutace BRCA1/2identifikovala pacientky
sovariálním karcinomem a přítomnou mutací BRCA1/2mutací BRCAPřínos byl také pozorován upacientek snemutovaným BRCA1/2, resp.genotypem/variantami mutací
snejistým významem testování pro analýzu vpodskupinách.
Souhrn primárních cílových parametrů ve studii 19 upacientek sPSR ovariálním karcinomem smutací
BRCA1/2a BRCA1/2wt/VUSje uveden vtabulce5a pro všechny pacientky ve studii19 vtabulce5a na
obrázkuTabulka5Souhrn primárních cílových parametrů uvšech pacientek a upacientek sPSR
ovariálním karcinomem smutací BRCA1/2a BRCAwt/VUS ve studiiVšechny pacientkyaMutace BRCA1/2BRCA1/2wt/VUS
Olaparib PlaceboOlaparibPlaceboOlaparibPlacebo
PFS–DCO 30. června Počet
příhod:
Celkový
počet
pacientek
60:136 doby
8,4,CI0,35 p<0,00001p<0,00001p=0,aVšechny pacientky zahrnovaly následující podskupiny: smutací BRCA1/2, BRCA1/2wt/VUS a BRCA1/2neznámého stavu
bHR=Poměr rizik. Hodnota<1 preferuje olaparib. Analýza bylaprovedena za použítií modelu Cox pro proporcionální rizika
sproměnnými léčba, etnický původ, citlivostkplatiněa odpověď na poslední léčbu platinou.
PFS přežití bez progrese; DCO ukončení sběru dat; CI interval spolehlivosti; NR nebylo dosaženo.
Obrázek5Studie19: Kaplanova-Meierova křivkapro PFS ve FAS 58% úplnosti údajů------------Placebo---------------------Olaparib
Počet rizikových pacientek:
136106532470Olaparib 400mg 2x denně
1297224710Placebo
DCO ukončení sběru dat; FAS kompletní souhrn analýzy; PFS přežití bez progrese
Poč
et p
aci
ent
ek
bez
pří
hod
y
Souhrn sekundárních cílových parametrů ve studii19 upacientek spřítomnou mutací BRCA1/2a
BRCA1/2wt/VUSPSR ovariálního karcinomu jsou uvedeny vtabulce6a pro všechny pacientky ve studiivtabulce6a na obrázkuTabulka6Souhrn sekundárních cílových parametrů uvšech pacientek a upacientek sPSR
ovariálním karcinomem smutací BRCA1/2a BRCAwt/VUS ve studiiVšechny pacientkyaMutace BRCA1/2BRCA1/2wt/VUS
Olaparib PlaceboOlaparibPlaceboOlaparibPlacebo
OS -DCO 9. května Počet
příhod:
Celkový
počet
pacientek
98:136 doby
29,CI0,73 p=0,02138p=0,02140p=0,TFST–DCO 9. května Počet
příhod:
Celkový
počet
pacientek
106:13,CI0,39 p<0,00001p<0,00001p=0,*Nebyla určena strategie pro vícenásobné testování pro analýzu podskupin nebo pro TFST vsouboru pacientek.
aVšechny pacientky zahrnují následující podskupiny: mutace BRCA1/2, BRCA1/2wt/VUS a BRCA1/2neznámého statusu
bHR=Poměr rizik. Hodnota<1 preferuje olaparib. Analýza byla provedena za použítí modelu Cox pro proporcionální rizika
sproměnnými léčba, etnický původ, citlivost na platinu a odpověď na poslední léčbu platinou.
cPřibližně čtvrtina pacientek léčených placebem vpodskupině smutací BRCA PARP.
OS celkové přežití; DCO ukončení sběru dat; CI interval spolehlivosti; TFST doba od randomizace do první následné terapie
nebo úmrtí.
Obrázek6Studie19: Kaplanova-Meierova křivkapro OS ve FAS 79% úplnosti údajů---------Placebo---------------------Olaparib
Počet rizikových pacientek
1361291179779625243424137353321400Olaparib 400mg 2x
denně
129122112907557443732272418149100Placebo
DCO ukončení sběru dat; FAS kompletní souhrn analýzy; OS celkové přežití
Vdobě, kdy byla analýza PFS prováděna, byl medián trvání léčby 8měsíců pro olaparib a 4měsíce pro
placebo.Většina pacientek zůstala na zahajovací dávce olaparibu. Výskyt přerušení užívání dávky, snížení
dávkyapřerušení léčby vdůsledku nežádoucího účinku byl 34,6%, resp. 25,7%, resp. 5,9%. Přerušení a
snížení dávky se nejčastěji objevilo během prvních 3měsíců léčby. Nejčastějšími nežádoucími účinky
vedoucími kpřerušení nebo snížení dávky byly nauzea, anémie, zvracení, neutropenie a únava. Výskyt
nežádoucích účinkůanémie byl 22,8% Údaje zPatient-reported outcome vporovnání splacebem, jak bylo hodnoceno zlepšením nebo zhoršením podle TOI a podle FACT-O total.
Studie OPINION
Studie OPINION, multicentrická studie fáze IIIb sjedním ramenem zkoumala olaparib jako udržovací léčbu
upacientek sPSR karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním peritoneálním karcinomem po 2nebo
více liniích chemoterapie na bázi platiny, které neměly potvrzenouškodlivounebo suspektní škodlivou mutaci
gBRCA. Do studie bylyzařazenypacientky, jejichž onemocnění odpovídalo ukončení chemoterapie na bázi platiny. Do studie bylo zařazeno celkem 279pacientek, kterébyly léčeny
olaparibem až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Na základě centrálního testování byla
u90,7% pacientek potvrzena nepřítomnost statusugBRCAmau9,7%pacientekbylaidentifikovánamutace
sBRCAm.
Primárním cílovým parametrem bylo PFS hodnocené zkoušejícím podle modifikovaného RECIST v1.1.
Sekundární cílové parametryzahrnovaly OS.
Použití olaparibujakoudržovací léčbyprokázaloklinickou aktivitu upacienteksPSR karcinomem vaječníků
bez mutace gBRCAm. Vkonečnéanalýzecelkového přežitíPo
čet
pa
cie
nte
k b
ez
pří
hod
y
SouhrnprimárníhocílePFS a sekundárního cíleOSpro pacientky sPSR karcinomem vaječníků bezmutace
gBRCAm ve studiiOPINION je uveden vtabulceTabulka7 Souhrn PFS a OSu pacientekbez mutace gBRCAm sPSR karcinomem vaječníkůve studii
OPINION
Olaparib tablety300mg bd
PFS G1Z3EÍ s0v*.x Čřoc Ut2uM1a32.7 Intervaly spolehlivosti pro medián PFS a OS byly odvozeny na základě Brookmeyer Crowley metody.
bdDvakrát denně; PFS přežití bez progrese; OS celkové přežití; DCO data cut off; CI interval spolehlivosti.
První linie udržovací léčby pokročilého HRD pozitivního karcinomu vaječníků
Studie PAOLA-Studie PAOLA-1 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná,multicentrická studie fáze
III, která porovnávala účinnost a bezpečnost přípravku Lynparza vkombinaci sbevacizumabem infuzehigh-grade epitelového karcinomuvaječníků, vejcovodu nebo primárněperitoneálníhokarcinomupo ukončení
první linie chemoterapiesbevacizumabem. Léčba bevacizumabem trvala celkem až 15měsíců/22cyklů,
zahrnující trváníchemoterapiea udržovací léčby.
Studie randomizovala 806pacientekměly úplnou odpověďplatinyplusbevacizumab.Pacientkypodstoupilyminimálně4 a maximálně9cyklů, přičemž většina
pacientek 2cyklů bevacizumabu vkombinaci se3posledními cykly chemoterapie.Medián počtu cyklů
sbevacizumabem před randomizací byl 5.Pacientkybylystratifikoványpodle výsledku léčby první linie
tBRCAm, stanovenéhoprospektivnímlokálnímtestováním. Pacientkypokračovalyvaplikaci bevacizumabu
jako udržovací léčbya léčbu přípravkem Lynparza zahájilypo minimálně 3týdnech a maximálně 9týdnech
po ukončení poslední dávky chemoterapie. Léčba přípravkem Lynparza pokračovala až do progrese
základního onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 2let. Pacientky, které podle názoru
ošetřujícího lékaře mohlymít další prospěch zpokračující léčby přípravkem Lynparza, mohlybýt léčeny
déle než 2roky.
Demografické údaje a základní charakteristiky vITT populaci byly mezi oběma rameny dobře vyváženéa
vpodskupinách definovaných biomarkery podle tBRCAm HRD Většina pacientekvobou ramenech měla výkonnostní stav ECOG 0 primárním nádorem u86% pacientek. Nejběžnějším histologickým typem nádoru byl serózníkarcinom
stadiuIIIC podle FIGO bevacizumab. Stav pacienteknebyl omezen výsledkem chirurgického zákroku, přičemž 63% pacientek
podstoupilodebulkingchirurgický zákroksúplnou cytoredukci při zahájení léčbynebo během léčbya 37%
pacientek mělo reziduálnímakroskopické onemocnění. Třicet procent při screeningu mutaci tBRCAm. Demografické údaje a výchozích charakteristikyvpodskupinách biomarkerů
byly konzistentní scharakteristikami vpopulaci ITT.Vpodskupině pozitivní na HRD mělo 65% pacientek
úplnou cytoredukci a 35% pacientekmělo reziduálnímakroskopické onemocnění. Vcelkové populaci
pacientek zařazených do studiemělo30% pacientekvobou ramenech při screeningu místním testováním
mutaci tBRCAm Retrospektivní analýza dostupných klinických vzorků byla provedena u97% pacientek, aby se potvrdil stav
tBRCAm a vyšetřilo se skóre genomové nestability, jak je popsáno výše. UpacientekbezmutacetBRCAm
mělo 29% ≥42. Když byl kombinován stav mutace tBRCAm a pozitivní GIS, představovalypacientky
sHRD-pozitivním, HRD-negativním a HRD neznámým stavemnádoru48%, resp. 34%, resp.18% celkové
populace pacientek.
