Lynparza Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: L01XKMechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Olaparib je účinným inhibitorem skupiny lidských enzymů poly invitro a na růst nádoru vprostředí invivojak vmonoterapii, tak vkombinaci se zavedenými metodami
chemoterapienebo novými hormonálními přípravkyEnzymy PARP jsou potřebné kúčinné reparaci jednovláknových zlomů DNA a pro uskutečnění opravy
indukované PARP je důležité, aby se PARP po modifikaci chromatinu sám pozměnil, odloučil se tak od DNA
a usnadnil tím přístup enzymům zprostředkovávajícím opravy DNA prostřednictvím excize bází repair, BERudržuje tak vazbu na DNA, což znemožňuje reparaci. Vmnožících se buňkách to vede kdvouvláknovým
zlomům DNA PARP-DNA. Vnormálních buňkách jsou tyto DSB účinně reparovány pomocí homologní rekombinační
opravy funkční komponenty pro účinnou HRR, jako jsougeny BRCA1 nebo BRCA2, DNA DSB nemohou být přesně
nebo účinně opraveny, což vede kpodstatné poruše homologní rekombinace alternativní cesty náchylné ke vzniku chyb jako například cesta nehomologního připojení konců
replikace může genomová nestabilita dosáhnout neúnosné úrovně a vyústit tak ve smrt nádorové buňky, neboť
nádorové buňky obsahují větší množství poškození DNA oproti buňkám normálním.Cesta HRR může být
nahrazena jinými mechanismy, byť kauzální aberace a penetrace nejsou zcela vysvětleny. Nepřítomnost plně
funkční HRR cesty je jedním zklíčových faktorů citlivosti na platinové deriváty unádoru vaječníku a případně
dalších nádorů.
Vinvivo modelech snefunkčnímiBRCA1/2vedl olaparib podávaný vnávaznosti naléčbu platinou koddálení
nádorové progrese a kprodloužení celkové doby přežití ve srovnání se samotnou léčbou platinou, která
korelovala sdobou udržovací léčby olaparibem.
Kombinovaný protinádorový účinek sNHA
Předklinické studie na modelech karcinomu prostaty uváděly kombinovaný protinádorový účinek
přisoučasném podávání inhibitorů PARP a hormonálních látek nové generace. PARP se podílí na pozitivní
koregulaci signalizace androgenního receptoru signalizace PARP/AR koinhibována. Jiné preklinické studie uvádějí, že léčba NHA inhibuje transkripci
některých genů HRR, a proto indukuje deficit HRR a zvýšenou citlivost na inhibitory PARP prostřednictvím
negenetických mechanismů.
Detekce mutací BRCAGenetické testování má být provedeno osvědčenou laboratoří zapoužití validovaných kontrolních metod.
Vrůzných studiích bylo testování germinálnía/nebo somatické mutace BRCA1/2 vkrvi nebo vzorku
nádorové tkáněprovedeno vmístnínebo centrálnílaboratoři.DNA získaná ze vzorku tkáně nebo zkrve byla
testována ve většině studií, přičemž testování ctDNA bylo použito pro výkumné účely.Vzávislosti na
použitém testu a na mezinárodním klasifikačním konsenzu byly mutace BRCA1/2klasifikovány jako
škodlivé/předpokládané škodlivé nebo patogenní/pravděpodobně patogenní.Pozitivní stavporuchy
homologní rekombinace škodlivá/suspektněškodlivá nebo patogenní/pravděpodobněpatogenní. Detekce těchto mutací můžebýt
kombinována spozitivním skóre HRD Detekce genomové nestability
Změny vgenomu spojené sporuchouHR, které byly zkoumány ve studii Paola-1, zahrnují ztrátu
heterozygosityna úrovni genomu, alelickou nestabilitu telomer a a rozsáhlé přestavby, což jsou kontinuální
hodnotyspředem definovanými kritérii a skóre. Kompozitní skóre genomové nestability nazývané HRD skórespecifických genomových aberací kumulovaných vnádorových buňkách. Nižší skóre definuje nižší
pravděpodobnost poruchyHR nádorových buněk a vyšší skóre určuje vyšší pravděpodobnost poruchy HR
nádorových buněk vdobě odběru vzorku vzhledem kexpozicilátkám poškozujícím DNA. Kurčení
pozitivního stavu GIS se majípoužít validovanémezní hodnoty.
Pozitivní statusHRD lze definovat složeným skóre GIS pro alteracegenomu vdůsledku poruchyHR a
testované osvědčenou laboratoří za použití validovaných kontrolních metod.
Klinická účinnost a bezpečnost
Udržovací léčba pokročilého ovariálního karcinomu smutací BRCA vprvní linii
Studie SOLOVrandomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii fáze III byla hodnocena
bezpečnost a účinnost olaparibu vudržovací terapii pacientek, kterým byl nově diagnostikován high-grade
randomizováno vpoměru 2:1 do ramenespřípravkemLynparza nebo ramenesplacebem. Pacientky byly stratifikoványpodle odpovědi vprvní linii chemoterapie na bázi
platiny; kompletní odpověď potvrzenéprogrese základního onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 2let. Upacientek, které
zůstaly vkompletní klinické odpovědi léčby 2roky; pacientky, které měly známky stabilizovaného onemocnění onemocněníPacientky se zárodečnými nebo somatickými mutacemi BRCA1/2byly identifikoványbuď testováním
zárodečné mutace vkrvi místními testytestováním vzorku nádorové tkáněmístními testypředpokládanéškodlivé zárodečné mutace u95,3% pacientekVelké přeskupenígenů BRCA1/2bylo zjištěno u5,5% gBRCAmzařazených do místníhotestování byl retrospektivně potvrzen centrálnímtestováním.
Retrospektivní testování upacienteksdostupnými nádorovými vzorky bylo provedeno prostřednictvím
centrálníhotestování a vedlo kpozitivnímvýsledkůmu341pacientek, znichž 95% mělo správnoumutaci
mutacisBRCAm. Ve studii SOLO1 mělo 389pacientekzárodečnou mutaciBRCA1/2ma 2pacientky měly
somatickoumutaci BRCA1/2m.
Demografické údaje a údaje výchozích hodnot byly většinou dobře vyváženy mezi ramenem solaparibem a
ramenem splacebem. Medián věku pacientek vobou ramenech byl 53let. U>85% pacientek byl ovariální
karcinom primárním karcinomem. Nejběžnější histologický typ byl serózní karcinom pacientek byla hlášena endometrioidní histologie. Většina pacientek měla výkonnostní stavECOG 0 upacientek svýkonnostním stavem 2 až 4 nejsou kdispozici žádné údaje.Šedesát tři procent pacientekdříve podstoupilochirurgický zákrok,tzv. debulking, znichž většina makroskopické reziduální onemocnění. Intervalovýdebulking byl provedenu35% pacienteka u82%
znichnebylo hlášeno žádné makroskopické reziduální onemocnění.Sedm pacientek, všechny stupně IV,
nepodstoupilocytoredukční chirurgický zákrok. Všechny pacientky dostaly léčbu na bázi platiny vprvní
linii. Na začátku studie nebylo u73% pacientek vrameni solaparibem, resp. 77% pacientek vrameni s
placebem zjištěnoonemocněníantigen 125 neměřitelné lézepřivstupu do studienebo zvýšené hodnotěCA-125, bylohlášenou27%, resp.23%
pacientekvrameni solaparibem, resp.placebem.Devadesát tři procent randomizováno do 8týdnů od posledního podání chemoterapie na bázi platiny. Pacientky, kterébylyléčeny
bevacizumabem, bylyze studie vyloučeny, a proto nejsou kdispozici žádné údaje obezpečnosti a účinnosti
upacientekléčených olaparibem, kterédříve dostávalybevacizumab. Upacienteksesomatickou mutací
BRCAjsou kdispozici velmi omezené údaje.
Primárním cílovým parametrem byla doba přežití bez progrese progrese hodnocená zkoušejícím podle Response Evaluation Criteria in Solid Tumors úmrtím.Mezi sekundární cílové parametry účinnosti patřily doba od randomizace do druhé progrese nebo
úmrtí discontinuation of treatment or death, TDTto first subsequent therapy or death,TFSTHRQoL24týdnů ve vztahukdatu randomizace až do objektivní progrese podle radiologického posouzení.
