OCTAGAM - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
NÁZEV PŘÍPRAVKU
OCTAGAM 100 mg/ml infuzní roztok
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Immunoglobulinum humanum normale ad usum intravenosum (IVIg)

Jeden ml roztoku obsahuje:
Immunoglobulinum humanum normale ad usum intravenosum (IVIg) 100 mg
(čistota alespoň 95% IgG)

Jedna injekční lahvička 20 ml obsahuje 2 g lidského normálního imunoglobulinu.
Jedna lahev 50 ml obsahuje 5 g lidského normálního imunoglobulinu.
Jedna lahev 60 ml obsahuje 6 g lidského normálního imunoglobulinu.
Jedna lahev 100 ml obsahuje 10 g lidského normálního imunoglobulinu.
Jedna lahev 200 ml obsahuje 20 g lidského normálního imunoglobulinu.
Jedna lahev 300 ml obsahuje 30 g lidského normálního imunoglobulinu.

Zastoupení podtříd IgG (přibližné hodnoty):
IgG1 cca 60 %
IgG2 cca 32 %
IgG3 cca 7 %
IgG4 cca 1 %
Maximální obsah IgA je 400 mikrogramů/ml

Vyrobeno z plazmy od lidských dárců.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje 69 mg sodíku na 100 ml, což odpovídá 3,45% doporučeného
maximálního denního příjmu 2 g sodíku u dospělého člověka podle WHO.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA
Infuzní roztok
Tekutý přípravek je čirý až mírně opalescentní a bezbarvý až nažloutlý. pH tekutého přípravku je
4,5 – 5,0, osmolalita je ≥ 240 mosmol/kg.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Substituční terapie u dospělých, dětí a dospívajících (0-18 let věku) u:
• Syndromů primární imunodeficience (PID) s narušenou tvorbou protilátek.
• Sekundární imunodeficience (SID) u pacientů se závažnými nebo opakovanými infekcemi,
neúčinnou antimikrobiální léčbou a buď prokázaným selháním specifických protilátek
(proven specific antibody failure, PSAF)* nebo hladinou IgG v séru < 4 g/l.

*PSAF = neschopnost dosáhnout alespoň dvojnásobného zvýšení titru protilátek IgG v odezvě na
pneumokokovou polysacharidovou a polypeptidovou antigenovou vakcínu
Imunomodulace u dospělých, dětí a dospívajících (0-18 let) u:
• Primární imunitní trombocytopenie (ITP) u pacientů s vysokým rizikem krvácení nebo před
chirurgickými výkony k úpravě hodnot trombocytů.
• Syndrom Guillain-Barré
• Kawasakiho nemoc (v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, viz bod 4.2)
• Chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie (CIDP).
• Multifokální motorická neuropatie (MMN).

Imunomodulace u dospělých s:
• aktivní dermatomyozitidou léčenou imunosupresivy včetně kortikosteroidů nebo s intolerancí
či kontraindikací na tyto léky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Substituční terapie má být zahájena a sledována pod dohledem lékaře se zkušenostmi v oblasti
léčby imunodeficience.
Podávání
Dávka a režim dávkování závisí na indikaci.
Dávkování může být individuální pro každého pacienta v závislosti na klinické odezvě. Dávku
vycházející z tělesné hmotnosti může být potřeba upravit u pacientů s podváhou nebo nadváhou. U
pacientů s nadváhou má dávka vycházet z fyziologické standardní tělesné hmotnosti.

Níže uvedené režimy dávkování jsou pouze orientační:
Substituční léčba u syndromů primární imunodeficience
• Dávkování je třeba upravit tak, aby hladina IgG (stanoveno před další infuzí) dosáhla hodnoty
alespoň 6 g/l nebo byla v normálním referenčním rozmezí pro daný věk populace. Dosažení
rovnovážného stavu (hladina IgG v ustáleném stavu) trvá tři až šest měsíců od zahájení léčby.

Doporučená počáteční dávka je 0,4 – 0,8 g/kg podána jednorázově a dále alespoň 0,2 g/kg
podávaných každé tři až čtyři týdny.
• K dosažení spodní hladiny 6 g/l je třeba podávat 0,2 – 0,8 g/kg/měsíc.
• K dosažení ustáleného stavu je třeba podávat imunoglobulin každé 3 až 4 týdny.
• Minimální hladiny IgG mají být měřeny a hodnoceny v souvislosti s výskytem infekce. Za
účelem snížení míry bakteriálních infekcí může být nutné zvýšit dávkování a zvýšit spodní
hladiny.

Sekundární imunodeficience (podle definice v 4.1.)
Doporučená dávka je 0,2–0,4 g/kg každé tři až čtyři týdny.
Minimální hladiny IgG mají být měřeny a hodnoceny v souvislosti s výskytem infekce. Dávka má
být podle potřeby upravena k dosažení optimální ochrany proti infekcím; může ji být třeba zvýšit
u pacientů s přetrvávající infekcí; snížení dávky lze zvážit, pokud je pacient setrvale bez infekce.

Primární imunitní trombocytopenie:
Existují dva alternativní harmonogramy léčby:
• 0,8 – 1 g/kg s denním podáním; tuto dávku je možné opakovat jednou za 3 dny.
• 0,4 g/kg s denním podáním po dobu dvou až pěti dnů.
• Léčbu je možno opakovat, dojde-li k relapsu.
Syndrom Guillain-Barré:
• 0,4 g/kg/den po dobu 5 dnů (dávkování lze opakovat, dojde-li k relapsu).
Kawasakiho nemoc:
• 2,0 g/kg má být podáváno jako jednotlivá dávka. Pacienti mají současně dostávat kyselinu
acetylsalicylovou.
Chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (CIDP):
Počáteční dávka: 2 g/kg rozdělená do 2–5 po sobě jdoucích dnů.
Udržovací dávky:
g/kg v průběhu 1–2 po sobě jdoucích dnů každé 3 týdny.
Po každém cyklu je třeba vyhodnotit léčebný účinek; pokud není žádný léčebný účinek patrný po měsících, léčba má být ukončena.
Pokud je léčba účinná, lékař rozhodne o dlouhodobé léčbě na základě odezvy pacienta a odezvy na
udržovací léčbu. Dávku a interval podávání může být třeba upravit podle individuálního klinického
průběhu onemocnění.