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese progrese,stanovenéhodnocením zkoušejícíhopodle„Response Evaluation Criteria in Solid Tumors1.1“nebo do úmrtí. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly čas od randomizace do druhé progrese
nebo úmrtí kvalituživota související se zdravím léčbya dále každých 24týdnů CA125Studie splnila svůj primární cílový parametrvpopulaci ITT, tj.statisticky významné zlepšení PFS podle
hodnocenízkoušejícíchpro olaparib/bevacizumab vs.placebo/bevacizumab p<0,0001 smediánem 22,1měsíce pro olaparib/bevacizumab vs. 16,6měsíce pro placebo/bevacizumabTento výsledek bylvsouladu sBICR analýzou PFS.Pacientkyspozitivnímibiomarkery pozitivní stavHRD definovaný jako tBRCAm a/nebo GIS pozitivníKonečná analýza PFS2 významná 32,6měsíce pro placebo/bevacizumabPři konečné analýze OS došlo knumerickému zlepšení OS vramenisolaparibem/bevacizumabemoproti rameni
splacebem/bevacizumabem VtBRCAm randomizované podskupině 37,2měsíce vs. 22,0měsíců vrameniplacebo/bevacizumab analýze celkového přežití numerické snížení rizika úmrtí pro olaparib/bevacizumab ve srovnání splacebem/bevacizumabem 95% CI 0,41;0,97Výsledky účinnosti vdalších podskupináchsbiomarkeryodvozenéod retrospektivně analyzovaných vzorků
nádorů jsou uvedeny vtabulceTabulka8Souhrn klíčových výsledků účinnosti upacientek spozitivním stavemsnížené homologní
rekombinace vaječníků ve studii PAOLA-tBRCAm*, c
pozitivní kromě
tBRCAmbevacizum
ab
placebo/
bevacizuma
b
olaparib/
bevacizuma
b
placebo/
bevacizuma
b
olaparib/
bevacizuma
b
placebo/
bevacizumab
PFS, posouzení zkoušejícího Počet
událostí:
celkový počet
pacientů 44:158 událostí:
celkový počet
pacientů 44:158 NR42,250,330,150,335,HR událostí:
celkový počet
pacientů 49:aNa základě odhadů podle Kaplana-Meiera byl podíl pacientek bez progrese po 12, resp. 24měsících 89%, resp. 66%
proolaparib/bevacizumab ve srovnání s71%, resp. 29% pro placebo/bevacizumab.
bHodnota <1 upřednostňuje olaparib. Analýza byla provedena za použítií Coxova modelu poměru rizik stratifikovaných podle
výsledku léčby první linie chemoterapie při screeningu a podle stavutBRCAvlaboratorním screeningu.
cStav tBRCAm podle laboratoře Myriad
dHRD pozitivní svýjimkou tBRCAm bylodefinovánojako skóre nestability genomu stanovená hodnota cut-off)
CI interval spolehlivosti; HR poměr rizik; NR nebylo dosaženo
Obrázek7PAOLA-1: Kaplanova-Meierova křivka PFS upacientek sHRD pozitivním pokročilým
karcinomem vaječníků ve studii PAOLA-1 Obrázek8 PAOLA-1: Kaplanova-Meierova křivka, konečné celkové přežití podle pozitivního skóre
HRD placebo + bevacizumab
Čas od randomizace Čas od randomizace olaparib + bevacizumab
placebo + bevacizumab
Po
díl
pa
cie
nte
k b
ez
pří
hod
y
Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu svysokým rizikem rekurence a se zárodečnou mutací BRCA
Bezpečnost a účinnost olaparibu jako adjuvantní léčby upacientůse zárodečnoumutacíBRCA1/2a
HER2-negativním časným karcinomem prsusvysokým rizikem rekurencepo dokončenédefinitivnílokální
léčbě a neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii, byla studována vrandomizované,dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované, multicentrickéstudiidokončeno alespoň 6cyklů neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie obsahující antracykliny, taxany nebo
obojí. Předchozí léčba deriváty platinyzdůvodupředchozího nádorového onemocněníovariakarcinomemprsu vysokým rizikem rekurence byli definováninásledovně:
pacienti, kteřípodstoupilipředchozí neoadjuvantní chemoterapii: pacientistriple negativním
karcinomem prsu vdobě chirurgického zákrokureziduální invazivní karcinom vprsu a/nebo resekovanýchlymfatických
uzlináchhormonálnímireceptorymuselimít také skóre CPS&EG≥3 na základě klinického stadia před léčbou a
patologického stadiapo léčbě prsu, stav receptorůa jaderný grade*
Stav/vlastnostBody
Klinické stadium
I/IIAIIB/IIIAIIIB/IIICPatologické stadium
0/IIIA/IIB/IIIA/IIIBIIICStav receptorů86 LNA3Ú3JÍuS
86 Í1ROÚ3JÍuI
Jaderný gradeJadernýgrade1-Po
díl
pa
cie
nte
k b
ez
pří
hod
y
Čas od randomizace olaparib + bevacizumabplacebo + bevacizumab
olaparib + bevacizumab
placebo + bevacizumab
Počet pacientek vriziku
Stav/vlastnostBody
Jaderný grade * Celkové skóre≥3 požadované upacientůskarcinomemprsu spozitivnímihormonálnímireceptory.
pacienti,kteří podstoupilipředchozí adjuvantní chemoterapii: pacientistriplenegativním karcinomem
prsu nádorem≥2 cm;pacientisHR pozitivním, HER2-negativním karcinomem prsumuseli mít≥patologicky potvrzené pozitivní lymfatické uzliny.
Pacienti byli randomizováni neboplacebemHER2 negativní versus TNBCpředchozího použití platiny usoučasného karcinomu prsu 1roku nebo do rekurenceonemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Pacienti sHR pozitivními nádory
dostávali také endokrinní terapii.
Primárním cílovým paramentrembylo přežití bez invazivního onemocnění randomizace do data první rekurence, kde rekurenceje definována jako invazivní lokoregionální, vzdálená
rekurence, kontralaterální invazivní karcinom prsu, nový karcinom nebo úmrtí zneznámé příčiny. Sekundární
cíle zahrnovaly OS, přežití bez vzdáleného onemocnění průkazu první vzdálené rekurencekarcinomu prsuprsu primární karcinom peritonea a výsledky hlášené pacienty QLQ-CKe stanovení způsobilosti vstupu do studiebylo použito centrální testovánívlaboratoři Myriad nebo lokálně
provedenétestování gBRCA, pokud bylo kdispozici. Pacienti zařazení na základě výsledků lokálního testu
gBRCA poskytli vzorek pro retrospektivní konfirmační testování. Z1836pacientů zařazených do studie
OlympiA bylo 1623 potvrzeno jako gBRCAmcentrálním testováním, a to buď prospektivně nebo
retrospektivně.
Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi oběma léčebnými rameny dobře vyváženy. Mediánvěku
byl42 let. Šedesát sedm procent vrameni solaparibem a čtyři pacienti pacientekbylo před menopauzou. Osmdesátdevětprocent pacientů a 11% ECOG PS 1. Osmdesátdva procentonemocnění. Padesát procent adjuvantní chemoterapii. Devadesát čtyři procent dvacetšestprocent Ve větvi solaparibem a placebem dostávalo souběžnou endokrinní léčbu87% resp.92% pacientů sHR
pozitivním onemocněním. Celkově 89,5% pacientůsHR pozitivním onemocněním bylo léčenoendokrinní
terapií, která zahrnovala letrozol Studie splnila svůj primární cílový parametra prokázala statisticky významné zlepšení IDFS vrameni
solaparibem ve srovnání vramenisplacebem. Dvě stě osmdesát čtyři představovalo 12% pacientů vrameni solaparibem invazivní karcinom prsu 0,9%, jináprimární malignita než karcinom prsu1,2% , úmrtí 0,2%vrameni splacebem 1,3%, jináprimární malignita než karcinom prsu 2,3%, úmrtí 0%významné zlepšení DDFS vrameni solaparibem ve srovnání vramenisplacebem. Při další plánované analýze
OS bylo pozorováno statisticky významné zlepšení OS vrameni solaparibem ve srovnání vrameni
splacebem. Výsledky účinnosti ve FAS jsou uvedeny vtabulce10 a na obrázcích9a Tabulka10Výsledky účinnosti adjuvantní léčby pacientů sčasným karcinomem prsu se zárodečnou
mutacíBRCAve studiiOlympiA
Olaparib 300mg bd
onemocnění po 3letech86 onemocnění po 3letech88 Procento93 b hodnotapna základěstratifikovaného log-rank testu.
cProcenta jsou vypočtena za použitíodhadů KM.
bd = dvakrát denně; CI= interval spolehlivosti; DDFS = přežití bez vzdáleného onemocnění; IDFS = přežití bez invazivního
onemocnění; KM = Kaplan-Meier; OS = celkové přežití.