Studie prokázala klinicky významné a statisticky významné zlepšení PFS pro olaparib podle posudku
zkoušejícíhovporovnání splacebem. Hodnocení PFSzkoušejícím bylo podpořeno pomocí zaslepeného
nezávislého centrálního radiologického vyšetřenívtabulce2 a na obrázcích1 aTabulka2Výsledky účinnosti unově diagnostikovaných pacientek spokročilým karcinomem
vaječníků sBRCA1/2mve studii SOLOOlaparib 300mg bdPlaceboc
PFS Počet příhod: Celkový počet pacientek Počet příhod: Celkový počet pacientek Počet příhod: Celkový počet pacientek uolaparibu ve srovnání s35%, resp.27% uplaceba; medián doby sledování byl 41měsíců vramenisolaparibem a
placebem.
bHodnota<1 preferuje olaparib. Analýza byla provedena za použítií Coxova modelu poměrurizik včetně odpovědi na
předchozí chemoterapii na bázy platiny cZ94pacientekve skupině splacebem, kterédostávalynáslednou léčbu, dostalo 49pacientek*Nebyla provedena kontrola multiplicity.
bdDvakrát denně;NR nedosažen; CI interval spolehlivosti; PFS přežití bez progrese; PFS2 čas do druhé progrese nebo úmrtí;
OS celkové přežití; TFSF doba od randomizace do první následné terapie nebo úmrtí.
Obrázek1Studie SOLO1: Kaplanova-Meierova křivka pro PFS unově diagnostikovaných
pacientek spokročilým ovariálním karcinomem smutací BRCA1/2múplnosti údajů)
Obrázek2Studie SOLO1: Kaplanova-Meierova křivka pro OS unově diagnostikovaných
pacientek spokročilým ovariálním karcinomem smutací BRCA1/2múplnosti údajů)
Konzistentní výsledky byly pozorovány vpodskupinách pacientek podle prokázaného onemocnění při vstupu
do studie. Pacientky sCR hodnocenou zkoušejícím měly HR 0,34 uolaparibu dosažen ve srovnání s15,3 měsíci uplacebapacientekvramenisolaparibemvCR a 34%,resp. 22% pacientekvramenisplacebem. PacientkysPR ve
studii měly PFS HR 0,31 uplacebasplacebem ve 24.měsíci, pacientky zůstalyvCR ve36.měsícive skupině splacebem ve36. měsícichemoterapie na bázi platiny, byl 3,5% na olaparibu, resp.8,4% naplacebu.
Udržovací léčba relabujícíhoovariálníhokarcinomusenzitivníhokplatině Studie SOLOBezpečnost a účinnost olaparibu vudržovací terapii pacientek léčených pro recidivujícíkarcinomovaria,
vejcovodu nebo primárněperitoneální karcinomPSR byla hodnocena vrandomizované dvojitě zaslepené
placebem kontrolované studii fáze III upacientek spřítomnou zárodečnou mutací BRCA1/2. Studie
porovnávala účinnost udržovací léčby přípravkem Lynparza u295 pacientek shigh grade serózním nebo
endometrioidním ovariálním karcinomemobsahující platinu.
Do studie byly zařazeny pacientky léčené dvěma nebo více režimy sobsahem platiny a jejichž onemocnění
se opakovaně vyskytlo>6 měsíců po ukončení předposledníchemoterapie na bázi platiny. Pacientky
nepodstoupily předchozí léčbu olaparibem nebo jiným inhibitorem PARP. Pacientky mohly dostat před
zahájením léčby bevacizumab, svýjimkou režimu bezprostředně před randomizací.
Všechny pacientky měly na počátku léčby mutaci gBRCA1/2m. Pacientky smutacemi BRCA1/2byly určeny
buď testováním zárodečné mutacevkrviprostřednictvím místních testů, nebo centrálníhotestování
vlaboratořích Myriad, nebo testováním vzorku nádoru prostřednictvím místních testů. Rozsáhlé přeskupení
smutacígenů BRCA1/2 bylo zjištěno u4,7% Demografické údaje a údaje výchozích hodnot byly většinou dobře vyváženy mezi ramenemsolaparibem a
ramenem splacebem. Medián věku pacientek vobou ramenech byl 56let. U>80% pacientek byl ovariální
karcinom primárním karcinomem. Nejběžnější histologický typ byl serózní karcinom pacientek byla hlášena endometrioidní histologie. Uramene solaparibem mělo 55% pacientek pouze
2předchozí režimy léčby, přičemž 45% pacientek dostalo 3nebo více předchozích léčebných režimů.
Vrameni splacebem dostávalo 61% pacientek pouze dva předchozí léčebné režimy, 39% pacientek dostalo
nebo více předchozí léčebné režimy. Většina pacientek měla výkonnostní stavECOG 0 upacientek svýkonnostním stavem2až 4nejsou kdispozici žádné údaje.Interval bez léčby deriváty platiny
byl >12 měsíců u60% pacientek a >6-12 měsíců u40% pacientek. U47% pacientek byla odpověď na
předchozí chemoterapii platinou kompletní a u53% pacientek částečná.Vrameni solaparibem, resp.
splacebem užívalo 17%,resp. 20% pacientek dříve bevacizumab.
Primárním cílovým parametrem bylPFS hodnocenýzkoušejícím podle RECIST 1.1. Mezi sekundární cílové
parametryúčinnosti patřily PFS2,OS TDT, TFST, TSST a HRQoL.
Studie splnila svůj primární cíl, který prokázal klinicky a statisticky významné zlepšení PFS pro olaparib
hodnocené zkoušejícím vporovnání splacebem a sHR 0,30nezávislé centrální radiologické posouzení PFSpro olaparib and 5,5měsíce pro placebove srovnání spouze 15% pacientek léčených placebem.
Souhrn hlavních cílových parametrůve studii SOLO2 upacientek sPSR ovariálním karcinomem smutací
gBRCA1/2mjsou uvedeny vtabulce3a na obrázkuTabulka3Souhrn hlavních cílových parametrůve studii SOLO2 upacientek sPSR ovariálním
karcinomem smutací gBRCA1/2m
Olaparib 300mg tableta 2x
denně
Placebo
PFSPočet příhod: Celkový počet
pacientek HR=Poměr rizik. HodnotaA<1 preferuje olaparib. Analýza byla provedena za použítií Coxova modelu poměrnýchrizik
včetně odpovědi na předchozí chemoterapii na bázy platiny >12měsícůPFS přežití bez progrese; CI interval spolehlivosti.
Obrázek3StudieSOLO2: Kaplanova-Meierova křivkapro PFS upacientek sPSR ovariálním
karcinomem smutací gBRCA1/2mDoba od randomizace ------------Placebo2x denně---------------------Olaparib 300mg2x denně
Počet rizikových pacientek
19618215613411810489823229320Olaparib 300mg 2x
denně
997037221817141276000Placebo2x denně
PFS přežití bez progrese
Při závěrečné analýze OS 51,7měsíce uolaparibu vs. 38,8měsíce uplacebacílovéparametry TFST a PFS2 prokázaly trvalé a statisticky významné zlepšení uolaparibu ve srovnání
splacebem.Výsledky pro OS, TFST a PFS2 jsou uvedeny vtabulce4 a na obrázkuTabulka4Souhrn klíčových sekundárních cílových parametrůupacientek sPSR ovariálním
karcinomem smutací gBRCA1/2mve studii SOLOOlaparib 300mg tableta 2x
denně
Placebo
OS Počet příhod: celkový počet
pacientů
Medián častu HRHodnota p 116:196 Počet příhod: Celkový počet
pacientek 139:196 CI)
27,4Počet příhod: Celkový počet
pacientek 70:196 CI)
NR Hodnota p čet
pa
cie
nte
k b
ez
pří
hod
y
*Nebyla provedena kontrola multiplicity
aHR=Poměr rizik. HodnotaA<1 preferuje olaparib. Analýza byla provedena za použítí Coxova modelu poměrnýchrizik
včetněodpovědi na předchozí chemoterapii na bázy platiny >12měsícůNR nedosažen; CI interval spolehlivosti; PFS2 doba od randomizace do druhé progrese nebo úmrtí; TFST doba od randomizace do
první následné terapie nebo úmrtí.