Multifokální motorická neuropatie (MMN)
Počáteční dávka: 2 g/kg podaná v průběhu 2–5 po sobě jdoucích dnů
Udržovací dávka: 1 g/kg každé 2 až 4 týdny nebo 2 g/kg každých 4 až 8 týdnů.
Po každém cyklu je třeba vyhodnotit léčebný účinek; pokud není žádný léčebný účinek patrný po měsících, léčba má být ukončena.
Pokud je léčba účinná, lékař rozhodne o dlouhodobé léčbě na základě odezvy pacienta a odezvy na
udržovací léčbu. Dávku a interval podávání může být třeba upravit podle individuálního klinického
průběhu onemocnění.


Dermatomyozitida (DM)
Podávají se 2 g/kg rozdělené do stejných dávek, a to v průběhu 2-5 po sobě jdoucích dnů každé
týdny.

Po každém cyklu je třeba vyhodnotit léčebný účinek; pokud není žádný léčebný účinek patrný po
měsících, léčba má být ukončena.
Pokud je léčba účinná, lékař rozhodne o dlouhodobé léčbě na základě odezvy pacienta a odezvy na
udržovací léčbu (viz bod 5.1). Dávku a interval podávání může být třeba upravit podle
individuálního klinického průběhu onemocnění.
Doporučené dávkování je shrnuto v následující tabulce:
Indikace Dávka Frekvence injekcí
Substituční léčba
Syndromy primární
imunodeficience
Počáteční dávka:
0,4–0,8 g/kg

Udržovací dávka:
0,2–0,8 g/kg

každé 3–4 týdny
Sekundární imunodeficience (podle
definice v bodě 4.1.)
0,2–0,4 g/kg každé 3–4 týdny
Imunomodulace:
Primární imunitní trombocytopenie: 0,8–1,0 g/kg

nebo

0,4 g/kg/d
1. den, možno opakovat jednou za
dny


po dobu 2–5 dnů
Guillain-Barré syndrom 0,4 g/kg/d po dobu 5 dnů
Kawasakiho nemoc 2 g/kg v jedné dávce současně s podáváním
kyseliny acetylsalicylové
Chronická zánětlivá demyelinizační
polyradikuloneuropatie (CIDP)
Počáteční dávka:
g/kg

Udržovací dávka:
g/kg

v rozdělených dávkách v průběhu 2–dnů


každé 3 týdny v průběhu 1–2 dní
Multifokální motorická neuropatie
(MMN)
Počáteční dávka:
g/kg

Udržovací dávka:
g/kg

nebo

g/kg

v průběhu 2–5 po sobě jdoucích dnů


každé 2–4 týdny

nebo

každých 4–8 týdnů v průběhu 2–5 dnů

Indikace Dávka Frekvence injekcí
Dermatomyozitida (DM)
u dospělých
g/kg každé 4 týdny, rozdělené do stejných
dávek podávaných v průběhu 2-5 po
sobě jdoucích dnů

Pediatrická populace

Dávkování u dětí a dospívajících (0 - 18 let věku) se neliší od dávkování u dospělých, protože
dávkování pro každou indikaci je dáno tělesnou hmotností a upravuje se podle klinických výsledků
u výše zmíněných stavů.

Porucha funkce jater
Není k dispozici žádný důkaz, který by vyžadoval úpravu dávky.
Porucha funkce ledvin
Žádná úprava dávky, pokud to není klinicky vyžadováno, viz bod 4.4.
Starší pacienti
Žádná úprava dávky, pokud to není klinicky vyžadováno, viz bod 4.4.
Způsob podání
Intravenózní podání.
Octagam má být podáván intravenózně počáteční rychlostí 0,01 ml/kg těl. hm. za minutu po dobu
30 minut. Viz bod 4.4. V případě nežádoucího účinku se musí buď snížit rychlost podávání, nebo
zastavit infuzi. V případě, že je přípravek dobře snášen, lze zvýšit rychlost podání postupně do
maxima 0,12 ml/kg těl. hm. za minutu.
Pacientům s rizikem nežádoucích tromboembolických účinků mají být IVIg přípravky podávány
při minimální možné rychlosti infuze a v minimální možné dávce.
Pacienti s dermatomyozitidou jsou považováni za pacienty se zvýšeným rizikem
tromboembolických příhod (viz bod 4.4), a proto mají být pečlivě sledováni a rychlost infuze nemá
překročit rychlost 0,04 ml/kg/min.
Infuzní set může být propláchnut před podáním přípravku Octagam a po něm buď fyziologickým
roztokem nebo 5% roztokem dextrózy ve vodě.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku (lidské imunoglobuliny) nebo na kteroukoli pomocnou látku (viz
také body 4.4 a 6.1).
Pacienti se selektivním deficitem IgA, u kterých se vytvořily protilátky proti IgA, protože podávání
přípravku obsahujícího IgA může mít za následek anafylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tento léčivý přípravek obsahuje jako pomocnou látku 90 mg maltózy na ml. Interference maltózy
v analýze glukózy v krvi může vést k falešně zvýšeným hodnotám glukózy a následně
k nesprávnému podávání inzulínu, což může vést k životu ohrožující hypoglykemii a úmrtí. Dále se
mohou vyskytnout případy neléčení skutečné hypoglykemie, je-li hypoglykemický stav maskovaný
falešně zvýšenými hodnotami glukózy (viz bod 4.5). Pokud se jedná o akutní selhání ledvin, viz
níže.
Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zřetelně
zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Opatření pro použití
Případným komplikacím lze často předejít, když se ujistíte, že pacienti:
• nejsou citliví na normální lidský imunoglobulin při počáteční pomalé injekci přípravku (0,01 až
0,02 ml/kg/h);
• jsou pečlivě sledováni z hlediska všech symptomů po celou dobu infuze. Zvláště pacienti, kteří
dostávají normální lidský imunoglobulin poprvé, pacienti, kteří přešli z alternativního
přípravku IVIg, nebo pokud od předchozí infuze uplynul dlouhý interval. Tito pacienti mají být
monitorováni během první infuze a první hodinu po první infuzi, aby mohly být vysledovány
případné známky nežádoucích účinků. Všichni ostatní pacienti mají být sledováni po dobu
alespoň 20 minut po podání.