Obrázek 9Kaplanova-Meierova křivka IDFS pro adjuvantní léčbu pacientů sčasným karcinomem
prsu se zárodečnou mutací BRCAa svysokým rizikem rekurence ve studii OlympiA
OlaparibPlacebo
Pro
cen
to p
aci
ent
ů n
aži
vu
a b
ez
inv
azi
vní
ho
one
mo
cně
ní
Měsíce od randomizacePočet pacientů v riziku
Olaparib 300 mg bd
Placebo
Obrázek 10Kaplanova-Meierova křivka OS pro adjuvantní léčbu pacientů sčasným karcinomem
prsuse zárodečnou mutacíBRCAa svysokým rizikem rekurence ve studiiOlympiA
HER2-negativní metastazujícíkarcinom prsusmutací gBRCAOlympiAD olaparibu upacientů sHER2-negativním metastazujícímkarcinomem prsu smutací gBRCA1/2. Vtéto studii
bylo 302pacientů sprokázanou škodlivou nebo suspektníškodlivou mutací gBRCA randomizováno vpoměru
2:1do ramenespřípravkemLynparza schemoterapiípodle volby lékaře onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. PacientismutacíBRCA1/2byli identifikováni na základě lokálně
provedenýchkrevních testůna zárodečnou mutaci nebo centrálnímvyšetřením vlaboratořích Myriad.Pacienti
bylirozdělenina základě: předchozí chemoterapiepro metastazujícíkarcinom prsu hormonálního receptoru deriváty platinycentrálního hodnocení parametry zahrnovaly PFS2, OS, výskyt objektivní odpovědiPacienti museli být dříve léčeni antracyklinem, pokud nebyl kontraindikován, a taxanem vnebo pro generalizované onemocnění. Pacienti s HR+ progredovat na alespoň jednéhormonální léčbě jejich onemocnění nebylo podle mínění ošetřejícího lékaře vhodné khormonální léčbě. Předchozí léčba
deriváty platiny byla povolena pro generalizované onemocněníza předpokladu, že nedošlo kprogresi
onemocnění vprůběhu léčby deriváty platiny a vdávka byla podána nejméně 12měsíců před randomizací. Nebyla povolena žádná předchozí léčba
inhibitorem PARP, včetně olaparibu.
Demografické údaje a základní charakteristikybyly obvykledobře vyváženy mezi ramenem solaparibem a
ramenemskomparátory OlaparibPlacebo
Pro
cen
to p
aci
ent
ů n
aži
vu
Měsíce od randomizacePočet pacientů v riziku
Olaparib 300 mg bd
Placebo
Tabulka11Demografické údaje a základní charakteristikypacientů ve studii OlympiAD
Olaparib 300mg 2x denně
n=Komparáto
n=Věk-rokyŽena200 Běloši134 0148 Metastazující205 HR+103 gBRCA1117 Pouze kosti16 167 randomizace 159 Dobře diferencovaný068 onemocnění3 VVtaxany
204 vrameni skomparátory,derivát platiny jako následnou léčbu pak 29%, resp.42% pacientů.
Bylo prokázáno statisticky významné zlepšení PFS, primární cílový parametrúčinnosti upacientů léčených
olaparibem ve srovnání spacienty vrameni skomparátorem Tabulka12Souhrn klíčových zjištění účinnosti upacientů sHER2-negativním metastazujícím
karcinomem prsu smutací gBRCA1/2ve studii OlympiAD
Olaparib 300mg 2x denněChemoterapie
PFS Počet příhod: Celkový počet pacientů
130:205 130:205 Celkový počet pacientů
shodnotitelnýmonemocněním87:167 bPost-hoc analýza.
cMedián doby sledování ucenzorovaných pacientů byl 25,3měsíce uolaparibu vs.26,3měsíců ukomparátoru.
dPotvrzené odpovědi nejméně 4týdny po návštěvě, kdy byla odpověď poprvé pozorována. Vramenisolaparibem mělo 8%pacientůsměřitelným
onemocněním kompletní odpověď vs.1,5% pacientů vrameni skomparátorem; 74/167 solaparibem mělo částečnou odpověď vs.14/66 bylopotvrzenéORR 48% sHR+ bylopotvrzenéORR 57% bd dvakrát denně; CI interval spolehlivosti; DOR trváníodpovědi; DCO ukončení sběru údajů; HR poměr rizik; HR+ pozitivní
hormonální receptor, ORR výskyt objektivní odpovědi; OS celkové přežití; PFS přežití bez progrese; PFS2 čas do druhé progrese
nebo úmrtí, TNBC triplenegativní karcinom prsu.
Obrázek11Studie OlympiAD: Kaplanova-Meierova křivka BICR PFS upacientů
HER2-negativním metastazujícímkarcinomem prsu smutací gBRCA1/29.prosinecVe všech předem definovaných podskupináchpacientů byly pozorovány konzistentní výsledkyobrázek120,43;95% CI: 0,29-0,63;n=152Obrázek12PFS Chemotherapie vdě
pod
ob
nos
t p
řež
ití
bez
pr
ogr
ese
Čas od randomizace Počet rizikových pacientů
Olaparib 300 mg tablety dvakrát denně
Chemotherapie
Vpost-hoc analýze podskupin pacientů, kteří neprogredovali najinéchemoterapiinež derivátech platiny,
byl medián PFS vramenisolaparibem1,4-4,2omezený, aby mohly být vyvozenydoporučujícízávěry oúčinnosti vtéto podskupině.
Bylo randomizováno sedm pacientů mužského pohlaví 1pacient potvrzenou částečnou odpověď sdobou trvání odpovědi 9,7měsícevramenisolaparibem.
Vrameni skomparátorem nebyly žádné potvrzené odpovědi.
Obrázek13OlympiAD: Kaplanova-Meierova křivka OS upacientů HER2-negativním
metastazujícímkarcinomem prsu smutací gBRCA1/2utěchto pacientů sHR 0,45 Studie POLO
Vrandomizované hodnocena bezpečnost a účinnost udržovací léčby olaparibem u154pacientů se zárodečnými mutacemi
BRCA1/2, kteří měli metastazující adenokarcinom pankreatu. Pacientiužívali přípravekLynparzavdávce
300mg onemocněnínebodo nepřijatelné toxicity. Pacienti nesměliprogredovat vprůběhu chemoterapiena bázi
platiny vprvní linii léčby a muselipodstoupit minimálně16týdnůkontinuální léčbuplatinou, která mohlabýt
kdykoliv poté přerušena zdůvodu nepřijatelné toxicity, zatímco ostatní léčivé přípravky byly dále podávány
podleplánovaného režimu neboaž donepřijatelné toxicitydalší složky/dalších složek.Pacienti, kteří tolerovali
kompletní režim chemoterapie na bázi platinyaž do progrese, nebyly dotéto studiezahrnuti.Udržovací léčba
byla zahájena 4až 8týdnů po podání poslední dávkychemoterapie vprvní linii, pokud nebyla pozorována
progrese a pokud všechny projevy toxicity zpředchozí protinádorové léčby odeznělynaCTCAE stupně1,
svýjimkou alopecie, periferní neuropatie stupně3 a Hgb≥9g/dl.