Obrázek4SOLO2: KaplanovaMeierova křivka pro OS upacientek sPSR ovariálním
karcinomem smutací gBRCA1/2m
Upacientek, které vstoupily do studie směřitelným onemocněním výskyt objektivní odpovědi 41% vrameni spřípravkem Lynparza oproti 17% vrameni splacebem.
Upacientek léčených přípravkem Lynparza, které vstoupily do studie sprokázaným onemocněním nebo necílené léze na začátku léčbyléčených placebem.
Vdobě, kdy byla analýza PFS prováděna, byl medián trvání léčby 19,4měsíce uolaparibu a 5,6měsíce
uplaceba. Většina pacientek zůstala na zahajovací dávce olaparibu 300mg 2x denně. Výskyt přerušení užívání
dávky, snížení dávky, přerušení léčby vdůsledku nežádoucího účinku byl 45,1%, resp. 25,1%, resp. 10,8%.
Přerušení dávky se nejčastěji objevilo během prvních 3měsíců léčby a snížení dávky během prvních
3-6měsíců léčby. Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí kpřerušení nebo snížení dávky byly anémie, nauzea
a zvracení.
Data zPatient-reported outcome vporovnání splacebem, jak bylo hodnoceno změnou od výchozí hodnoty podle TOI a podle FACT-O.
Studie 19 Čas od randomizace Počet pacientek v riziku:
Olaparib 300mg tableta dvarát denně
Placebo tableta dvakrát denně
Poč
et p
aci
ent
ek
bez
pří
hod
y
Bezpečnost a účinnost olaparibu vudržovací terapii pacientek léčených pro PSR karcinomovaria, vejcovodu
neboprimárněperitoneální karcinompo dvou nebo více léčebných cyklech chemoterapie obsahujících platinu,
byla hodnocena vrozsáhlé randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii fáze II Studie srovnávala účinnost udržovací léčby přípravku Lynparza, užívaných do progrese ve srovnání
splacebem u265pacientek serózním ovariálním karcinomen odpovídajících Primárním cílovým parametrem byla doba přežití bez progrese 1.0. Mezi sekundární cílové parametryúčinnosti patřily celkové přežití následné terapie nebo úmrtí Do studie byly zařazeny pacientky, jejichž onemocnění se opakovalo >6měsíců po ukončení předposlední
chemoterapie na bázi platiny. Zařazení do studie nevyžadovalo mutaci BRCA1/2pacientky byl určen zpětněse mohly léčit bevacizumabem, svýjimkou režimu bezprostředně před randomizací. Opětovná léčba
olaparibem nebyla po progresi na olaparibu povolena.
Pacientky smutacemi BRCA1/2byly určeny buď testováním zárodečné mutace zkrveprostřednictvím
místních testů, nebo centrálníhotestování vlaboratořích Myriad , nebo testováním vzorku nádoru
prostřednictvím společnosti Foundation Medicine. Rozsáhlé přeskupení ugenů BRCA1/2 bylo zjištěno
u7,4%Demografické údaje a údaje výchozích hodnot byly většinou dobře vyváženy mezi ramenem solaparibem a
ramenem splacebem. Medián věku pacientek vobou ramenech byl 59let. U>86% pacientek byl ovariální
karcinom primárním karcinomem. Uramene solaparibem mělo 44% pacientek pouze 2předchozí režimy
léčby, přičemž 56% pacientek dostalo 3nebo více předchozích léčebných režimů.Vrameni splacebem
dostávalo 49% pacientek pouze dva předchozí léčebné režimy, 51% pacientek dostalo 3 nebo více
předchozíchléčebnýchrežimů. Většina pacientek měla výkonnostní stav0 podle ECOG svýkonnostním stavem2až 4nejsou kdispozici žádné údaje.Interval bez léčby deriváty platiny byl >měsíců u60% pacientek, resp.612 měsíců u40% pacientek. U45% pacientek byla odpověď na předchozí
chemoterapii platinou kompletní a u55% pacientek částečná.Vrameni solaparibem, resp.splacebem
užívalo 6%,resp. 5% pacientek dříve bevacizumab.
Studie splnila svůj primární cíl, když vcelkové studijní populaci prokázala statisticky významné zlepšení PFS
při léčbě olaparibem ve srovnání splacebem sHR0,35; na olaparibu vs. 4,8měsíce na placebupro OS při 79% úplnosti údajů, poměr rizik olaparib vs.placebo činil 0,73 27,8měsíců pro placebo≥2let ve srovnání s3,9% ve skupině splacebem.
Předem naplánovaná analýza podskupin podle přítomnosti mutace BRCA1/2identifikovala pacientky
sovariálním karcinomem a přítomnou mutací BRCA1/2mutací BRCAPřínos byl také pozorován upacientek snemutovaným BRCA1/2, resp.genotypem/variantami mutací
snejistým významem testování pro analýzu vpodskupinách.
Souhrn primárních cílových parametrů ve studii 19 upacientek sPSR ovariálním karcinomem smutací
BRCA1/2a BRCA1/2wt/VUSje uveden vtabulce5a pro všechny pacientky ve studii19 vtabulce5a na
obrázkuTabulka5Souhrn primárních cílových parametrů uvšech pacientek a upacientek sPSR
ovariálním karcinomem smutací BRCA1/2a BRCAwt/VUS ve studiiVšechny pacientkyaMutace BRCA1/2BRCA1/2wt/VUS
Olaparib PlaceboOlaparibPlaceboOlaparibPlacebo
PFS–DCO 30. června Počet
příhod:
Celkový
počet
pacientek
60:136 doby
8,4,CI0,35 p<0,00001p<0,00001p=0,aVšechny pacientky zahrnovaly následující podskupiny: smutací BRCA1/2, BRCA1/2wt/VUS a BRCA1/2neznámého stavu
bHR=Poměr rizik. Hodnota<1 preferuje olaparib. Analýza bylaprovedena za použítií modelu Cox pro proporcionální rizika
sproměnnými léčba, etnický původ, citlivostkplatiněa odpověď na poslední léčbu platinou.
PFS přežití bez progrese; DCO ukončení sběru dat; CI interval spolehlivosti; NR nebylo dosaženo.
Obrázek5Studie19: Kaplanova-Meierova křivkapro PFS ve FAS 58% úplnosti údajů------------Placebo---------------------Olaparib
Počet rizikových pacientek:
136106532470Olaparib 400mg 2x denně
1297224710Placebo
DCO ukončení sběru dat; FAS kompletní souhrn analýzy; PFS přežití bez progrese
Poč
et p
aci
ent
ek
bez
pří
hod
y
Souhrn sekundárních cílových parametrů ve studii19 upacientek spřítomnou mutací BRCA1/2a
BRCA1/2wt/VUSPSR ovariálního karcinomu jsou uvedeny vtabulce6a pro všechny pacientky ve studiivtabulce6a na obrázkuTabulka6Souhrn sekundárních cílových parametrů uvšech pacientek a upacientek sPSR
ovariálním karcinomem smutací BRCA1/2a BRCAwt/VUS ve studiiVšechny pacientkyaMutace BRCA1/2BRCA1/2wt/VUS
Olaparib PlaceboOlaparibPlaceboOlaparibPlacebo
OS -DCO 9. května Počet
příhod:
Celkový
počet
pacientek
98:136 doby
29,CI0,73 p=0,02138p=0,02140p=0,TFST–DCO 9. května Počet
příhod:
Celkový
počet
pacientek
106:13,CI0,39 p<0,00001p<0,00001p=0,*Nebyla určena strategie pro vícenásobné testování pro analýzu podskupin nebo pro TFST vsouboru pacientek.
aVšechny pacientky zahrnují následující podskupiny: mutace BRCA1/2, BRCA1/2wt/VUS a BRCA1/2neznámého statusu
bHR=Poměr rizik. Hodnota<1 preferuje olaparib. Analýza byla provedena za použítí modelu Cox pro proporcionální rizika
sproměnnými léčba, etnický původ, citlivost na platinu a odpověď na poslední léčbu platinou.
cPřibližně čtvrtina pacientek léčených placebem vpodskupině smutací BRCA PARP.