U všech pacientů podání IVIg přípravku vyžaduje:
• adekvátní hydrataci před začátkem infuze IVIg
• sledování diurézy
• sledování hladin kreatininu v séru
• zamezení současného použití kličkových diuretik (viz bod 4.5)

V případě nežádoucího účinku se musí buď snížit rychlost podávání, nebo zastavit infuzi. Léčba
závisí na povaze a závažnosti nežádoucího účinku.

Reakce na infuzi
Některé nežádoucí účinky (např. bolest hlavy, zrudnutí, zimnice, myalgie, sípot, tachykardie, bolest
dolní poloviny zad, nauzea a hypotenze) mohou souviset s rychlostí infuze. Musí být dodržena
doporučená rychlost podávání infuze popsaná v bodě 4.2. Během infuze je nutno pacienty důkladně
monitorovat a pečlivě sledovat výskyt jakýchkoliv symptomů.
Nežádoucí účinky se mohou vyskytnout častěji:
• u pacientů, kteří dostávají normální lidský imunoglobulin poprvé nebo ve vzácných případech,
kdy je přípravek s normálním lidským imunoglobulinem vyměněn za jiný nebo pokud od
předchozí infuze uplynul dlouhý interval.
• u pacientů s neléčenou infekcí nebo základním chronickým zánětem.

Hypersenzitivita
Hypersenzitivní reakce jsou vzácné.

Anafylaxe se může rozvinout u pacientů
• s nedetekovatelnou hladinou IgA, kteří mají protilátky proti IgA
• kteří tolerovali předchozí léčbu normálním lidským imunoglobulinem
V případě šoku je třeba dodržovat standardní lékařské postupy jeho léčby.
Tromboembolie
Existuje klinický důkaz spojitosti mezi podáním IVIg a tromboembolickými příhodami (TEE),
např. infarktem myokardu, cévní mozkovou příhodou (včetně iktu), plicní embolií a hlubokými
žilními trombózami, které pravděpodobně souvisí s relativním zvýšením viskozity krve následkem
vyššího přívodu imunoglobulinu u rizikových pacientů. U obézních pacientů a pacientů s
předcházejícími rizikovými faktory pro trombotické příhody (např. vyšší věk, hypertenze, diabetes
mellitus, dermatomyozitida a anamnéza vaskulárního onemocnění nebo trombotické epizody,
pacienti se získanou nebo dědičnou trombofilií, pacienti s delšími obdobími imobilizace, pacienti

se závažnou hypovolemií, pacienti s onemocněními, které zvyšují viskozitu krve) je třeba při
předpisu a infuzi IVIg postupovat opatrně.
U pacientů s rizikem tromboembolických nežádoucích účinků je nutné přípravky IVIg podávat při
minimální rychlosti infuze a minimálních dávkách.
Akutní renální selhání
U pacientů s terapií IVIg byly hlášeny případy akutního renálního selhání. Ve většině případů byly
identifikovány rizikové faktory, např. předcházející renální insuficience, diabetes mellitus,
hypovolemie, nadváha, současné podávání nefrotoxických léčivých přípravků nebo věk nad 65 let.

Před infuzí přípravků IVIg mají být vyhodnoceny renální parametry, a to zejména u pacientů,
u nichž se má za to, že u nich je potenciálně zvýšené riziko rozvoje akutního renálního selhání a
dále ve vhodných intervalech. U pacientů s rizikem akutního renálního selhání má být infuze
přípravků IVIg podávána co nejmenší rychlostí a v nejnižší možné dávce.

V případě poruchy funkce ledvin je třeba zvážit přerušení podávání IVIg.
Zprávy o renální dysfunkci a akutním renálním selhání byly spojovány s použitím mnoha
registrovaných přípravků IVIg obsahujících různé pomocné látky jako sacharózu, glukózu a
maltózu, z celkového počtu však nepoměrnou část představují ty, které obsahují jako stabilizátor
sacharózu. U rizikových pacientů může být zváženo použití přípravků IVIg neobsahujících tyto
pomocné látky. Octagam obsahuje maltózu (viz pomocné látky výše).

Syndrom aseptické meningitidy (AMS)
V souvislosti s léčbou IVIg byl hlášen výskyt syndromu aseptické meningitidy. Syndrom aseptické
meningitidy se obvykle objeví v časovém období od několika hodin až po dva dny po zahájení
léčby IVIg. Studie mozkomíšního moku často vykazují pleocytózu až několik tisíc buněk na mm3,
zejména z granulocytárních řad, a zvýšené hladiny proteinů až na několik set mg/dl.AMS se může
vyskytovat častěji v případě léčby IVIg za použití vysokých dávek (2 g/kg).
U pacientů, kteří vykazují tyto známky a příznaky, má být k vyloučení jiných příčin meningitidy
provedeno důkladné neurologické vyšetření včetně vyšetření mozkomíšního moku.
Přerušení léčby IVIg mělo během několika dní za následek vymizení příznaků AMS bez dalších
následků.