Třicet jedna procent výsledků lokálních testů a 69% pacientů pomocí centrálního testování. Vramenisolaparibemmělo32%
pacientů zárodečnou mutaci BRCA1, 64% pacientů mělo zárodečnou mutaci BRCA2a 1% pacientů měloobě
zárodečné mutaceBRCA1i BRCA2. Vramenisplacebemmělo 26% pacientů zárodečnou mutaciBRCA1,
73% pacientů mělo zárodečnou mutaci BRCA2a žádný pacient neměl obězárodečné mutace BRCA1a
BRCA2. MutaceBRCAmbyla potvrzena centrálním testováním uvšech pacientů identifikovaných pomocí
předchozích výsledků lokálních testů, pokud byly odeslány. Devadesát osm procentpotvrzenou škodlivou mutaci a 2% pacientů mělo suspektníškodlivou mutaci. Velké přeskupenígenů
BRCA1/2bylozjištěnou5,2% Demografické údaje a základní charakteristiky byly obecnědobře vyváženy mezi ramenemsolaparibema
splacebem. Mediánvěkubyl vobou ramenech57let; 30% pacientů vrameni solaparibembylove
věku≥65letve srovnání s20% vramenisplacebem. Padesát osm procent solaparibema50% pacientů vramenisplacebembylimuži. Vrameni solaparibembylo 89% pacientů
bělošské rasya 11% pacientů jiné nežbělošské rasy, vrameni splacebem bylo95% pacientů bělošské rasy a
5%jiné než bělošské rasyvrameni splacebem. Většina pacientů měla výkonnostní stav podle ECOG 0 vrameni solaparibem, resp.61% vramenisplacebemvyskytovaly vjátrechv72%, vplicíchv10% a vdalších místechv50%.Mediándobyod prvnídiagnózy
do randomizace vobou ramenech byl 6,9měsíceCelkově dostalo 75% pacientů FOLFIRINOX smediánem 9cyklů FOLFOX nebo XELOX, 4%pacientůdostalaGEMOX a 3%pacientůdostalagemcitabin plus cisplatina;
zbývajících 10% pacientů dostalo jiné režimy chemoterapie. Trvání první linie chemoterapie
umetastazujícíhoonemocnění bylo4 až 6měsíců,>6až<12měsíců resp.≥12měsíců u77%, 19%a 4%
pacientů vrameni solaparibem,resp.80%, 16%a3% vramenisplacebemsobdobím přibližně 1měsíce od
podání poslední dávky složky Nejlepší odpovědípři první liniichemoterapiebyla úplná odpověďu7% pacientů na olaparibu, resp.5%
pacientů na placebu,částečnáodpověď u44% pacientů na olaparibu, resp.44% pacientů na placebu a 49%
pacientů na olaparibu, resp.50% pacientů na placebu mělo stabilní onemocnění.Při randomizaci bylo
měřitelné onemocnění hlášeno u85%, resp.84% pacientů vrameni solaparibem,resp.placebem. Medián
dobyod zahájení první linie chemoterapie na bázi platiny po randomizaci byl 5,7měsíce 33,4měsíceVdoběanalýzy PFSzůstávalo33% pacientů ve skupině léčenéolaparibem, resp.13% pacientů ve skupině
na placebuna studijní léčbě. Čtyřicet devět procent vrameni splacebem,dostalo následnou léčbu. Čtyřicet dva procent resp.55% vramenisplacebem,dostávalo jako následnou léčbu platinový derivát. Jedno procento pacientů vrameni solaparibem, resp.15% vrameni splacebem,dostalo jako následnou léčbu inhibitor
PARP.Z33 vrameni solaparibem, resp.vrameni splacebem,hlášeno stabilní onemocnění u8, resp.6pacientů, zatímco
léčebná odpověďbyla zaznamenánau1, resp.2pacientů.
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese progrese stanovenéBICR spoužitím kritérií pro vyhodnocení odpovědí usolidních nádorů podle 1.1 upravenýchpro hodnocení pacientů bez prokázaného onemocnění nebo úmrtí. Sekundární cílové
parametryúčinnosti zahrnovalycelkové přežití odpovědizdravím Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS pro olaparib ve srovnání splacebem Hodnocení parametru PFS pomocí BICR bylovsouladu shodnocením zkoušejícího.
Při konečné analýze OS bylo procento pacientů, kteří byli naživu a sledováni, 28% vrameni solaparibem a
18% vrameni splacebem.
Tabulka13Výsledky účinnosti upacientů smetastazujícím adenokarcinomem pankreatuse
zárodečnou mutací BRCAve studiiPOLO
Olaparib 300mg
2x denně
Placebo
PFS Na základě Kaplanovy-Meierovy křivkybylpodíl pacientů, kteří byli ve 12.a 24.měsícinaživu a bez progrese, 34% a 22%
pacientů naolaparibuvs.15% a 10% naplacebu.
bUPFS bylmedián doby sledování cenzorovaných pacientů 9,1měsíce vrameni solaparibema 3,8měsíce vrameni
splacebem..
cHodnotaA<1 upřednostňuje olaparib.
dAnalýza byla provedena na základě log-rank testu.
eUOS byl medián sledování cenzorovaných pacientů vrameni solaparibem 31,1měsíce a vrameni splacebem 23,9měsíce.
CIinterval spolehlivosti; HR poměr rizik; OS celkové přežití; PFS přežití bez progrese.
Obrázek14POLO: Kaplanova-Meierova křivka PFS pro pacienty smetastazujícím
adenokarcinomem pankreatuse zárodečnou mutacíBRCAObrázek15POLO: Kaplanova-Meierova křivka OS pro pacienty sgBRCAmmetastazujícím
adenokarcinomem pankreatu _ _ _ Placebo tableta dvakrát denně
Počet rizikových pacientů
Olaparib 300mg tableta dvakrát denně
Čas od randomizace Placebo dvakrát denně tablety
P
av
dě
po
do
bn
os
t p
řež
ití
be
z p
ro
gr
es
e
BRCA1/2 mutovaný metastazujícíkastračně rezistentní karcinom prostaty:
Studie PROfound
Byla studována bezpečnost a účinnost olaparibu umužů smetastazujícím kastračně rezistentním
karcinomem prostaty účinnost přípravku Lynparza ve srovnání skomparátorem NHA abirateron-acetátPacienti byli zařazeni do studie, jestliže došlokprogresi onemocnění napředchozí léčbě NHA pro
metastatickýkarcinom prostaty a/nebo CRPC.Pro zařazení do kohortyA museli mít pacienti škodlivounebo
podezření na škodlivoumutacigenůBRCA1nebo BRCA2. Pacienti smutacemi ATMbyli také randomizováni
do kohortyA, ale utéto podskupinypacientů nebylo možné prokázat pozitivní poměr přínosů a rizik. Pacienti
smutacemi vjiných genech byli randomizováni do kohortyB.
Vtéto studii bylo randomizováno 387pacientů vpoměru 2:1do ramenesolaparibemtableta] dvakrát denně83na komparátorustratifikováni podle předchozího užívání taxanua prokázanéhoměřitelného onemocnění. Léčba pokračovala
až do progrese onemocnění. Pacienti randomizovaní doramene skomparátoremdostali možnost přejít na
olaparib po potvrzené radiologické progresi pomocí BICR. Pacienti sBRCA1m, BRCA2m detekovanými
vnádorechbyli zařazeni na základě prospektivníhocentrálního testování, svýjimkou 3pacientů zařazených
na základěvýsledku lokálního testu. Ze 160pacientů smutací BRCA1nebo BRCA2ve studiiPROfound bylo
114pacientů zpětnětestováno, aby se zjistilo, zda danámutace BRCA1/2byla germinálnínebo somatická.
Utěchto pacientů bylo ze zárodečného vzorku krve identifikováno 63mutací BRCA1/2, a proto bylo
stanoveno, že mají germinálnípůvod. Zbývajících 51pacientů nemělo identifikovanou mutaci BRCA1/2ze
zárodečnéhovzorkukrve, a proto bylymutace BRCA1/2stanovenyjako somatické. Uzbývajících 46pacientů
nebylsomatický nebo germinálnípůvod mutace znám.
________ Olaparib 300mg dvakrát denně Placebo dvakrát denně
Demografickéúdaje a výchozí charakteristikyhodnotbyly vkohortěA obecně dobře vyvážené mezi rameny
solaparibema skomparátoremupacientů smutací BRCA1/2. Medián věku byl 68let vramenu solaparibem
a 67let vramenu skomparátorem. Předchozí léčba vrameni solaparibemzahrnovalau71% pacientů taxan,
u41%pacientů enzalutamid, u37%pacientů abirateron-acetát a u20% pacientů enzalutamid a
abirateron-acetát. Předchozí léčba vrameni skomparátoremzahrnovala u60% pacinetů taxan, u50%
pacientů enzalutamid, u36% pacientů abirateron-acetát a u14% pacientů enzalutamid a abirateron-acetát.
Padesát osm procent při vstupu do studie měřitelné onemocnění. Podíl pacientů skostními, lymfatickými, respiračnímia jaterními
metastázami byl 89%,resp. 62%,resp.23%, resp.17% vrameni solaparibema86%,resp.71%,resp.
16%, resp.17% vrameni skomparátorem. Většina pacientů vobou léčebných ramenech měla ECOG 0 nebo
vrameni solaparibem a 0-<2 hodnoty PSA byl 57,48μg/l vrameni solaparibem, resp.103,95μg/l vrameni skomparátorem.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez radiologické progrese pomocíBICR podleRECIST 1.1 Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovalypotvrzený výskyt objektivní odpovědi rPFS pomocíBICR, dobudo progrese bolesti Studie prokázala statisticky významné zlepšení parametru rPFS pomocíBICR a celkového přežitíolaparib vs.komparátor vkohortěA.
Výsledky pro pacienty smutacemi BRCA1/2jsou uvedeny vtabulce14. Upacientů smutací BRCA1/2m došlo
ke statisticky významnému zlepšení rPFS pomocíBICR uolaparibu ve srovnání spacienty vrameni NHA
podle výběruzkoušejícího. Konečná analýza OS ukázala nominálně statisticky významné zlepšení OS
upacientů smutací BRCA1/2m randomizovaných do ramenespřípravkem Lynparza vs. komparátor.