OS celkové přežití; DCO ukončení sběru dat; CI interval spolehlivosti; TFST doba od randomizace do první následné terapie
nebo úmrtí.
Obrázek6Studie19: Kaplanova-Meierova křivkapro OS ve FAS 79% úplnosti údajů---------Placebo---------------------Olaparib
Počet rizikových pacientek
1361291179779625243424137353321400Olaparib 400mg 2x
denně
129122112907557443732272418149100Placebo
DCO ukončení sběru dat; FAS kompletní souhrn analýzy; OS celkové přežití
Vdobě, kdy byla analýza PFS prováděna, byl medián trvání léčby 8měsíců pro olaparib a 4měsíce pro
placebo.Většina pacientek zůstala na zahajovací dávce olaparibu. Výskyt přerušení užívání dávky, snížení
dávkyapřerušení léčby vdůsledku nežádoucího účinku byl 34,6%, resp. 25,7%, resp. 5,9%. Přerušení a
snížení dávky se nejčastěji objevilo během prvních 3měsíců léčby. Nejčastějšími nežádoucími účinky
vedoucími kpřerušení nebo snížení dávky byly nauzea, anémie, zvracení, neutropenie a únava. Výskyt
nežádoucích účinkůanémie byl 22,8% Údaje zPatient-reported outcome vporovnání splacebem, jak bylo hodnoceno zlepšením nebo zhoršením podle TOI a podle FACT-O total.
Studie OPINION
Studie OPINION, multicentrická studie fáze IIIb sjedním ramenem zkoumala olaparib jako udržovací léčbu
upacientek sPSR karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním peritoneálním karcinomem po 2nebo
více liniích chemoterapie na bázi platiny, které neměly potvrzenouškodlivounebo suspektní škodlivou mutaci
gBRCA. Do studie bylyzařazenypacientky, jejichž onemocnění odpovídalo ukončení chemoterapie na bázi platiny. Do studie bylo zařazeno celkem 279pacientek, kterébyly léčeny
olaparibem až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Na základě centrálního testování byla
u90,7% pacientek potvrzena nepřítomnost statusugBRCAmau9,7%pacientekbylaidentifikovánamutace
sBRCAm.
Primárním cílovým parametrem bylo PFS hodnocené zkoušejícím podle modifikovaného RECIST v1.1.
Sekundární cílové parametryzahrnovaly OS.
Použití olaparibujakoudržovací léčbyprokázaloklinickou aktivitu upacienteksPSR karcinomem vaječníků
bez mutace gBRCAm. Vkonečnéanalýzecelkového přežitíPo
čet
pa
cie
nte
k b
ez
pří
hod
y
SouhrnprimárníhocílePFS a sekundárního cíleOSpro pacientky sPSR karcinomem vaječníků bezmutace
gBRCAm ve studiiOPINION je uveden vtabulceTabulka7 Souhrn PFS a OSu pacientekbez mutace gBRCAm sPSR karcinomem vaječníkůve studii
OPINION
Olaparib tablety300mg bd
PFS G1Z3EÍ s0v*.x Čřoc Ut2uM1a32.7 Intervaly spolehlivosti pro medián PFS a OS byly odvozeny na základě Brookmeyer Crowley metody.
bdDvakrát denně; PFS přežití bez progrese; OS celkové přežití; DCO data cut off; CI interval spolehlivosti.
První linie udržovací léčby pokročilého HRD pozitivního karcinomu vaječníků
Studie PAOLA-Studie PAOLA-1 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná,multicentrická studie fáze
III, která porovnávala účinnost a bezpečnost přípravku Lynparza vkombinaci sbevacizumabem infuzehigh-grade epitelového karcinomuvaječníků, vejcovodu nebo primárněperitoneálníhokarcinomupo ukončení
první linie chemoterapiesbevacizumabem. Léčba bevacizumabem trvala celkem až 15měsíců/22cyklů,
zahrnující trváníchemoterapiea udržovací léčby.
Studie randomizovala 806pacientekměly úplnou odpověďplatinyplusbevacizumab.Pacientkypodstoupilyminimálně4 a maximálně9cyklů, přičemž většina
pacientek 2cyklů bevacizumabu vkombinaci se3posledními cykly chemoterapie.Medián počtu cyklů
sbevacizumabem před randomizací byl 5.Pacientkybylystratifikoványpodle výsledku léčby první linie
tBRCAm, stanovenéhoprospektivnímlokálnímtestováním. Pacientkypokračovalyvaplikaci bevacizumabu
jako udržovací léčbya léčbu přípravkem Lynparza zahájilypo minimálně 3týdnech a maximálně 9týdnech
po ukončení poslední dávky chemoterapie. Léčba přípravkem Lynparza pokračovala až do progrese
základního onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 2let. Pacientky, které podle názoru
ošetřujícího lékaře mohlymít další prospěch zpokračující léčby přípravkem Lynparza, mohlybýt léčeny
déle než 2roky.
Demografické údaje a základní charakteristiky vITT populaci byly mezi oběma rameny dobře vyváženéa
vpodskupinách definovaných biomarkery podle tBRCAm HRD Většina pacientekvobou ramenech měla výkonnostní stav ECOG 0 primárním nádorem u86% pacientek. Nejběžnějším histologickým typem nádoru byl serózníkarcinom
stadiuIIIC podle FIGO bevacizumab. Stav pacienteknebyl omezen výsledkem chirurgického zákroku, přičemž 63% pacientek
podstoupilodebulkingchirurgický zákroksúplnou cytoredukci při zahájení léčbynebo během léčbya 37%
pacientek mělo reziduálnímakroskopické onemocnění. Třicet procent při screeningu mutaci tBRCAm. Demografické údaje a výchozích charakteristikyvpodskupinách biomarkerů
byly konzistentní scharakteristikami vpopulaci ITT.Vpodskupině pozitivní na HRD mělo 65% pacientek
úplnou cytoredukci a 35% pacientekmělo reziduálnímakroskopické onemocnění. Vcelkové populaci
pacientek zařazených do studiemělo30% pacientekvobou ramenech při screeningu místním testováním
mutaci tBRCAm Retrospektivní analýza dostupných klinických vzorků byla provedena u97% pacientek, aby se potvrdil stav
tBRCAm a vyšetřilo se skóre genomové nestability, jak je popsáno výše. UpacientekbezmutacetBRCAm
mělo 29% ≥42. Když byl kombinován stav mutace tBRCAm a pozitivní GIS, představovalypacientky
sHRD-pozitivním, HRD-negativním a HRD neznámým stavemnádoru48%, resp. 34%, resp.18% celkové
populace pacientek.
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese progrese,stanovenéhodnocením zkoušejícíhopodle„Response Evaluation Criteria in Solid Tumors1.1“nebo do úmrtí. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly čas od randomizace do druhé progrese
nebo úmrtí kvalituživota související se zdravím léčbya dále každých 24týdnů CA125Studie splnila svůj primární cílový parametrvpopulaci ITT, tj.statisticky významné zlepšení PFS podle
hodnocenízkoušejícíchpro olaparib/bevacizumab vs.placebo/bevacizumab p<0,0001 smediánem 22,1měsíce pro olaparib/bevacizumab vs. 16,6měsíce pro placebo/bevacizumabTento výsledek bylvsouladu sBICR analýzou PFS.Pacientkyspozitivnímibiomarkery pozitivní stavHRD definovaný jako tBRCAm a/nebo GIS pozitivníKonečná analýza PFS2 významná 32,6měsíce pro placebo/bevacizumabPři konečné analýze OS došlo knumerickému zlepšení OS vramenisolaparibem/bevacizumabemoproti rameni
splacebem/bevacizumabem VtBRCAm randomizované podskupině 37,2měsíce vs. 22,0měsíců vrameniplacebo/bevacizumab analýze celkového přežití numerické snížení rizika úmrtí pro olaparib/bevacizumab ve srovnání splacebem/bevacizumabem 95% CI 0,41;0,97Výsledky účinnosti vdalších podskupináchsbiomarkeryodvozenéod retrospektivně analyzovaných vzorků
nádorů jsou uvedeny vtabulceTabulka8Souhrn klíčových výsledků účinnosti upacientek spozitivním stavemsnížené homologní
rekombinace vaječníků ve studii PAOLA-tBRCAm*, c
pozitivní kromě
tBRCAmbevacizum
ab
placebo/
bevacizuma
b
olaparib/
bevacizuma
b
placebo/
bevacizuma
b
olaparib/
bevacizuma
b
placebo/
bevacizumab
PFS, posouzení zkoušejícího Počet
událostí:
celkový počet
pacientů 44:158 událostí:
celkový počet
pacientů 44:158 NR42,250,330,150,335,HR událostí:
celkový počet
pacientů 49:aNa základě odhadů podle Kaplana-Meiera byl podíl pacientek bez progrese po 12, resp. 24měsících 89%, resp. 66%
proolaparib/bevacizumab ve srovnání s71%, resp. 29% pro placebo/bevacizumab.