Hemolytická anemie
Přípravky IVIg mohou obsahovat protilátky krevní skupiny, které se mohou chovat jako
hemolyziny a podnítit obalení erytrocytů, imunoglobulinem in vivo, a způsobit tak přímou
antiglobulinovou reakci (Coombsův test) a zřídka, hemolýzu. Sekundárně, k léčbě IVIg se může
rozvinout hemolytická anemie kvůli snazší sekvestraci erytrocytů (RBC). U pacientů léčených IVIg
je třeba sledovat klinické známky a příznaky hemolýzy (Viz bod 4.8).

Neutropenie/leukopenie
Po léčbě přípravky IVIg bylo hlášeno přechodné snížení počtu neutrofilů a/nebo epizody
neutropenie, v některých případech závažné. Dochází k nim obvykle během několika hodin nebo
dní po podání IVIg a do 7 až 14 dní spontánně odezní.

Akutní plicní poškození v souvislosti s transfuzí (TRALI)

Bylo hlášeno několik případů akutního nekardiogenního plicního edému [akutní plicní poškození
v souvislosti s transfuzí (TRALI)] u pacientů, kteří dostávají IVIg, proto tento nežádoucí účinek
nelze u přípravku Octagam zcela vyloučit, i když u přípravku Octagam nebyl dosud pozorován. Pro
TRALI je charakteristická těžká hypoxie, dyspnoe, tachypnoe, cyanóza, horečka a hypotenze.
Příznaky TRALI se obvykle rozvinou během transfuze nebo do 6 hodin po ní, často během 1–hodin. Příjemci IVIg, proto musí být monitorování na přítomnost plicních nežádoucích účinků a při
jejich výskytu musí být infuze IVIg okamžitě zastavena. TRALI je potenciálně život ohrožující
stav, který vyžaduje bezodkladnou léčbu na jednotce intenzivní péče.

Interference se serologickým testováním
Po podání imunoglobulinu může mít přechodný vzestup různých pasivně přenesených protilátek v
krvi pacienta za následek falešně pozitivní výsledky serologického testování.
Pasivní přenos protilátek proti erytrocytárním antigenům, například A, B, D, může ovlivnit některé
serologické testy na protilátky proti erytrocytům, například přímý antiglobulinový test (DAT,
přímý Coombsův test).
Přenosné látky
Standardní opatření pro prevenci infekcí vznikajících následkem použití léčivých přípravků
vyrobených z lidské krve či plazmy zahrnují výběr dárců, screening jednotlivých odběrů a poolů
plazmy na specifické markery infekce a zařazení účinných výrobních kroků zaměřených na
inaktivaci a odstranění virů. I přes tato opatření nelze při podávání léčivých přípravků připravených
z lidské krve nebo plazmy zcela vyloučit přenesení původců infekce. Toto se týká i neznámých či
nově objevených virů a dalších patogenů.
Přijatá opatření jsou považována za efektivní pro obalené viry, např. HIV, HBV a HCV.
Přijatá opatření mohou mít omezenou účinnost proti neobaleným virům, např. HAV nebo parvoviru
B19.
Existuje opakovaná klinická zkušenost, že s imunoglobuliny se nepřenáší hepatitida A či
parvovirus B19 a lze předpokládat, že obsah protilátek přispívá podstatným způsobem k obraně
proti virům.

Důležité informace o některých složkách přípravku Octagam
Tento léčivý přípravek obsahuje 69 mg sodíku na 100 ml, což odpovídá 3,45% doporučeného
maximálního denního příjmu 2 g sodíku u dospělého člověka podle WHO.

(Falešně) zvýšená rychlost sedimentace erytrocytů
U pacientů, kterým je v rámci léčby podáván IVIg, může dojít k falešnému zvýšení rychlosti
sedimentace erytrocytů (ESR) (nezánětlivý vzestup).

Oběhové (objemové) přetížení
Oběhové (objemové) přetížení se může vyskytnout tehdy, když objem infuzovaného IVIg (nebo
jiného přípravku z krve nebo plazmy) a dalších koincidenčních infuzí způsobí akutní hypervolemii
a akutní plicní edém.

Lokální reakce v místě vpichu:
Byly zaznamenány lokální reakce v místě vpichu, které mohou zahrnovat extravazaci, zarudnutí v
místě infuze, svědění v místě infuze a podobné příznaky.

Pediatrická populace

Uvedená upozornění a opatření platí jak pro dospělé, tak i děti.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vakcíny s živými oslabenými viry
Podávání imunoglobulinu může zhoršit na dobu nejméně 6 týdnů až 3 měsíců účinnost živých
oslabených virových vakcín, např. vakcín proti spalničkám, zarděnkám, příušnicím a planým
neštovicím. Po podání tohoto léčivého přípravku má proběhnout vakcinace živými oslabenými
virovými vakcínami nejdříve za 3 měsíce. U spalniček může snížení účinku přetrvávat až 1 rok.
Pacienti očkovaní proti spalničkám mají proto podstoupit kontrolu protilátek.

Kličková diuretika
Zamezte současnému používání kličkových diuretik.

Test hladiny glukózy v krvi
Některé typy systémů pro testování hladiny glukózy v krvi, (např. založené na dehydrogenaci
glukózy pyrolochinolinchinonem (GDH-PQQ) nebo založené na oxidoredukci glukózového
barviva), falešně interpretují maltózu (90 mg/ml) obsaženou v přípravku Octagam jako glukózu. To
může vést k falešně zvýšeným hodnotám glukózy během infuze a po dobu 15 hodin po ukončení
infuze a následně k nesprávnému podání inzulínu s následkem život ohrožující či dokonce fatální
hypoglykemie. Může dojít i k nezjištění případů skutečné hypoglykemie, pokud je hypoglykemický
stav maskován falešně zvýšenými hodnotami glukózy. Podobně při podávání přípravku Octagam
nebo jiných parenterálních přípravků obsahujících maltózu musí být měření glukózy v krvi
prováděno testovacím systémem, který využívá specifickou metodu pro stanovení glukózy.