Tabulka14Souhrn klíčových výsledkůúčinnosti upacientů smutací BRCA1/2mCRPCve studii
PROfound
Olaparib 300mg bd
Medián rPFS Počet objektivních respondentů: Celkový počet pacientů
směřitelným onemocněním ve výchozí hodnotě OSaDCO 20. března 2020c
Počet událostí: Celkový počet pacientů brPFS 71% zralost údajů
cHR a CI byly vypočteny za použítií Coxova modelu poměru rizik, který obsahuje termíny pro léčbu, faktora léčbu podle interakce
faktoru.
bd dvakrát denně; Blinded independent central review BICR; interval spolehlivosti CI; poměr rizik HR; nevypočitatelné NC; nová
hormonální látka NHA; výskytobjektivní odpovědi ORR; celkové přežitíOS; přežití bez radiologické progreserPFS;
Obrázek16KohortaA: Kaplanova-Meierova křivkarPFS Obrázek17Pacienti smutací BRCA1/2m:Kaplanova-Meierova křivka OS
Olaparib 300mg bdVýběr NHA podle zkoušejícíchoPočet pacienů vrizikuOlaparib 300mg bd
Pra
vdě
pod
obn
ost
přež
ití b
ez
adio
log
ické
pro
gres
e
Výběr NHA podle zkoušejícího
Olaparib 300mg bd Výběr NHA podle zkoušejícícho
Čas od randomizace Počet pacienů vrizikuOlaparib 300mg bd
Výběr NHA podle zkoušejícího
Pra
vdě
pod
obn
ost
celk
ové
ho p
řeži
tí
Léčba pacientů vnastavení první linie léčby mCRPC
Studie PROpel
Bezpečnost a účinnost olaparibu byla hodnocenaumužů smetastazujícímkastračně rezistentním karcinomem
prostaty která hodnotila účinnost přípravku Lynparza sabirateronem abirateron. Pacienti vobou ramenech také dostávali buď prednison nebo prednisolon vdávce 5mg dvakrát
denně.
Studie randomizovala 796pacientů měli prokázanýhistologicky potvrzený adenokarcinom prostaty a metastatický stav definovaný jako alespoň
jedna zdokumentovaná metastatická léze na kostním nebo CT/MRI skenu a kteří nebyli dříve léčeni a byli bez
předchozí chemoterapie nebo NHA vnastavení mCRPC. Před stadiem mCRPC byla povolena léčba NHA
ukončena alespoň 12měsíců před randomizací. Léčba antiandrogeny první generace nilutamidem, flutamidemdocetaxelem byla povolena během neoadjuvantní/adjuvantní léčby lokalizovaného karcinomu prostaty a
vestadiu metastazujícíhohormonálně senzitivního karcinomu prostaty nebo bezprostředně po ní neobjevily žádné známky progrese onemocnění. Všichni pacienti dostávali analog
GnRH nebo měli předchozí bilaterální orchiektomii. Pacienti byli stratifikováni podle metastáz viscerální nebo jinéradiologické progrese základního onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Demografické a výchozícharakteristiky byly mezi oběma léčebnými rameny vyvážené. Mediánvěkupacientů
byl celkově 69let a většina metastázy sonemocněním přítomným pouze ve vzdálených lymfatických uzlináchpacientů a ve skupině splacebem 80charakterizováni skóre≥4 upoložky #3 skóreBPI-SFopiátů.
Zařazení pacientů nebylo založeno na stavu biomarkerů. Stav mutace genu HRR byl hodnocen retrospektivně
pomocí ctDNA a testů nádorové tkáně kposouzení konzistence účinku léčby zpopulace FAS. Ztestovaných
pacientů bylo 198a 118HRRm, jak bylo stanoveno pomocí ctDNA a nádorovétkáně, vdaném pořadí.
Distribuce pacientů sHRRm byla mezi oběma rameny dobře vyvážená.
Primárním cílovým parametrem byl rPFS, definovaný jako čas od randomizace do radiologické progrese
stanovený na základě hodnocení zkoušejícího na základě kritérií RECIST 1.1 a PCWG-3 sekundárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití zahrnovaly PFS2, TFST a HRQoL.
Studie splnila svůj primární cílový parametra prokázala statisticky významné zlepšení rizika radiologické
progrese onemocnění nebo úmrtí pro olaparib/abirateron ve srovnání splacebem/abirateronem, jak bylo
hodnoceno zkoušejícím, sHR 0,66; 95% CI 0,54, 0,81; p<0,0001; medián rPFS 24,8měsíce vrameni
olaparib/abirateron oproti 16,6měsíce vrameni placebo/abirateron.Hodnocení rPFS zkoušejícím bylo
podpořeno zaslepeným nezávislým centrálním radiologickým pomocí BICR byla vsouladu sanalýzou zkoušejícícho asHR0,61; 95% CI 0,49, 0,74; p<0,0001; medián
rPFS 27,6měsíce vrameni olaparib/abirateron oproti 16,4měsíce vrameni placebo/abirateron, vtomto
pořadí.
Výsledky podskupin byly konzistentní scelkovými výsledky pro olaparib/abirateron ve srovnání
splacebem/abirateronem ve všech předem definovaných podskupinách, včetně pacientů spředchozí léčbou
taxanem nebo bez ní ve stadiu mHSPC, pacientů srůzným metastazujícímonemocněním na začátku kost vs. viscerální vs. jinéVýsledky účinnosti jsou uvedeny vtabulce15, tabulce16, obrázku18a obrázkuTabulka15 Souhrn klíčových výsledků účinnosti léčby pacientů smCRPC ve studiiPROpel
Olaparib/abirateron
n=Placebo/abirateron
n=rPFS HR sdružování: metastázy, léčba docetaxelem ve stadiu mHSPC. Pro zpracování vazebbyl použit Efronův přístup. HR <1zvýhodňuje
olaparib vdávce 300mg dvakrát denně.
bDvoustranná p-hodnota byla vypočtena pomocí log-rank testu stratifikovaného podle stejných proměnných vybraných vprimární
strategii sdružování.
cVypočteno pomocí Kaplanovy-Meierovy metody.
Tabulka 16 Analýzy podskupin rPFS podle hodnocenízkoušejícího -PROpel Olaparib/abirateronPlacebo/abirateron
Radiologické přežití bez progrese Souhrnné analýzy podskupinHRRm a
HRRmn=111n=Počet událostí: Celkový počet pacientůBRCAmn=47n=Olaparib/abirateronPlacebo/abirateron
Počet událostí: Celkový počet pacientůbAnalýza byla provedena za použití Coxova modelu proporcionálních rizik včetně podmínek pro léčebnou skupinu, faktor
podskupiny a interakci léčby podle podskupiny. Interval spolehlivosti vypočítaný pomocí metody věrohodnosti profilu. HR
<1upřednostňuje olaparib 300mg dvakrát denně.
Obrázek18PROpel:Kaplanův-Meierův graf rPFS Olaparib 300mg dvakrát denně+Abirateron1000mg jednou denněPra
vdě
pod
obn
ost
radi
ogr
afic
kéh
o př
ežit
í be
z pr
ogr
ese
Čas od randomizace Placebo bd + Abirateron1000mg qd
Obrázek19PROpel:Kaplan-Meierův grafOS
Obrázek20PROpel: Graf analýzy podskupiny rPFS Čas od randomizace Olaparib 300mg bd + Abirateron1000mg qd
Počet pacientů vriziku:
Pra
vdě
pod
obn
ost
celk
ové
ho p
řeži
tí
Placebo bd + Abirateron1000mg qd
Olaparib 300mg bd + Abirateron1000mg qd interakci léčbufaktorem. Poměr rizik <1 znamená nižší riziko progrese na olaparibu. Velikost kolečkaje úměrná počtu událostí.
*Nezahrnuje pacienty bez základního hodnocení. CI: interval spolehlivosti, ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; HRRm:
homologní rekombinační opravná genová mutace; mHSPC: metastazujícíhormon-senzitivní karcinom prostaty; NC:
nevypočitatelné; PSA: prostatický specifický antigen.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studiíspřípravkem Lynparza uvšech podskupin pediatrické populace vindikaci ovariálního karcinomu
5.2Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika olaparibu při dávkování 300mg ve formě tablet je charakterizována zdánlivouplazmatickou clearance přibližně 7l/h, zdánlivým distribučním objemem přibližně 158l a terminálním
plazmatickým poločasem 15hodin. Po opakovaném podáváníbyl pozorován akumulační poměr AUC 1,8 a
PK se jevilo být vmalém rozsahu závislé na čase.
Absorpce
Všichni pacienti
Věk při náhodném zařazení: <65let
Věk při náhodném zařazení: ≥65let
ECOG výkonnostní stavve výchozím stavu= ECOG výkonostní stav ve výchozím stavu= Metastázy: Pouze kosti
Metastázy: Viscerální
Metastázy: Jiné
Léčba docetaxelem ve stadiumHSPC
Bez léčbydocetaxeleve stadiumHSPC
Výchozí hodnotaPSA: Pod mediánem výchozí hodnotyPSA*
Výchozí hodnotaPSA: Nad nebo rovnámediánu výchozí hodnotyPSA*
HRRm stavHRRm stavRegion –Asie
Region Evropa
Region –Severní a JižníAmerika
Běloši
Černoši /Afroameričané
Asiaté
Jiná rasa
0,66 168/399 Poměr rzik pro progresi nebo úmrtí
Abirateron+ OlaparibAbirateron+ Placebo
Poče událostí/ Počet pacientů0.zZžčTěúčPo perorálním podání olaparibu ve formě tablet plazmatické koncentrace je obvykle dosaženo za 1,5hodiny po podání.
Současné užití spotravou zpomalovalo rychlost vstřebávání snížila přibližně o21%Ztohoto důvodu může být přípravek Lynparza užíván nezávisle na jídleDistribuce
Vpodmínkách invitropři klinicky relevantních koncentracích 10μg/ml, což je přibližná hladina Cmax, je
vazba olaparibu na proteiny přibližně 82%.