bHodnota <1 upřednostňuje olaparib. Analýza byla provedena za použítií Coxova modelu poměru rizik stratifikovaných podle
výsledku léčby první linie chemoterapie při screeningu a podle stavutBRCAvlaboratorním screeningu.
cStav tBRCAm podle laboratoře Myriad
dHRD pozitivní svýjimkou tBRCAm bylodefinovánojako skóre nestability genomu stanovená hodnota cut-off)
CI interval spolehlivosti; HR poměr rizik; NR nebylo dosaženo
Obrázek7PAOLA-1: Kaplanova-Meierova křivka PFS upacientek sHRD pozitivním pokročilým
karcinomem vaječníků ve studii PAOLA-1 Obrázek8 PAOLA-1: Kaplanova-Meierova křivka, konečné celkové přežití podle pozitivního skóre
HRD placebo + bevacizumab
Čas od randomizace Čas od randomizace olaparib + bevacizumab
placebo + bevacizumab
Po
díl
pa
cie
nte
k b
ez
pří
hod
y
Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu svysokým rizikem rekurence a se zárodečnou mutací BRCA
Bezpečnost a účinnost olaparibu jako adjuvantní léčby upacientůse zárodečnoumutacíBRCA1/2a
HER2-negativním časným karcinomem prsusvysokým rizikem rekurencepo dokončenédefinitivnílokální
léčbě a neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii, byla studována vrandomizované,dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované, multicentrickéstudiidokončeno alespoň 6cyklů neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie obsahující antracykliny, taxany nebo
obojí. Předchozí léčba deriváty platinyzdůvodupředchozího nádorového onemocněníovariakarcinomemprsu vysokým rizikem rekurence byli definováninásledovně:
pacienti, kteřípodstoupilipředchozí neoadjuvantní chemoterapii: pacientistriple negativním
karcinomem prsu vdobě chirurgického zákrokureziduální invazivní karcinom vprsu a/nebo resekovanýchlymfatických
uzlináchhormonálnímireceptorymuselimít také skóre CPS&EG≥3 na základě klinického stadia před léčbou a
patologického stadiapo léčbě prsu, stav receptorůa jaderný grade*
Stav/vlastnostBody
Klinické stadium
I/IIAIIB/IIIAIIIB/IIICPatologické stadium
0/IIIA/IIB/IIIA/IIIBIIICStav receptorů86 LNA3Ú3JÍuS
86 Í1ROÚ3JÍuI
Jaderný gradeJadernýgrade1-Po
díl
pa
cie
nte
k b
ez
pří
hod
y
Čas od randomizace olaparib + bevacizumabplacebo + bevacizumab
olaparib + bevacizumab
placebo + bevacizumab
Počet pacientek vriziku
Stav/vlastnostBody
Jaderný grade * Celkové skóre≥3 požadované upacientůskarcinomemprsu spozitivnímihormonálnímireceptory.
pacienti,kteří podstoupilipředchozí adjuvantní chemoterapii: pacientistriplenegativním karcinomem
prsu nádorem≥2 cm;pacientisHR pozitivním, HER2-negativním karcinomem prsumuseli mít≥patologicky potvrzené pozitivní lymfatické uzliny.
Pacienti byli randomizováni neboplacebemHER2 negativní versus TNBCpředchozího použití platiny usoučasného karcinomu prsu 1roku nebo do rekurenceonemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Pacienti sHR pozitivními nádory
dostávali také endokrinní terapii.
Primárním cílovým paramentrembylo přežití bez invazivního onemocnění randomizace do data první rekurence, kde rekurenceje definována jako invazivní lokoregionální, vzdálená
rekurence, kontralaterální invazivní karcinom prsu, nový karcinom nebo úmrtí zneznámé příčiny. Sekundární
cíle zahrnovaly OS, přežití bez vzdáleného onemocnění průkazu první vzdálené rekurencekarcinomu prsuprsu primární karcinom peritonea a výsledky hlášené pacienty QLQ-CKe stanovení způsobilosti vstupu do studiebylo použito centrální testovánívlaboratoři Myriad nebo lokálně
provedenétestování gBRCA, pokud bylo kdispozici. Pacienti zařazení na základě výsledků lokálního testu
gBRCA poskytli vzorek pro retrospektivní konfirmační testování. Z1836pacientů zařazených do studie
OlympiA bylo 1623 potvrzeno jako gBRCAmcentrálním testováním, a to buď prospektivně nebo
retrospektivně.
Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi oběma léčebnými rameny dobře vyváženy. Mediánvěku
byl42 let. Šedesát sedm procent vrameni solaparibem a čtyři pacienti pacientekbylo před menopauzou. Osmdesátdevětprocent pacientů a 11% ECOG PS 1. Osmdesátdva procentonemocnění. Padesát procent adjuvantní chemoterapii. Devadesát čtyři procent dvacetšestprocent Ve větvi solaparibem a placebem dostávalo souběžnou endokrinní léčbu87% resp.92% pacientů sHR
pozitivním onemocněním. Celkově 89,5% pacientůsHR pozitivním onemocněním bylo léčenoendokrinní
terapií, která zahrnovala letrozol Studie splnila svůj primární cílový parametra prokázala statisticky významné zlepšení IDFS vrameni
solaparibem ve srovnání vramenisplacebem. Dvě stě osmdesát čtyři představovalo 12% pacientů vrameni solaparibem invazivní karcinom prsu 0,9%, jináprimární malignita než karcinom prsu1,2% , úmrtí 0,2%vrameni splacebem 1,3%, jináprimární malignita než karcinom prsu 2,3%, úmrtí 0%významné zlepšení DDFS vrameni solaparibem ve srovnání vramenisplacebem. Při další plánované analýze
OS bylo pozorováno statisticky významné zlepšení OS vrameni solaparibem ve srovnání vrameni
splacebem. Výsledky účinnosti ve FAS jsou uvedeny vtabulce10 a na obrázcích9a Tabulka10Výsledky účinnosti adjuvantní léčby pacientů sčasným karcinomem prsu se zárodečnou
mutacíBRCAve studiiOlympiA
Olaparib 300mg bd
onemocnění po 3letech86 onemocnění po 3letech88 Procento93 b hodnotapna základěstratifikovaného log-rank testu.
cProcenta jsou vypočtena za použitíodhadů KM.
bd = dvakrát denně; CI= interval spolehlivosti; DDFS = přežití bez vzdáleného onemocnění; IDFS = přežití bez invazivního
onemocnění; KM = Kaplan-Meier; OS = celkové přežití.