Pečlivě pročtěte informace o systému na testování hladiny glukózy v krvi, včetně testovacích
proužků, abyste určili, zda je daný systém vhodný pro použití s parenterálními výrobky
obsahujícími maltózu. V případě jakýchkoliv nejasností kontaktujte výrobce testovacího systému,
aby určil, zda je daný systém vhodný pro použití s parenterálními výrobky obsahujícími maltózu.

Pediatrická populace

Uvedené interakce platí jak pro dospělé, tak i děti.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost tohoto léčivého přípravku v těhotenství nebyla stanovena v kontrolovaných klinických
studiích, proto má být přípravek u těhotných a kojících žen podáván jen s opatrností. Bylo
prokázáno, že přípravky IVIg prochází placentou, zejména během třetího trimestru. Klinická
zkušenost s imunoglobuliny naznačuje, že během těhotenství nedochází ke škodlivým účinkům na
plod ani na novorozence.
Kojení
Imunoglobuliny se vylučují do lidského mateřského mléka. Neočekávají se žádné negativní účinky
na kojené novorozence/děti.

Fertilita

Klinická zkušenost s imunoglobuliny naznačuje, že není nutné očekávat žádné škodlivé účinky na
fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek OCTAGAM nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje. Pacienti, u nichž se během léčby vyskytnou nežádoucí účinky, však musí před řízením či
obsluhou strojů počkat, než odezní.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nežádoucími účinky způsobenými normálními lidskými imunoglobuliny (sestupně dle frekvence
výskytu) jsou (viz též bod 4.4):
• zimnice, bolest hlavy, závrať, horečka, zvracení, alergické reakce, nauzea, artralgie, nízký
krevní tlak a středně těžká bolest v dolní části zad.,
• reverzibilní hemolytické reakce, zejména u pacientů s krevními skupinami A, B a AB
a (vzácně) hemolytická anémie vyžadující transfuzi.
• (vzácně) náhlý pokles krevního tlaku a v izolovaných případech anafylaktický šok, a to i v
případech, kdy pacient nevykazoval hypersenzitivitu při předchozím podání.
• (vzácně) přechodné kožní reakce (včetně kožního lupus erythematodes – frekvence není
známa).
• (velmi vzácně) tromboembolické reakce jako infarkt myokardu, cévní mozková příhoda,
plicní embolie, hluboké žilní trombózy
• případy reverzibilní aseptické meningitidy.
• případy zvýšení hladiny kreatininu v séru a/nebo výskyt akutního renálního selhání.
• případy akutního plicního poškození v souvislosti s transfuzí (TRALI).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka uvedená níže zohledňuje klasifikaci systémových orgánů MedDRA (SOC a preferovaná
úroveň termínů).
Frekvence byly vyhodnoceny podle následující zvyklosti: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až <
1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<
1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Frekvence nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích s přípravkem Octagam:
Třídy orgánových systémů podle MedDRA
(SOC) podle pořadí:
Nežádoucí účinek Frekvence na
pacienta
Frekvence na infuzi
Poruchy krve a lymfatického systému anemie, leukopenie,
lymfopenie
méně časté

méně časté

Poruchy imunitního systému (viz bod 4.4) hypersenzitivita časté časté
Poruchy oka rozmazané vidění méně časté méně časté
Poruchy nervového systému bolest hlavy velmi časté časté
závrať časté méně časté
parestezie, tremor méně časté méně časté
cévní mozková příhoda
(viz 4.4), hypestezie,
méně časté vzácné

Třídy orgánových systémů podle MedDRA
(SOC) podle pořadí:
Nežádoucí účinek Frekvence na
pacienta
Frekvence na infuzi
mozkový infarkt
Srdeční poruchy tachykardie časté méně časté
Cévní poruchy hypertenze časté časté
trombóza (viz 4.4) méně časté vzácné
Gastrointestinální poruchy nauzea časté časté
zvracení časté méně časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
myalgie, bolest v končetině časté méně časté
bolest zad, artralgie, svalové
spazmy
méně časté méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy dyspnoe méně časté méně časté
plicní embolie (viz 4.4) méně časté vzácné
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace horečka časté časté
únava, reakce v místě aplikace, třesavka časté méně časté
bolest na hrudi, astenie,
periferní zduření, malátnost
méně časté méně časté
Vyšetření zvýšené hodnoty jaterních enzymů, Coombsův test
pozitivní
časté méně časté
hemoglobin snížený méně časté méně časté
Na základě zkušeností po uvedení přípravku Octagam na trh byly nahlášeny následující
nežádoucí účinky.
Četnost nežádoucích účinků nahlášených po uvedení na trh nelze z dostupných údajů
odhadnout.
Třídy orgánových systémů podle MedDRA (SOC)
podle pořadí:
Nežádoucí účinek (preferovaný termín pro
úroveň)
Frekvence
Poruchy krve a lymfatického systému hemolytická anemie; není známo
Poruchy imunitního systému (viz bod 4.4) anafylaktický šok;
anafylaktická reakce;
anafylaktoidní reakce;
angioedém;
otok obličeje
není známo
není známo
není známo
není známo
není známo
Poruchy metabolismu a výživy hyperhydratace
(pseudo) hyponatrémie
není známo
není známo
Psychiatrické poruchy stav zmatenosti;
neklid;
úzkost;
nervozita
není známo
není známo
není známo
není známo
Poruchy nervového systému aseptická meningitida;
ztráta vědomí;
porucha řeči;
migréna;
fotofobie
není známo
není známo
není známo
není známo
není známo
Poruchy oka porucha vidění není známo
Srdeční poruchy infarkt myokardu (viz 4.4);
angina pectoris;
bradykardie;
palpitace;
cyanóza
není známo
není známo
není známo
není známo
není známo
Cévní poruchy oběhový kolaps;
periferní oběhové selhání;
flebitida;
hypotenze;
bledost
není známo
není známo
není známo
není známo
není známo