Vpodmínkách invitroje vazba olaparibu na plazmatické proteiny závislá na dávce; při koncentraci 1μg/ml
je frakce vázaného olaparibu přibližně 91% a snižuje se na 82% při 10μg/ml, resp. na 70% při 40μg/ml.
Vroztocích purifikovaných proteinů je frakce olaparibu vázaného na albumin přibližně 56% a je nezávislá
na koncentraci olaparibu. Při použití stejného testu byla frakce vázaného olaparibu na kyselý alfa-glykoprotein 29% při koncentraci 10μg/ml stendencí ke snižování vázané frakce při vyšších koncentracích.
Biotransformace
Bylo prokázáno, že za metabolizmus olaparibu jsou vprostředí invitro primárně zodpovědné CYP3APo perorálním podávání 14C-olaparibu pacientkámtvořil nezměněný olaparib většinu cirkulující radioaktivity
vplazmě podléhá intenzivnímu metabolismu. Hlavní část metabolismu probíhá jako oxidační reakce stvorbou
množství látek, které následně podléhají konjugaci skyselinou glukuronovou nebo kyselinou sírovou.
Vplazmě, moči a stolici bylo detekováno až 20, resp. 37, resp. 20metabolitů, přičemž většina znich
představovala méně než 1% podané dávky. 3-hydroxy-piperazin sotevřeným kruhem a dva
monooxygenované metabolity ztěchto monooxygenovaných metabolitů byl rovněž hlavním metabolitem obsaženým vexkretech 6% radioaktivity moči, resp. 5% radioaktivity stoliceVpodmínkách invitro vyvoláváolaparib malou/nebo žádnou inhibici UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 nebo
CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 nebo 2E1 a nepředpokládá se, že má klinicky významný
inhibiční vliv na tyto CYP enzymy vzávislosti na čase.Olaparib inhibuje UGT1A1 vpodmínkách invitro,
ovšem PBPK simulace předpokládají, že tato inhibice nemá klinický význam. Vpodmínkách invitroje
olaparib substrátem efluxního transportéru P-gp, je však nepravděpodobné, že jde oklinicky závažnou
interakci Údaje získané vpodmínkách invitrorovněž prokázaly, že olaparib není substrátem pro OATP1B1,
OATP1B3, OCT1, BCRP nebo MRP2 a není ani inhibitorem OATP1B3, OAT1 nebo MRPEliminace
Po aplikaci jednotlivé dávky 14C-olaparibu se během 7denního období vyloučilo přibližně 86% podané
dávky radioaktivity a to přibližně 44% močí a přibližně 42% stolicí. Většina látky se vyloučila ve formě
metabolitů.
Zvláštní populace
Populační farmakokinetické analýzy prokázaly, že věk pacienta, pohlaví, tělesná hmotnost, umístění tumoru
nebo rasa Porucha funkce ledvin
Upacienteůslehkou poruchou funkce ledvin o24% a hodnota Cmaxo15% vporovnání spacientysnormální funkcí ledvin. Upacientůslehkou poruchou
funkce ledvin není nutná úprava dávky přípravku Lynparza.
Upacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin AUC zvýšila o44% a hodnota Cmaxo26% vporovnání spacientysnormální funkcí ledvin. Upacientůse
středně těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje upravit dávku Nejsou dostupné údaje opacientechstěžkou poruchou funkce ledvin nebo vterminálním stadiu renální
nemoci Porucha funkce jater
Upacientůslehkouporuchou funkce jater o15% a hodnota Cmaxo13% a upacientůse středně těžkou poruchou jater Bjater. Upacientůslehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky přípravku
Lynparza
Pediatrická populace
Studie zaměřené na farmakokinetiku olaparibu nebyly udětí provedeny.5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
Toxicita po opakovaném podáníVe studiích toxicity po opakovaném podání potkanům a psům po dobu až 6měsíců byly denní dávky
olaparibu dobřesnášeny. Hlavním primárním cílovým orgánem postiženým toxicitou byla uobou těchto
živočišných druhů kostní dřeň sodpovídajícími změnami hematologických parametrů periferní krve. Tyto
změny byly reverzibilní vprůběhu 4týdnů po ukončení léčby. Upotkanů byly též pozorovány minimální
degenerativní vlivy na gastrointestinální trakt. Tyto nálezy se vyskytly při expozicích nižších, než jsou
expozice klinické. Studie vpodmínkách ex vivoza použití lidské kostní dřeně rovněž potvrdily, že přímá
expozice olaparibu může mít za následek toxický účinek na buňky kostní dřeně.
Genotoxicita
Olaparib nevykazoval mutagenní potenciál, ale vpodmínkách invitro měl klastogenní účinky na savčí
buňky. Po perorálním podání potkanům indukoval olaparib tvorbu mikrojader vkostní dřeni. Tato
klastogenita odpovídá známému farmakologickému účinku olaparibu a svědčí pro možný genotoxický
potenciál i učlověka.
Kancerogenita
Studie kancerogenity olaparibu nebyly provedeny.
Reprodukční toxicita
Ve studii fertility usamic potkanů při podávání až do okamžiku implantace, nebyla ovlivněna schopnost
rozmnožování a četnost gravidit, třebaže uněkterých zvířat byla pozorována prodloužená doba říje.
Embryofetální přežití však bylo mírně sníženo.
Ve studiích embryofetálního vývojeupotkanů a při dávkách, které nevyvolaly významnou toxicitu usamic,
způsoboval olaparib snížení embryofetálního přežití, sníženou hmotnost plodu a vývojové fetální
abnormality,včetně velkých očních malformací viscerálnícha skeletálníchabnormalit.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látekJádro tablety
Kopovidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Mannitol
Natrium-stearyl-fumarát
Potahová vrstva
Hypromelosa
Makrogol Oxid titaničitý 6.2Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
4roky.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštníteplotní podmínky uchovávání.
6.5Druh obalu a obsah balení
Al/Al neperforovaný blistr obsahující 8potahovaných tablet.
Velikost balení:
56potahovaných tablet Vícenásobné balení obsahující112potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení sním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/14/959/00256potahovaných tablet EU/1/14/959/003112potahovaných tablet EU/1/14/959/00456potahovaných tablet EU/1/14/959/005112potahovaných tablet 9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. prosince Datum posledního prodloužení registrace:
1. října 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCIODPOVĚDNÍZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobcůodpovědnýchza propouštění šarží
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-152 57Södertälje
Švédsko
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield
Cheshire
SK10 2NA
Velká Británie
Vpříbalové informaci kléčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis somezením bod4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy obezpečnostiPožadavky pro předkládání PSURpro tento léčivý přípravek jsou uvedeny vseznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí oregistraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném vmodulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP jetřeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které mohou
vést kvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení význačného milníku
Povinnost uskutečnit poregistrační opatření
Držitel rozhodnutí oregistraci uskuteční vdaném termínu níže uvedená opatření:
PopisTermín splnění
PAES: Za účelem potvrzení účinnosti olaparibu vudržovací terapii upacientek
shigh-grade serózním karcinomem vaječníku smutací BRCApo ukončení
chemoterapie na bázi platiny vprvní linii, předloží držitel rozhodnutí
oregistraci aktualizovaný PFS2, aktualizovaný OS a konečné výsledky OS
studie D0818C00001 kontrolovanémulticentrickéstudie fáze III.
Závěrečná zpráva ze studie bude předložena do:
PAES: Za účelemdále charakterizovat dlouhodobou účinnost olaparibu
upacientů smCRPC ve studii D081SC00001oregistraci poskytne konečné analýzy údajů OS vcelkové populaci pacientů a
ve všech podskupinách biomarkerů rPFS a OS KM křivek pro všechny podskupiny.
Zpráva zklinické studiemábýt předloženado:
prosinec duben PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lynparza 100mg potahované tablety
olaparibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje olaparibum 100mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovanétablety
56potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte vpůvodním obalu, aby bylpřípravek chráněn před vlhkostí.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
lynparza 100mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lynparza 150mg potahované tablety
olaparibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Á1ZÍO LNÚODNJOÍE ÚOVK1ÚO NV2ODTŽ1 NKOLOH3VTU I.SURÉ
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovanétablety
56potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
F1HNHEKÍu LNZEÍu
Fp1Z LNTi3ÚuU 23 Lp1rÚtÚ1 LpuVOKNJNT 3ÍhNHUOM6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
gMDNJEJ1ŽÚ1 JLyJNZÍuU NVOKTc OVŘ VŘK LpuLHOJ14 MDHEÍtÍ Lp1Z JKD4N2ÚuÉ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
lynparza 150mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA VÍCENÁSOBNÉHO BALENÍ –včetně blue box
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lynparza 100mg potahované tablety
olaparibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Á1ZÍO LNÚODNJOÍE ÚOVK1ÚO NV2ODTŽ1 NKOLOH3VTU ISSURÉ
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovanétablety
Vícenásobné balení: 112 5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
F1HNHEKÍu LNZEÍu
Fp1Z LNTi3ÚuU 23 Lp1rÚtÚ1 LpuVOKNJNT 3ÍhNHUOM6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
gMDNJEJ1ŽÚ1 JLyJNZÍuU NVOKTc OVŘ VŘK LpuLHOJ14 MDHEÍtÍ Lp1Z JKD4N2ÚuÉ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
lynparza 100mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA VÍCENÁSOBNÉHO BALENÍ –včetně blue box
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lynparza 150mg potahované tablety
olaparibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Á1ZÍO LNÚODNJOÍE ÚOVK1ÚO NV2ODTŽ1 NKOLOH3VTU I.SURÉ
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovanétablety
Vícenásobné balení: 112 5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
F1HNHEKÍu LNZEÍu
Fp1Z LNTi3ÚuU 23 Lp1rÚtÚ1 LpuVOKNJNT 3ÍhNHUOM6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
gMDNJEJ1ŽÚ1 JLyJNZÍuU NVOKTc OVŘ VŘK LpuLHOJ14 MDHEÍtÍ Lp1Z JKD4N2ÚuÉ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
lynparza 150mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
VNITŘNÍ KRABIČKA –bez blue box
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lynparza 100mg potahované tablety
olaparibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Á1ZÍO LNÚODNJOÍE ÚOVK1ÚO NV2ODTŽ1 NKOLOH3VTU ISSURÉ
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovanétablety
56potahovaných tablet
Součást vícenásobného balení, nelze prodávat samostatně.