Obrázek 9Kaplanova-Meierova křivka IDFS pro adjuvantní léčbu pacientů sčasným karcinomem
prsu se zárodečnou mutací BRCAa svysokým rizikem rekurence ve studii OlympiA
OlaparibPlacebo
Pro
cen
to p
aci
ent
ů n
aži
vu
a b
ez
inv
azi
vní
ho
one
mo
cně
ní
Měsíce od randomizacePočet pacientů v riziku
Olaparib 300 mg bd
Placebo
Obrázek 10Kaplanova-Meierova křivka OS pro adjuvantní léčbu pacientů sčasným karcinomem
prsuse zárodečnou mutacíBRCAa svysokým rizikem rekurence ve studiiOlympiA
HER2-negativní metastazujícíkarcinom prsusmutací gBRCAOlympiAD olaparibu upacientů sHER2-negativním metastazujícímkarcinomem prsu smutací gBRCA1/2. Vtéto studii
bylo 302pacientů sprokázanou škodlivou nebo suspektníškodlivou mutací gBRCA randomizováno vpoměru
2:1do ramenespřípravkemLynparza schemoterapiípodle volby lékaře onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. PacientismutacíBRCA1/2byli identifikováni na základě lokálně
provedenýchkrevních testůna zárodečnou mutaci nebo centrálnímvyšetřením vlaboratořích Myriad.Pacienti
bylirozdělenina základě: předchozí chemoterapiepro metastazujícíkarcinom prsu hormonálního receptoru deriváty platinycentrálního hodnocení parametry zahrnovaly PFS2, OS, výskyt objektivní odpovědiPacienti museli být dříve léčeni antracyklinem, pokud nebyl kontraindikován, a taxanem vnebo pro generalizované onemocnění. Pacienti s HR+ progredovat na alespoň jednéhormonální léčbě jejich onemocnění nebylo podle mínění ošetřejícího lékaře vhodné khormonální léčbě. Předchozí léčba
deriváty platiny byla povolena pro generalizované onemocněníza předpokladu, že nedošlo kprogresi
onemocnění vprůběhu léčby deriváty platiny a vdávka byla podána nejméně 12měsíců před randomizací. Nebyla povolena žádná předchozí léčba
inhibitorem PARP, včetně olaparibu.
Demografické údaje a základní charakteristikybyly obvykledobře vyváženy mezi ramenem solaparibem a
ramenemskomparátory OlaparibPlacebo
Pro
cen
to p
aci
ent
ů n
aži
vu
Měsíce od randomizacePočet pacientů v riziku
Olaparib 300 mg bd
Placebo
Tabulka11Demografické údaje a základní charakteristikypacientů ve studii OlympiAD
Olaparib 300mg 2x denně
n=Komparáto
n=Věk-rokyŽena200 Běloši134 0148 Metastazující205 HR+103 gBRCA1117 Pouze kosti16 167 randomizace 159 Dobře diferencovaný068 onemocnění3 VVtaxany
204 vrameni skomparátory,derivát platiny jako následnou léčbu pak 29%, resp.42% pacientů.
Bylo prokázáno statisticky významné zlepšení PFS, primární cílový parametrúčinnosti upacientů léčených
olaparibem ve srovnání spacienty vrameni skomparátorem Tabulka12Souhrn klíčových zjištění účinnosti upacientů sHER2-negativním metastazujícím
karcinomem prsu smutací gBRCA1/2ve studii OlympiAD
Olaparib 300mg 2x denněChemoterapie
PFS Počet příhod: Celkový počet pacientů
130:205 130:205 Celkový počet pacientů
shodnotitelnýmonemocněním87:167 bPost-hoc analýza.
cMedián doby sledování ucenzorovaných pacientů byl 25,3měsíce uolaparibu vs.26,3měsíců ukomparátoru.
dPotvrzené odpovědi nejméně 4týdny po návštěvě, kdy byla odpověď poprvé pozorována. Vramenisolaparibem mělo 8%pacientůsměřitelným
onemocněním kompletní odpověď vs.1,5% pacientů vrameni skomparátorem; 74/167 solaparibem mělo částečnou odpověď vs.14/66 bylopotvrzenéORR 48% sHR+ bylopotvrzenéORR 57% bd dvakrát denně; CI interval spolehlivosti; DOR trváníodpovědi; DCO ukončení sběru údajů; HR poměr rizik; HR+ pozitivní
hormonální receptor, ORR výskyt objektivní odpovědi; OS celkové přežití; PFS přežití bez progrese; PFS2 čas do druhé progrese
nebo úmrtí, TNBC triplenegativní karcinom prsu.
Obrázek11Studie OlympiAD: Kaplanova-Meierova křivka BICR PFS upacientů
HER2-negativním metastazujícímkarcinomem prsu smutací gBRCA1/29.prosinecVe všech předem definovaných podskupináchpacientů byly pozorovány konzistentní výsledkyobrázek120,43;95% CI: 0,29-0,63;n=152Obrázek12PFS Chemotherapie vdě
pod
ob
nos
t p
řež
ití
bez
pr
ogr
ese
Čas od randomizace Počet rizikových pacientů
Olaparib 300 mg tablety dvakrát denně
Chemotherapie
Vpost-hoc analýze podskupin pacientů, kteří neprogredovali najinéchemoterapiinež derivátech platiny,
byl medián PFS vramenisolaparibem1,4-4,2omezený, aby mohly být vyvozenydoporučujícízávěry oúčinnosti vtéto podskupině.
Bylo randomizováno sedm pacientů mužského pohlaví 1pacient potvrzenou částečnou odpověď sdobou trvání odpovědi 9,7měsícevramenisolaparibem.
Vrameni skomparátorem nebyly žádné potvrzené odpovědi.
Obrázek13OlympiAD: Kaplanova-Meierova křivka OS upacientů HER2-negativním
metastazujícímkarcinomem prsu smutací gBRCA1/2utěchto pacientů sHR 0,45 Studie POLO
Vrandomizované hodnocena bezpečnost a účinnost udržovací léčby olaparibem u154pacientů se zárodečnými mutacemi
BRCA1/2, kteří měli metastazující adenokarcinom pankreatu. Pacientiužívali přípravekLynparzavdávce
300mg onemocněnínebodo nepřijatelné toxicity. Pacienti nesměliprogredovat vprůběhu chemoterapiena bázi
platiny vprvní linii léčby a muselipodstoupit minimálně16týdnůkontinuální léčbuplatinou, která mohlabýt
kdykoliv poté přerušena zdůvodu nepřijatelné toxicity, zatímco ostatní léčivé přípravky byly dále podávány
podleplánovaného režimu neboaž donepřijatelné toxicitydalší složky/dalších složek.Pacienti, kteří tolerovali
kompletní režim chemoterapie na bázi platinyaž do progrese, nebyly dotéto studiezahrnuti.Udržovací léčba
byla zahájena 4až 8týdnů po podání poslední dávkychemoterapie vprvní linii, pokud nebyla pozorována
progrese a pokud všechny projevy toxicity zpředchozí protinádorové léčby odeznělynaCTCAE stupně1,
svýjimkou alopecie, periferní neuropatie stupně3 a Hgb≥9g/dl.
Třicet jedna procent výsledků lokálních testů a 69% pacientů pomocí centrálního testování. Vramenisolaparibemmělo32%
pacientů zárodečnou mutaci BRCA1, 64% pacientů mělo zárodečnou mutaci BRCA2a 1% pacientů měloobě
zárodečné mutaceBRCA1i BRCA2. Vramenisplacebemmělo 26% pacientů zárodečnou mutaciBRCA1,
73% pacientů mělo zárodečnou mutaci BRCA2a žádný pacient neměl obězárodečné mutace BRCA1a
BRCA2. MutaceBRCAmbyla potvrzena centrálním testováním uvšech pacientů identifikovaných pomocí
předchozích výsledků lokálních testů, pokud byly odeslány. Devadesát osm procentpotvrzenou škodlivou mutaci a 2% pacientů mělo suspektníškodlivou mutaci. Velké přeskupenígenů
BRCA1/2bylozjištěnou5,2% Demografické údaje a základní charakteristiky byly obecnědobře vyváženy mezi ramenemsolaparibema
splacebem. Mediánvěkubyl vobou ramenech57let; 30% pacientů vrameni solaparibembylove
věku≥65letve srovnání s20% vramenisplacebem. Padesát osm procent solaparibema50% pacientů vramenisplacebembylimuži. Vrameni solaparibembylo 89% pacientů
bělošské rasya 11% pacientů jiné nežbělošské rasy, vrameni splacebem bylo95% pacientů bělošské rasy a
5%jiné než bělošské rasyvrameni splacebem. Většina pacientů měla výkonnostní stav podle ECOG 0 vrameni solaparibem, resp.61% vramenisplacebemvyskytovaly vjátrechv72%, vplicíchv10% a vdalších místechv50%.Mediándobyod prvnídiagnózy
do randomizace vobou ramenech byl 6,9měsíceCelkově dostalo 75% pacientů FOLFIRINOX smediánem 9cyklů FOLFOX nebo XELOX, 4%pacientůdostalaGEMOX a 3%pacientůdostalagemcitabin plus cisplatina;
zbývajících 10% pacientů dostalo jiné režimy chemoterapie. Trvání první linie chemoterapie
umetastazujícíhoonemocnění bylo4 až 6měsíců,>6až<12měsíců resp.≥12měsíců u77%, 19%a 4%
pacientů vrameni solaparibem,resp.80%, 16%a3% vramenisplacebemsobdobím přibližně 1měsíce od
podání poslední dávky složky Nejlepší odpovědípři první liniichemoterapiebyla úplná odpověďu7% pacientů na olaparibu, resp.5%
pacientů na placebu,částečnáodpověď u44% pacientů na olaparibu, resp.44% pacientů na placebu a 49%
pacientů na olaparibu, resp.50% pacientů na placebu mělo stabilní onemocnění.Při randomizaci bylo
měřitelné onemocnění hlášeno u85%, resp.84% pacientů vrameni solaparibem,resp.placebem. Medián
dobyod zahájení první linie chemoterapie na bázi platiny po randomizaci byl 5,7měsíce 33,4měsíceVdoběanalýzy PFSzůstávalo33% pacientů ve skupině léčenéolaparibem, resp.13% pacientů ve skupině
na placebuna studijní léčbě. Čtyřicet devět procent vrameni splacebem,dostalo následnou léčbu. Čtyřicet dva procent resp.55% vramenisplacebem,dostávalo jako následnou léčbu platinový derivát. Jedno procento pacientů vrameni solaparibem, resp.15% vrameni splacebem,dostalo jako následnou léčbu inhibitor
PARP.Z33 vrameni solaparibem, resp.vrameni splacebem,hlášeno stabilní onemocnění u8, resp.6pacientů, zatímco
léčebná odpověďbyla zaznamenánau1, resp.2pacientů.