Třídy orgánových systémů podle MedDRA (SOC)
podle pořadí:
Nežádoucí účinek (preferovaný termín pro
úroveň)
Frekvence
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy respirační selhání;
plicní edém;
bronchospasmus;
hypoxie;
kašel
není známo
není známo
není známo
není známo
není známo
Gastrointestinální poruchy průjem;
bolest břicha
není známo
není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně exfoliace kůže;
kopřivka;
vyrážka;
erytematózní vyrážka;
dermatitida;
pruritus;
alopecie;
erytém
není známo
není známo
není známo
není známo
není známo
není známo
není známo
není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně bolesti šíje;
svalová slabost;
muskuloskeletální ztuhlost
není známo
není známo
není známo
Poruchy ledvin a močových cest akutní renální selhání (viz 4.4);
bolest ledvin
není známo
není známo
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace otok; onemocnění podobné chřipce;
návaly horka;
zčervenání;
pocit chladu;
pocit horka;
hyperhidróza;
hrudní diskomfort;
letargie;
pocit pálení;
není známo
není známo
není známo
není známo
není známo
není známo
není známo
není známo
není známo
není známo
Vyšetření falešně pozitivní hladina glukózy v krvi (viz
4.4);
není známo

Popis vybraných nežádoucích reakcí
Pro popis vybraných nežádoucích reakcí, např. hypersenzitivní reakce, tromboembolie,
akutního selhání ledvin, syndromu aseptické meningitidy a hemolytické anémie viz bod 4.4.

Pediatrická populace

V klinických studiích s přípravkem OCTAGAM bylo nejvíce nežádoucích účinků pozorovaných u
dětí hodnoceno jako mírné a mnoho z nich bylo možné odstranit jednoduchým opatřením,
například snížením rychlosti infuze nebo dočasným přerušením infuze. S ohledem na typ
nežádoucího účinku byly všechny potvrzeny pro přípravky obsahující IVIg. Nejčastější nežádoucí
účinek sledovaný u pediatrické populace byla bolest hlavy.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování může vést k přílišnému zavodnění organizmu a hyperviskozitě, zvláště u rizikových
pacientů, včetně starších pacientů nebo pacientů se srdeční nebo renální poruchou (viz bod 4.4).
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hyperimunní séra a imunoglobuliny: imunoglobuliny, normální
lidské, pro intravaskulární podání.
ATC kód: J06BANormální lidský imunoglobulin obsahuje hlavně imunoglobulin G (IgG) s širokým spektrem
protilátek proti původcům infekčních onemocnění.
Normální lidský imunoglobulin obsahuje protilátky IgG přítomné v běžné populaci.
Připravuje se obvykle z poolů plazmy od minimálně 1000 dárců. Zastoupení IgG podtříd je velmi
podobné jako v lidské plazmě. Správně zvolené dávky tohoto léčivého přípravku mohou upravit i
velmi nízkou hladinu IgG na normální hodnotu.
Mechanismus účinku u jiných indikací než je substituční terapie není plně objasněn.

Klinické studie
V prospektivním otevřeném multicentrickém klinickém hodnocení fáze III byly zkoumány účinnost
a bezpečnost přípravku Octagam 100 mg/ml u pacientů s idiopatickou (imunitní)
trombocytopenickou purpurou (ITP). Přípravek Octagam 100 mg/ml byl podáván v infuzi ve dvou
po sobě jdoucích dnech v dávce 1 g/kg/den a pacienti byli sledováni po dobu 21 dnů a při kontrolní
návštěvě 63. den po infuzi. Hematologické parametry byly hodnoceny ve 2. až 7. dnu a ve 14. a 21.
dnu.
Do analýzy bylo zahrnuto celkem 116 subjektů; 66 subjektů s chronickou ITP, 49 nově
diagnostikovaných a 1 subjekt byl do studie zahrnut chybně (neměl ITP) a byl tedy z analýzy
účinnosti vyloučen.
Celková míra odpovědi v úplném analytickém souboru byla 80 % (95% interval spolehlivosti:
73 % až 87 %). Míra klinické odpovědi byla v těchto 2 kohortách podobná: 82 % v kohortě s
chronickou ITP a 78 % v kohortě s nově diagnostikovaným onemocněním. U subjektů s odpovědí
byl medián doby odpovědi trombocytů 2 dny s rozsahem 1 až 6 dnů.

Celková maximální rychlost infuze byla 0,12 ml/kg/min. Ve skupině subjektů, u nichž byla
povolena maximální rychlost infuze 0,12 ml/kg/min (n=90), bylo dosaženo mediánu maximální
rychlosti infuze 0,12 ml/kg/min (průměr 0,10 ml/kg/min). Nežádoucí účinky související s léčbou se
vyskytly celkem u 55 % subjektů, přičemž incidence v kohortě s chronickou ITP a v kohortě s nově
diagnostikovanou ITP byla podobná. Všechny nežádoucí účinky související s léčbou měly mírnou
nebo středně závažnou intenzitu a všechny odezněly. Nejčastější nežádoucí účinky byly bolest
hlavy, zvýšená srdeční frekvence (hlášeny byly pouze změny > 10 tepů/min) a horečka. Nežádoucí
účinky související s infuzní léčbou podávanou rychlostí ≤ 0,08 ml/kg/min během infuze nebo do hodiny po infuzi se vyskytly u 32 ze 116 subjektů (28 %), přičemž pouze 6 z 54 subjektů (11 %)
mělo tyto nežádoucí účinky při rychlosti 0,12 ml/kg/min (pokud došlo k nástupu nežádoucího
účinku po skončení infuze, byla k nežádoucímu účinku přiřazena poslední použitá rychlost infuze).
V souvislosti s hodnoceným léčivým přípravkem se nevyskytl žádný případ hemolýzy.
Premedikace ke zmírnění intolerance související s infuzí nebyla podána, s výjimkou u 1 subjektu.

Chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (CIDP)

Retrospektivní studie zahrnovala údaje 46 pacientů s chronickou zánětlivou demyelizační
polyneutropatií (CIDP), kteří byli léčeni přípravkem Octagam 50 mg/ml. Analýza účinnosti
zahrnovala 24 pacientů, s 11 neléčenými pacienty (skupina 1) a 13 pacienty, kteří nedostávali
žádné imunoglobuliny po dobu 12 týdnů před zahájením léčby přípravkem Octagam 50 mg/ml
(skupina 2). Skupina 3 obsahovala 13 dalších pacientů, kteří byli předem léčeni imunoglobuliny
(imunoglobuliny podávané po dobu 12 týdnů před zahájením podávání přípravku Octagam mg/ml). Léčba byla považována za úspěšnou, pokud se hodnota ONLS (Overall Neuropathy
Limitations Scale) snížila nejméně o jeden bod v průběhu 4 měsíců od zahájení léčby. Ve
skupinách 1 a 2 bylo skóre podstatně sníženo u 41,7 % (p=0,02) pacientů. Pouze 3 ze 13 pacientů
(23,08 %) ve skupině 3 (předem léčeni přípravky IVIg) vykázali zlepšení hodnot ONLS; pacientů zůstalo stabilních. U pacientů předem léčených s IVIg nebylo možné očekávat žádné další
zlepšení hodnot ONLS. Průměrný věk vyšetřených pacientů byl 65 let, což je více než v ostatních
studiích CIDP. U pacientů starších 65 let byla četnost odpovědi nižší než u mladších pacientů. To
je v souladu se zveřejněnými údaji.

Dermatomyozitida (DM)
Do prospektivní, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické studie
bylo zařazeno celkem 95 dospělých pacientů (průměrný věk 53 let, rozmezí 22-79 let, 75 % žen)
s dermatomyozitidou.
V prvním období (16 týdnů) byl každé 4 týdny po 4 infuzní cykly subjektům podáván buď
přípravek Octagam 100 mg/ml v dávce 2 g/kg, nebo placebo.
Subjekty mohly nadále používat předchozí přípravek k léčbě DM (maximální dávkování, např.
u kortikosteroidů: 20 mg/den ekvivalentu prednisonu), pokud byli před zařazením do studie na
stabilním dávkování. Během prvního období bylo nutné udržet dávkování souběžně používaného
přípravku k léčbě DM stabilní a zhruba 93 % subjektů byly podávány kortikosteroidy (z toho
přibližně 50 % bylo podáváno ≤ 10 mg/den ekvivalentu prednisonu).
Podíl subjektů s odpovědí (zlepšení ≥ 20 bodů na škále TIS) v týdnu 16 byl v úplném
analyzovaném souboru (FAS, Full Analysis Set) významně vyšší ve skupině s přípravkem
Octagam 100 mg/ml než ve skupině s placebem (78,72 % vs. 43,75 %, rozdíl 34,97 % [95% CI:
16,70, 53,24; p = 0,0008], viz tabulka 1).


Tabulka 1. Skóre celkového zlepšení – podíl subjektů s odpovědí v týdnu Analýza Odpověď na škále TIS Octagam
100 mg/ml
n = Placebo
n = Rozdíl
Octagam
100 mg/ml –
placebo
Primární
(alespoň minimální
zlepšení)
Počet (%) subjektů
s odpovědí 37 (78,72 %) 21 (43,75 %)

Rozdíl v četnosti
odpovědi 34, [95% CI] p-hodnotaa [16,70; 53,24]
0,Sekundární
Alespoň středně velké
zlepšení
Počet (%) subjektů
s odpovědí 32 (68,09 %) 11 (22,92 %)
Rozdíl v četnosti
odpovědi 45,[95% CI] p-hodnotaa [27,31; 63,03] < 0,Sekundární
Alespoň velké zlepšení
Počet (%) subjektů
s odpovědí 15 (31,91 %) 4 (8,33 %)
Rozdíl v četnosti
odpovědi
23,[95% CI] p-hodnotaa [8,13; 39,03] 0,aCochran-Mantel-Haenszelův test
„Alespoň středně velké zlepšení“definováno jako  40 bodů na škále TIS, „alespoň velké zlepšení“definováno jako  60 bodů na
škále TIS, a to na základě šesti základních stanovených parametrů (CSM, Core Set Measures), které zahrnují manuální svalový test
MMT-8, celkové hodnocení aktivity onemocnění (GDA, Global Disease Activity) provedené lékařem, hodnocení extramuskulární
aktivity, celkové hodnocení aktivity onemocnění (GDA) provedené pacientem, dotazník hodnotící zdravotní stav (HAQ, Health
Assessment Questionnaire) a stanovení hodnoty svalových enzymů.
CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů, TIS = skóre celkového zlepšení.

Ve 24týdenním otevřeném pokračovacím období (OLE) bylo každé 4 týdny 91 subjektům dále
podáváno dalších 6 infuzních cyklů přípravku Octagam 100 mg/ml. Dávkování souběžně
podávaného imunosupresiva bylo možné v tomto období snížit a u 15 % subjektů bylo možné
postupně snižovat dávkování kortikosteroidů.
U všech cílových parametrů účinnosti se do týdne 40 ve skupině s přípravkem Octagam 100 mg/ml
udržela odpověď z prvního období. Subjekty ve skupině s placebem dosáhly podobné odpovědi po
přechodu na přípravek Octagam 100 mg/ml v pokračovacím období (viz tabulka 2).
Tabulka 2. Skóre celkového zlepšení – podíl subjektů s odpovědí v týdnu
Odpověď na škále TIS v týdnu 40 Octagam
100 mg/ml
Placebo/Octagam
100 mg/ml
Celkem
Počet (%) subjektů s odpovědí
Alespoň minimální zlepšení 32/45 (71,11 %) 32/46 (69,57 %) 64/91 (70,33 %)
95% CI 57,87; 84,35 56,27; 82,86 60,94; 79,
Celkem bylo v průběhu celého trvání studie podáno 664 infuzních cyklů přípravku Octagam
100 mg/ml. Celkem 62 subjektů (65,3 %) zaznamenalo 282 nežádoucích účinků spojených
s léčbou, které byly považovány za související s hodnoceným lékem. Většina z nich byla mírné
intenzity (207/282). Žádný z pacientů během studie nesplnil kritéria intravaskulární hemolýzy.
V průběhu studie byla snížena maximální povolená rychlost infuze z 0,12 ml/kg/min na
0,04 ml/kg/min. Jak v placebem kontrolovaném období, tak v celém období trvání studie byla
četnost incidence tromboembolických příhod upravená vzhledem k expozici konzistentně nižší
v analýzách provedených „po snížení“ (1,54 na 100 pacientoměsíců před snížením a 0,54 po
snížení za celé období trvání studie). Z toho důvodu se u pacientů s dermatomyozitidou a
rizikovými faktory doporučuje používat nejnižší možnou rychlost infuze (viz také bod 4.4).