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED ADOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
lynparza 100mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
VNITŘNÍ KRABIČKA –bez blue box
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lynparza 150mg potahované tablety
olaparibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Á1ZÍO LNÚODNJOÍE ÚOVK1ÚO NV2ODTŽ1 NKOLOH3VTU I.SURÉ
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovanétablety
56potahovaných tablet
Součást vícenásobného balení, nelze prodávatsamostatně.
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
lynparza 150mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lynparza 100mg tablety
olaparibum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lynparza 150mg tablety
olaparibum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Lynparza 100mg potahované tablety
Lynparza 150mg potahované tablety
olaparibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, nebo lékárníka zdravotní sestry.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to
i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
-Pokud se uVás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
vtéto příbalové informaci. Viz bodCo naleznete vtétopříbalové informaci
1.Co je přípravek Lynparza a kčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Lynparza užívat
3.Jak se přípravek Lynparza užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5Jak přípravek Lynparza uchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek Lynparza a kčemu se používá
Co je přípravek Lynparza a jak účinkuje
Přípravek Lynparza obsahuje léčivou látku nazývanou olaparib. Olaparibje protinádorováléčiválátka
označovanájako inhibitor PARP Inhibitory PARP mohou zničit nádorové buňky, které nejsou schopné opravit poškození DNA.
Tyto specifické nádorové buňky lze identifikovatpomocí:
odpovědina chemoterapii obsahující platinu nebo
vyhledání vadnýchgenůopravující DNA, jako jsou například geny BRCAJestliže se přípravek Lynparza používá vkombinaci sabirateronem receptorůbezvadných genů pro opravu DNA Kčemu se přípravek Lynparza používá
Přípravek Lynparza se používá kléčbě
typu rakoviny vaječníků chemoterapiina bázi platiny.
oKe zjištění mutace BRCAje třeba provést vyšetření.
rakoviny vaječníků, která se znovu objevilareagoval na předchozí standardní chemoterapiizaloženou na platině.
typ rakoviny vaječníků který reagoval na léčbu první liniestandardní chemoterapie na bázi platiny a bevacizumabu.
Přípravek Lynparzase používá společně sbevacizumabem.
typ nádoruprsu léčba bude podána po operaci operaci jstemělmůže Vám lékař také předepsat hormonální léčbu.
oBRCAmutace nádoru prsuse zjišťuje pomocí testu.
typunádoruprsu nádoru.Buď před rozšířenímnebo po rozšíření nádorujste měloBRCAmutacenádoruprsu se zjišťuje pomocí kontrolního vyšetření.
určitého typu nádoru slinivky břišníchemoterapiena bázi platiny.
oBRCA mutacenádoru slinivky břišníse zjišťuje pomocí testu.
typurakoviny prostaty léčbu přípravkynebo chirurgickou léčbu, aby se snížila hladinatestosteronu.Měl byste
podstoupit určitou hormonální léčbu, jako je enzalutamid nebo abirateron-acetát.
oPomocí testu se zjistí, zda máte rakovinu prostaty smutací BRCA.
typu rakoviny prostaty, který se rozšířil do dalších částí těla mimopůvodní nádor metastazujícíléčbu, která snižuje hladinu testosteronu.Přípravek Lynparza se používá vkombinaci sdalším
protinádorovýmpřípravkemzvaným abirateron společněse steroidním lékem, prednisonem nebo
prednisolonem.
Jestliže se přípravek Lynparza podává vkombinaci sjinými protinádorovými přípravky, je důležité si přečíst
příbalové informace ktěmto přípravkům. Máte-li jakékoli otázkytýkající se těchto přípravků, zeptejte se
svého lékaře.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Lynparza užívat
Neužívejte přípravek Lynparza
jestliže jste alergickývbodě 6jestliže kojíte Neužívejte přípravek Lynparza, pokud se Vás týká cokoli zvýše uvedeného. Vpřípadě nejistoty se poraďte
slékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou předtím, než začnete užívat přípravek Lynparza.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku nebo vprůběhu léčby přípravkem Lynparza se poraďte se svým lékařem, lékárníkem
nebo zdravotní sestrou
jestliže bylo při vyšetření krve zjištěno, že máte málo krvinek. Může se jednat omalý počet červených
nebobílých krvinek nebo malý počet krevních destiček. Více informací otěchto nežádoucích účincích
včetně známek apříznaků, kterýchje třeba si všímat krváceníjako je „myelodysplastický syndrom“ jestliže zaznamenáte nové příznaky nebo zhoršení příznaků jako je dušnost, kašel nebo sípání.
Umalého počtu pacientů jestliže zaznamenátenové příznaky nebo zhoršení příznaků jako je bolest nebo otokkončetiny,
dušnost, bolest na hrudi, rychlejší dýchání, než obvyklénebo rychlejší tlukot srdce než obvykle.
Umalého počtu pacientů léčených přípravkem Lynparza sevyskytla krevní sraženina vhluboké žíle,
obvykle vnoze jestliže zaznamenáte zežloutnutí kůže nebo bělma očí, abnormálně tmavou moč na pravé straně břicha, únavu, pocit menšího hladu než obvykle nebo nevysvětlitelný pocit na zvracení
a zvracení, okamžitě se obraťte na svého lékaře, neboť to může naznačovat problémy s játry.
Pokud si myslíte, že některé údaje uvedené výšesevztahují také na Vás, poraďte se se svým lékařem,
lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Vyšetření a kontroly
Lékař Vám bude provádět vyšetření krve před léčbou a vprůběhu léčby přípravkem Lynparza.
Krevní testy budou provedeny
před léčbou
každý měsíc během prvníhorokuléčby
vpravidelných intrvalech podle rozhodnutí lékaře po prvním roce léčby.
Pokud dojde ke snížení počtů krvinekna nízkou úroveň, může být nutná transfuze krve krev nebo část krve od dárceDalší léčivé přípravky a přípravek Lynparza
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru ovšech lécích, které užíváte, které jste vnedávné
době užívalrostlinných přípravků. Důvodem je fakt, že přípravek Lynparza může ovlivňovat účinek jiných léků. Též jiné
léky mohou ovlivňovat účinek přípravku Lynparza.
Informujte lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže užíváte nebo plánujete užívatjakékoli
znásledujícíchléčivýchpřípravků
jiné protinádorové léčivé přípravky
očkovací látkynebo léčivé přípravky, kterépotlačujíimunitní systém, neboť může být potřebné
pečlivé sledování
itrakonazol, flukonazol –kléčbě plísňových infekcí
telithromycin, klarithromycin, erythromycin –kléčbě bakteriálních infekcí
inhibitory proteáz potencované ritonavirem nebo kobicistatem, boceprevir, telaprevir, nevirapin,
efavirenz –kléčbě virových infekcí, včetně HIV
rifampicin, rifapentin, rifabutin -kléčbě bakteriálních infekcí, včetně tuberkulózy fenytoin, karbamazepin, fenobarbital –používaná jako sedativarostlinné přípravky sobsahem třezalky tečkované kléčbě deprese
digoxin, diltiazem, furosemid, verapamil, valsartan –kléčbě onemocnění srdce nebo vysokého
krevního tlakubosentan –kléčbě plicní hypertenze
statiny, např. simvastatin, pravastatin, rosuvastatin –kléčběvysokých hladin cholesterolu vkrvi
dabigatran –kředěníkrve
glibenklamid, metformin, repaglinid –kléčbě cukrovky
námelové alkaloidy –kléčbě migrény a bolesti hlavy
fentanyl –kléčbě nádorové bolesti
pimozid, kvetiapin –kléčbě duševních problémů
cisaprid –kléčbě žaludečních poruch
kolchicin –kléčbě dny
cyklosporin, sirolimus, takrolimus –kpotlačení imunitního systému
methotrexát –kléčbě nádorů, revmatoidní artritidy Informujte lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud užíváte kterýkoli zvýše uvedených přípravků nebo
jakékoliv dašlí přípravky. Léky uvedené výše nemusí být jediné, které ovlivňují účinek přípravku Lynparza.
Lynparza spitím
Nepijte grapefruitovou šťávu, pokud užíváte přípravek Lynparza. Mohlo by to mít vliv na účinek léčivého
přípravku.
Antikoncepce, těhotenství a kojení
Pacientky
Neužívejte přípravek Lynparza, pokud jste těhotná nebo můžete být těhotná, neboť by mohlo dojít
kpoškození ještě nenarozeného dítěte.