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese progrese stanovenéBICR spoužitím kritérií pro vyhodnocení odpovědí usolidních nádorů podle 1.1 upravenýchpro hodnocení pacientů bez prokázaného onemocnění nebo úmrtí. Sekundární cílové
parametryúčinnosti zahrnovalycelkové přežití odpovědizdravím Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS pro olaparib ve srovnání splacebem Hodnocení parametru PFS pomocí BICR bylovsouladu shodnocením zkoušejícího.
Při konečné analýze OS bylo procento pacientů, kteří byli naživu a sledováni, 28% vrameni solaparibem a
18% vrameni splacebem.
Tabulka13Výsledky účinnosti upacientů smetastazujícím adenokarcinomem pankreatuse
zárodečnou mutací BRCAve studiiPOLO
Olaparib 300mg
2x denně
Placebo
PFS Na základě Kaplanovy-Meierovy křivkybylpodíl pacientů, kteří byli ve 12.a 24.měsícinaživu a bez progrese, 34% a 22%
pacientů naolaparibuvs.15% a 10% naplacebu.
bUPFS bylmedián doby sledování cenzorovaných pacientů 9,1měsíce vrameni solaparibema 3,8měsíce vrameni
splacebem..
cHodnotaA<1 upřednostňuje olaparib.
dAnalýza byla provedena na základě log-rank testu.
eUOS byl medián sledování cenzorovaných pacientů vrameni solaparibem 31,1měsíce a vrameni splacebem 23,9měsíce.
CIinterval spolehlivosti; HR poměr rizik; OS celkové přežití; PFS přežití bez progrese.
Obrázek14POLO: Kaplanova-Meierova křivka PFS pro pacienty smetastazujícím
adenokarcinomem pankreatuse zárodečnou mutacíBRCAObrázek15POLO: Kaplanova-Meierova křivka OS pro pacienty sgBRCAmmetastazujícím
adenokarcinomem pankreatu _ _ _ Placebo tableta dvakrát denně
Počet rizikových pacientů
Olaparib 300mg tableta dvakrát denně
Čas od randomizace Placebo dvakrát denně tablety
P
av
dě
po
do
bn
os
t p
řež
ití
be
z p
ro
gr
es
e
BRCA1/2 mutovaný metastazujícíkastračně rezistentní karcinom prostaty:
Studie PROfound
Byla studována bezpečnost a účinnost olaparibu umužů smetastazujícím kastračně rezistentním
karcinomem prostaty účinnost přípravku Lynparza ve srovnání skomparátorem NHA abirateron-acetátPacienti byli zařazeni do studie, jestliže došlokprogresi onemocnění napředchozí léčbě NHA pro
metastatickýkarcinom prostaty a/nebo CRPC.Pro zařazení do kohortyA museli mít pacienti škodlivounebo
podezření na škodlivoumutacigenůBRCA1nebo BRCA2. Pacienti smutacemi ATMbyli také randomizováni
do kohortyA, ale utéto podskupinypacientů nebylo možné prokázat pozitivní poměr přínosů a rizik. Pacienti
smutacemi vjiných genech byli randomizováni do kohortyB.
Vtéto studii bylo randomizováno 387pacientů vpoměru 2:1do ramenesolaparibemtableta] dvakrát denně83na komparátorustratifikováni podle předchozího užívání taxanua prokázanéhoměřitelného onemocnění. Léčba pokračovala
až do progrese onemocnění. Pacienti randomizovaní doramene skomparátoremdostali možnost přejít na
olaparib po potvrzené radiologické progresi pomocí BICR. Pacienti sBRCA1m, BRCA2m detekovanými
vnádorechbyli zařazeni na základě prospektivníhocentrálního testování, svýjimkou 3pacientů zařazených
na základěvýsledku lokálního testu. Ze 160pacientů smutací BRCA1nebo BRCA2ve studiiPROfound bylo
114pacientů zpětnětestováno, aby se zjistilo, zda danámutace BRCA1/2byla germinálnínebo somatická.
Utěchto pacientů bylo ze zárodečného vzorku krve identifikováno 63mutací BRCA1/2, a proto bylo
stanoveno, že mají germinálnípůvod. Zbývajících 51pacientů nemělo identifikovanou mutaci BRCA1/2ze
zárodečnéhovzorkukrve, a proto bylymutace BRCA1/2stanovenyjako somatické. Uzbývajících 46pacientů
nebylsomatický nebo germinálnípůvod mutace znám.
________ Olaparib 300mg dvakrát denně Placebo dvakrát denně
Demografickéúdaje a výchozí charakteristikyhodnotbyly vkohortěA obecně dobře vyvážené mezi rameny
solaparibema skomparátoremupacientů smutací BRCA1/2. Medián věku byl 68let vramenu solaparibem
a 67let vramenu skomparátorem. Předchozí léčba vrameni solaparibemzahrnovalau71% pacientů taxan,
u41%pacientů enzalutamid, u37%pacientů abirateron-acetát a u20% pacientů enzalutamid a
abirateron-acetát. Předchozí léčba vrameni skomparátoremzahrnovala u60% pacinetů taxan, u50%
pacientů enzalutamid, u36% pacientů abirateron-acetát a u14% pacientů enzalutamid a abirateron-acetát.
Padesát osm procent při vstupu do studie měřitelné onemocnění. Podíl pacientů skostními, lymfatickými, respiračnímia jaterními
metastázami byl 89%,resp. 62%,resp.23%, resp.17% vrameni solaparibema86%,resp.71%,resp.
16%, resp.17% vrameni skomparátorem. Většina pacientů vobou léčebných ramenech měla ECOG 0 nebo
vrameni solaparibem a 0-<2 hodnoty PSA byl 57,48μg/l vrameni solaparibem, resp.103,95μg/l vrameni skomparátorem.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez radiologické progrese pomocíBICR podleRECIST 1.1 Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovalypotvrzený výskyt objektivní odpovědi rPFS pomocíBICR, dobudo progrese bolesti Studie prokázala statisticky významné zlepšení parametru rPFS pomocíBICR a celkového přežitíolaparib vs.komparátor vkohortěA.
Výsledky pro pacienty smutacemi BRCA1/2jsou uvedeny vtabulce14. Upacientů smutací BRCA1/2m došlo
ke statisticky významnému zlepšení rPFS pomocíBICR uolaparibu ve srovnání spacienty vrameni NHA
podle výběruzkoušejícího. Konečná analýza OS ukázala nominálně statisticky významné zlepšení OS
upacientů smutací BRCA1/2m randomizovaných do ramenespřípravkem Lynparza vs. komparátor.