Pediatrická populace

Pro Octagam 100 mg/ml nebyly u pediatrické populace provedeny žádné specifické studie.
Prospektivní otevřená studie fáze III pro Octagam 50 mg/ml u 17 dětských/dospívajících pacientů
(průměrný věk 14,0 let, rozmezí 10,5 až 16,8), trpících primárními poruchami imunodeficience.
Pacienti byli léčeni po dobu 6 měsíců. Klinická účinnost byla uspokojivá, protože počet dnů
s infekcí nebo horečkou a počet dnů absence ve škole byl nízký, a typ a závažnost infekcí byly
srovnatelné s normální populací. Nebyly sledovány žádné závažné infekce s nutností hospitalizace.
Je rovněž pozoruhodné, že počet infekčních případů byl nižší, když byla hladina plazmy IgG
udržována na hodnotě přibližně 6 g/l, než když byla hladina plazmy IgG udržována na hodnotě
přibližně 4 g/l.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Normální lidský imunoglobulin je po intravenózní aplikaci okamžitě a plně biologicky dostupný v
oběhovém systému příjemce. Poměrně rychle přechází z plazmy do mimocévního prostoru,
přibližně po 3 až 5 dnech dochází k rovnováze mezi intra a extravaskulárním prostorem.
Průměrný poločas normálního lidského imunoglobulinu měřený u pacientů s imunodeficitem je v
rozmezí od 26 do 41 dní. Tento poločas může kolísat u jednotlivých pacientů, zvláště s primárním
imunodeficitem. U přípravku Octagam 100 mg/ml nebyla u pacientů s imunodeficitem žádná
formální farmakokinetická data získána.
IgG a komplexy IgG jsou odbourávány v buňkách retikuloendoteliálního systému.

Pediatrická populace

Pro Octagam 100 mg/ml nebyly u pediatrické populace provedeny žádné specifické studie.
Prospektivní otevřená studie fáze III byla provedena s přípravkem Octagam u dětských/dospívajících pacientů (průměrný věk 14,0 let, rozmezí 10,5 až 16,8), kteří trpěli primární
poruchou deficitu imunity. Pacienti byli léčeni po dobu 6 měsíců.
Během léčby byla průměrná hodnota Cmax ve stabilním stavu 11,1 ± 1,9 g/l; průměrná minimální
hladina byla 6,2 ± 1,8 g/l. Průměrný konečný poločas celkového IgG byl 35,9 ± 10,8 dne s
mediánem 34 dnů. Průměrný distribuční objem celkového IgG byl 3,7 ± 1,4 litru a celková
systémová clearance byla 0,07 ± 0,02 l/den.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Imunoglobuliny jsou normální složkou lidského organizmu. Studie toxicity po opakovaných
dávkách, genotoxicity a reprodukční toxicity u zvířat nelze provést vzhledem k indukci a
interferenci vznikajících protilátek proti heterologním proteinům. Vzhledem k tomu, že klinické
zkušenosti neposkytují žádný důkaz karcinogenního nebo mutagenního potenciálu imunoglobulinů,
nebyly prováděny žádné experimentální studie u heterologních druhů.


FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Maltosa
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Při absenci studií kompatibility nesmí být tento léčivý přípravek mísen s žádnými dalšími léčivými
přípravky ani s žádnými jinými přípravky IVIg.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Přípravek může být jednorázově vyjmut z chladničky na dobu až 9 měsíců (přičemž nesmí být
překročena doba jeho použitelnosti) a uchováván při teplotě ≤ 25°C. Po uplynutí tohoto období
přípravek nemá být opětovně uložen do chladničky a má být zlikvidován. Datum vyjmutí přípravku
z chladničky má být vyznačeno na krabičce.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Velikost balení:

2 g v 20 ml
5 g v 50 ml
6 g v 60 ml
10 g v 100 ml
20 g v 200 ml
x 10 g v 3 x 100 ml
x 20 g v 3 x 200 ml
30 g v 300 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

20 ml roztoku v 30ml injekční lahvičce.
50 ml roztoku v 70 ml láhvi.
60 ml roztoku v 70 ml láhvi.
100 ml roztoku v 100 ml láhvi.
200 ml roztoku v 250 ml láhvi.
300 ml roztoku v 300 ml láhvi.

Lahvičky/lahve jsou vyrobeny ze skla typu II a jsou uzavřeny bromobutylovými pryžovými
zátkami.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Před použitím je třeba přípravek ohřát na pokojovou nebo tělesnou teplotu.
Roztok má být čirý až mírně opalescentní a bezbarvý až lehce nažloutlý.

Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeniny, se nemají používat.

Vzhledem k možnosti bakteriálního znečištění musí být všechen nepoužitý léčivý přípravek
zlikvidován.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Octapharma (IP) SPRL
Allée de la Recherche 1070 Anderlecht
Belgie
REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA
59/714/09-C
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 1. 2. 10 DATUM REVIZE TEXTU