Vprůběhu léčby tímto přípravkem nesmíte otěhotnět. Pokud jste sexuálně aktivnívprůběhu léčby
tímto přípravkem a ještě 6měsícůpo ukončení léčby přípravkem Lynparza,musíte používat dvě
účinné metody zabraňující početí účinnost některých hormonálníchantikoncepčních přípravků. Informujte lékaře, pokud užíváte
hormonální antikoncepci, protože lékař Vám může doporučit další nehormonální antikoncepční
metodu
Před zahájením léčby přípravkem Lynparza a vpravidelných intervalech vprůběhu léčby a 1měsíc po
ukončení léčbysimusíte provést těhotenský test. Pokud byste otěhotněla vprůběhu této doby, musíte
se ihned poradit slékařem.
Není známo, zda se přípravek Lynparza vylučuje do mateřského mléka. Vprůběhu léčby přípravkem
Lynparza a 6měsícůpo podání poslední dávky přípravku Lynparza nekojte. Pokud plánujete kojit,
poraďte se nejdříve slékařem.
Pacienti
Při užívání přípravku Lynparza a 3měsíce po užití poslední dávky musíte při sexu spartnerkou
používat kondom i vpřípadě, žejepartnerkatěhotná. Není známo, zdapřípravekLynparza přechází
do spermatu.
Vaše partnerka musí také používat vhodnou metodu antikoncepce.
Během užívání přípravku Lynparza a 3měsíce po užití poslední dávky nesmíte darovat spermie.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Lynparza může ovlivňovat Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pociťujete závrať,
slabost nebo jste unavenýstroje.
Informace odalších složkách tohoto léčivého přípravku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol tabletě, to znamená, že je vpodstatě „bez sodíku“.
3.Jak se přípravek Lynparza užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si
nejste jistýJak přípravek užívat
Tablety přípravku Lynparza spolkněte celé, sjídlem nebo bezjídla.
Užívejte přípravek Lynparza jednou ráno a jednou večer.
Tablety nežvýkejte, nedrťte, nerozpouštějte nebo nedělte, protože to může mít vliv na rychlost
vstřebávání léčivého přípravku do těla.
Jakou dávku přípravku užívat
Lékař Vám poradí, kolik tablet přípravku Lynparza máte užívat. Je důležité, abyste užívaldoporučenou dávku každý den. Pokračujte vužívání přípravku, dokud Vám lékař, lékárník nebo
zdravotní sestra neporadí jinak.
Doporučená obvyklá dávka přípravku je 300mg 4tablety za den.
Lékař Vám může předepsat jinou dávku, jestliže
máte problémy sledvinami. Může Vám předepsat 200mg 4tablety za den.
užíváte některé jiné léky, které ovlivňují přípravek Lynparza objevily se uVás některé nežádoucí účinky vprůběhu léčby přípravkem Lynparza může snížit dávku nebo přerušitléčbu, dočasně na krátkou dobu nebo i trvale.
Jestliže jste užilJestliže jste užilnavštivte nejbližší nemocnici.
Jestliže jste zapomnělJestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo
zdravotní sestry.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout
ukaždého.
Pokud si všimnete následujících nežádoucích účinků, ihned informujte svého lékaře
Velmi častépocit dušnosti, pocit únavy, bledá kůže nebo zrychlený srdeční tep –to mohou být příznaky sníženého
počtu červených krvinek Méně častéalergické reakce reakcezpřecitlivělostisvědivá vyrážka nebo oteklá, zarudlá kůže
závažné poruchykostní dřeněbodDalší nežádoucí účinky zahrnují
Velmi časténevolnost zvracení
pocit únavy nebo slabostinechutenství nebo pálení žáhy ztráta chuti kjídlu
bolest hlavy
změna vnímání chuti pocit závratě
kašel
dušnostprůjem –pokud se stane úporný, informujte ihned lékaře.
Velmi časténežádoucí účinky, které lze zjistit při rozboru krve
snížený počet bílých krvinek infekcím a může být doprovázeno horečkou
Častévyrážka
bolest vústech bolest břicha voblasti pod žebry krevní sraženina vhluboké žíle, obvykle vnoze bolest nebo otok nohy, nebo sraženina vplicích dušnost, bolestna hrudi, rychlejší dýchání než obvyklénebo rychlejší tlukot srdce než obvykle.
Časténežádoucí účinky, které lze zjistit při krevních testech
snížený počet bílých krvinek být doprovázeno horečkou
snížený počet krevních destiček vkrvi otvorba modřin nebo krvácení, které při poranění trvá déle než obvykle
zvýšeníkreatininuvkrvi –toto kontrolní vyšetření se provádí ke zjištění funkce ledvin
abnormální testy jaterních funkcí
Méně časténežádoucí účinky, které lze zjistit při krevních testech
zvětšení velikosti červených krvinek Vzácnéotok obličeje bolestivý zánět podkožní tukové tkáně Není známoznámky jaterních potíží, jako je zežloutnutí kůže nebo bělma očí zvracení, bolest na pravé straně břicha, tmavá moč únava
Lékař Vám bude vyšetřovat krev každý měsíc vprůběhu prvního roku léčby a dále pak vpravidelných
intervalech. Lékař Vás bude informovat, pokud zjistí nějaké změny, které vyžadují léčbu.
Pokud se uVás vyskytne kterýkolinežádoucí účinek, který není uveden vtéto příbalové informaci,
informujte ihned svého lékaře.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se uVás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, nebo lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto
příbalové informaci.Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět kzískání více
informací obezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek Lynparza uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistruza EXP. Doba
použitelnosti se vztahuje kposlednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka,
jak naložit spřípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek Lynparza obsahuje
Léčivou látkou je olaparibum.
Jedna potahovaná tableta přípravku Lynparza 100mg obsahuje olaparibum 100mg.
Jedna potahovaná tableta přípravku Lynparza 150mg obsahuje olaparibum 150mg.
Dalšími složkami Jádro tablety: kopovidon, koloidní bezvodý oxid křemičitý, mannitol, natrium-stearyl-fumarát.
Potahová vrstva: hypromelosa, makrogol 400, oxid titaničitý černý oxid železitý Viz bod2 „Informace odalších složkách tohoto léčivého přípravku“.
Jak přípravek Lynparza vypadá a co obsahuje toto balení
Lynparza 100mg potahované tablety jsou žluté až tmavě žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety
soznačním "OP100" na jedné straně a hladkéna druhé straně.
Lynparza 150mg potahovné tablety jsou zelené až zelenošedé, oválné, bikonvexní tablety soznačením
"OP150" na jedné straně a hladkéna druhé straně.
Přípravek Lynparza se dodává vkrabičkách po 56potahovaných tabletách jako vícenásobné balení obsahující 112potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí oregistraci
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
Výrobce
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-152 57Södertälje
Švédsko
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA
Velká Británie
Další informace otomto přípravku získáte umístního zástupce držitele rozhodnutí oregistraci:
België/Belgique/Belgien
ň2ÚHOb1Í1MO 0ÉňÉý%ÉžÉ
a1Kě лnk k nóS éLietuva
gň9 ň2ÚHOb1Í1MOP31ÚTJO
a1Kě лnóS . kááS..S
България
АстраЗенека България ЕООД
Тел.: +359 2 44 Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 2 370 48 Česká republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 Magyarország
AstraZeneca Kft.
Tel.: +36 1 883 Danmark
ň2ÚHOb1Í1MO ňýaKhě лé. én áá áé ák
Malta
ň22NM3OÚ1Z ,HTR ČNÉ PÚZ
a1Kě лn.á kkóó Deutschland
AstraZeneca GmbH
Tel: +49 40 Nederland
AstraZeneca BV
Tel: +31 79 363 Eesti
ň2ÚHOb1Í1MO
a1Kě лnók á.é* áSS
Norge
ň2ÚHOb1Í1MO ňaKhě лéó kI SS áé SS
Ελλάδα
AstraZeneca A.E.
Τηλ: +30 2 Österreich
AstraZeneca Österreich GmbH
Tel: +43 1 711 31 España
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
Tel: +34 91 301 91 Polska
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 245 73 France
AstraZeneca
Tél: +33 1 41 29 40 Portugal
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 434 61 Hrvatska
AstraZeneca d.o.o.
Tel: +385 1 4628 România
ň2ÚHOb1Í1MO FDOHUO 06P
a1Kě лéS kI nIó áS éI
Ireland
AstraZeneca Pharmaceuticals Tel: +353 1609 Slovenija
AstraZeneca UK Limited
Tel: +386 1 51 35 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 Slovenská republika
AstraZeneca AB, o.z.
Tel: +421 2 5737 Italia
AstraZeneca S.p.A.
Suomi/Finland
AstraZeneca Oy
Tel: +39 02 00704500Puh/Tel: +358 10 23 Κύπρος
Αλέκτωρ Φαρμακευτική Λτδ
Τηλ: +357 Sverige
AstraZeneca AB
Tel: +46 8 553 Latvija
SIA AstraZeneca Latvija
Tel: +371 United KingdomAstraZeneca UK Ltd
Tel: +44 1582 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Lynparza Obalová informace
Letak nebyl nalezenVíce o léku Lynparza
Lynparza souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Lynparza
Ostatní nejvíce nakupují