Tabulka14Souhrn klíčových výsledkůúčinnosti upacientů smutací BRCA1/2mCRPCve studii
PROfound
Olaparib 300mg bd
Medián rPFS Počet objektivních respondentů: Celkový počet pacientů
směřitelným onemocněním ve výchozí hodnotě OSaDCO 20. března 2020c
Počet událostí: Celkový počet pacientů brPFS 71% zralost údajů
cHR a CI byly vypočteny za použítií Coxova modelu poměru rizik, který obsahuje termíny pro léčbu, faktora léčbu podle interakce
faktoru.
bd dvakrát denně; Blinded independent central review BICR; interval spolehlivosti CI; poměr rizik HR; nevypočitatelné NC; nová
hormonální látka NHA; výskytobjektivní odpovědi ORR; celkové přežitíOS; přežití bez radiologické progreserPFS;
Obrázek16KohortaA: Kaplanova-Meierova křivkarPFS Obrázek17Pacienti smutací BRCA1/2m:Kaplanova-Meierova křivka OS
Olaparib 300mg bdVýběr NHA podle zkoušejícíchoPočet pacienů vrizikuOlaparib 300mg bd
Pra
vdě
pod
obn
ost
přež
ití b
ez
adio
log
ické
pro
gres
e
Výběr NHA podle zkoušejícího
Olaparib 300mg bd Výběr NHA podle zkoušejícícho
Čas od randomizace Počet pacienů vrizikuOlaparib 300mg bd
Výběr NHA podle zkoušejícího
Pra
vdě
pod
obn
ost
celk
ové
ho p
řeži
tí
Léčba pacientů vnastavení první linie léčby mCRPC
Studie PROpel
Bezpečnost a účinnost olaparibu byla hodnocenaumužů smetastazujícímkastračně rezistentním karcinomem
prostaty která hodnotila účinnost přípravku Lynparza sabirateronem abirateron. Pacienti vobou ramenech také dostávali buď prednison nebo prednisolon vdávce 5mg dvakrát
denně.
Studie randomizovala 796pacientů měli prokázanýhistologicky potvrzený adenokarcinom prostaty a metastatický stav definovaný jako alespoň
jedna zdokumentovaná metastatická léze na kostním nebo CT/MRI skenu a kteří nebyli dříve léčeni a byli bez
předchozí chemoterapie nebo NHA vnastavení mCRPC. Před stadiem mCRPC byla povolena léčba NHA
ukončena alespoň 12měsíců před randomizací. Léčba antiandrogeny první generace nilutamidem, flutamidemdocetaxelem byla povolena během neoadjuvantní/adjuvantní léčby lokalizovaného karcinomu prostaty a
vestadiu metastazujícíhohormonálně senzitivního karcinomu prostaty nebo bezprostředně po ní neobjevily žádné známky progrese onemocnění. Všichni pacienti dostávali analog
GnRH nebo měli předchozí bilaterální orchiektomii. Pacienti byli stratifikováni podle metastáz viscerální nebo jinéradiologické progrese základního onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Demografické a výchozícharakteristiky byly mezi oběma léčebnými rameny vyvážené. Mediánvěkupacientů
byl celkově 69let a většina metastázy sonemocněním přítomným pouze ve vzdálených lymfatických uzlináchpacientů a ve skupině splacebem 80charakterizováni skóre≥4 upoložky #3 skóreBPI-SFopiátů.
Zařazení pacientů nebylo založeno na stavu biomarkerů. Stav mutace genu HRR byl hodnocen retrospektivně
pomocí ctDNA a testů nádorové tkáně kposouzení konzistence účinku léčby zpopulace FAS. Ztestovaných
pacientů bylo 198a 118HRRm, jak bylo stanoveno pomocí ctDNA a nádorovétkáně, vdaném pořadí.
Distribuce pacientů sHRRm byla mezi oběma rameny dobře vyvážená.
Primárním cílovým parametrem byl rPFS, definovaný jako čas od randomizace do radiologické progrese
stanovený na základě hodnocení zkoušejícího na základě kritérií RECIST 1.1 a PCWG-3 sekundárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití zahrnovaly PFS2, TFST a HRQoL.
Studie splnila svůj primární cílový parametra prokázala statisticky významné zlepšení rizika radiologické
progrese onemocnění nebo úmrtí pro olaparib/abirateron ve srovnání splacebem/abirateronem, jak bylo
hodnoceno zkoušejícím, sHR 0,66; 95% CI 0,54, 0,81; p<0,0001; medián rPFS 24,8měsíce vrameni
olaparib/abirateron oproti 16,6měsíce vrameni placebo/abirateron.Hodnocení rPFS zkoušejícím bylo
podpořeno zaslepeným nezávislým centrálním radiologickým pomocí BICR byla vsouladu sanalýzou zkoušejícícho asHR0,61; 95% CI 0,49, 0,74; p<0,0001; medián
rPFS 27,6měsíce vrameni olaparib/abirateron oproti 16,4měsíce vrameni placebo/abirateron, vtomto
pořadí.
Výsledky podskupin byly konzistentní scelkovými výsledky pro olaparib/abirateron ve srovnání
splacebem/abirateronem ve všech předem definovaných podskupinách, včetně pacientů spředchozí léčbou
taxanem nebo bez ní ve stadiu mHSPC, pacientů srůzným metastazujícímonemocněním na začátku kost vs. viscerální vs. jinéVýsledky účinnosti jsou uvedeny vtabulce15, tabulce16, obrázku18a obrázkuTabulka15 Souhrn klíčových výsledků účinnosti léčby pacientů smCRPC ve studiiPROpel
Olaparib/abirateron
n=Placebo/abirateron
n=rPFS HR sdružování: metastázy, léčba docetaxelem ve stadiu mHSPC. Pro zpracování vazebbyl použit Efronův přístup. HR <1zvýhodňuje
olaparib vdávce 300mg dvakrát denně.
bDvoustranná p-hodnota byla vypočtena pomocí log-rank testu stratifikovaného podle stejných proměnných vybraných vprimární
strategii sdružování.
cVypočteno pomocí Kaplanovy-Meierovy metody.
Tabulka 16 Analýzy podskupin rPFS podle hodnocenízkoušejícího -PROpel Olaparib/abirateronPlacebo/abirateron
Radiologické přežití bez progrese Souhrnné analýzy podskupinHRRm a
HRRmn=111n=Počet událostí: Celkový počet pacientůBRCAmn=47n=Olaparib/abirateronPlacebo/abirateron
Počet událostí: Celkový počet pacientůbAnalýza byla provedena za použití Coxova modelu proporcionálních rizik včetně podmínek pro léčebnou skupinu, faktor
podskupiny a interakci léčby podle podskupiny. Interval spolehlivosti vypočítaný pomocí metody věrohodnosti profilu. HR
<1upřednostňuje olaparib 300mg dvakrát denně.
Obrázek18PROpel:Kaplanův-Meierův graf rPFS Olaparib 300mg dvakrát denně+Abirateron1000mg jednou denněPra
vdě
pod
obn
ost
radi
ogr
afic
kéh
o př
ežit
í be
z pr
ogr
ese

Čas od randomizace Placebo bd + Abirateron1000mg qd
Obrázek19PROpel:Kaplan-Meierův grafOS
Obrázek20PROpel: Graf analýzy podskupiny rPFS Čas od randomizace Olaparib 300mg bd + Abirateron1000mg qd
Počet pacientů vriziku:
Pra
vdě
pod
obn
ost
celk
ové
ho p
řeži
tí
Placebo bd + Abirateron1000mg qd
Olaparib 300mg bd + Abirateron1000mg qd interakci léčbufaktorem. Poměr rizik <1 znamená nižší riziko progrese na olaparibu. Velikost kolečkaje úměrná počtu událostí.
*Nezahrnuje pacienty bez základního hodnocení. CI: interval spolehlivosti, ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; HRRm:
homologní rekombinační opravná genová mutace; mHSPC: metastazujícíhormon-senzitivní karcinom prostaty; NC:
nevypočitatelné; PSA: prostatický specifický antigen.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Lynparza uvšech podskupin pediatrické populace vindikaci ovariálního karcinomu