Octagam Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hyperimunní séra a imunoglobuliny: imunoglobuliny, normální
lidské, pro intravaskulární podání.
ATC kód: J06BANormální lidský imunoglobulin obsahuje hlavně imunoglobulin G (IgG) s širokým spektrem
protilátek proti původcům infekčních onemocnění.
Normální lidský imunoglobulin obsahuje protilátky IgG přítomné v běžné populaci.
Připravuje se obvykle z poolů plazmy od minimálně 1000 dárců. Zastoupení IgG podtříd je velmi
podobné jako v lidské plazmě. Správně zvolené dávky tohoto léčivého přípravku mohou upravit i
velmi nízkou hladinu IgG na normální hodnotu.
Mechanismus účinku u jiných indikací než je substituční terapie není plně objasněn.

Klinické studie
V prospektivním otevřeném multicentrickém klinickém hodnocení fáze III byly zkoumány účinnost
a bezpečnost přípravku Octagam 100 mg/ml u pacientů s idiopatickou (imunitní)
trombocytopenickou purpurou (ITP). Přípravek Octagam 100 mg/ml byl podáván v infuzi ve dvou
po sobě jdoucích dnech v dávce 1 g/kg/den a pacienti byli sledováni po dobu 21 dnů a při kontrolní
návštěvě 63. den po infuzi. Hematologické parametry byly hodnoceny ve 2. až 7. dnu a ve 14. a 21.
dnu.
Do analýzy bylo zahrnuto celkem 116 subjektů; 66 subjektů s chronickou ITP, 49 nově
diagnostikovaných a 1 subjekt byl do studie zahrnut chybně (neměl ITP) a byl tedy z analýzy
účinnosti vyloučen.
Celková míra odpovědi v úplném analytickém souboru byla 80 % (95% interval spolehlivosti:
73 % až 87 %). Míra klinické odpovědi byla v těchto 2 kohortách podobná: 82 % v kohortě s
chronickou ITP a 78 % v kohortě s nově diagnostikovaným onemocněním. U subjektů s odpovědí
byl medián doby odpovědi trombocytů 2 dny s rozsahem 1 až 6 dnů.

Celková maximální rychlost infuze byla 0,12 ml/kg/min. Ve skupině subjektů, u nichž byla
povolena maximální rychlost infuze 0,12 ml/kg/min (n=90), bylo dosaženo mediánu maximální
rychlosti infuze 0,12 ml/kg/min (průměr 0,10 ml/kg/min). Nežádoucí účinky související s léčbou se
vyskytly celkem u 55 % subjektů, přičemž incidence v kohortě s chronickou ITP a v kohortě s nově
diagnostikovanou ITP byla podobná. Všechny nežádoucí účinky související s léčbou měly mírnou
nebo středně závažnou intenzitu a všechny odezněly. Nejčastější nežádoucí účinky byly bolest
hlavy, zvýšená srdeční frekvence (hlášeny byly pouze změny > 10 tepů/min) a horečka. Nežádoucí
účinky související s infuzní léčbou podávanou rychlostí ≤ 0,08 ml/kg/min během infuze nebo do hodiny po infuzi se vyskytly u 32 ze 116 subjektů (28 %), přičemž pouze 6 z 54 subjektů (11 %)
mělo tyto nežádoucí účinky při rychlosti 0,12 ml/kg/min (pokud došlo k nástupu nežádoucího
účinku po skončení infuze, byla k nežádoucímu účinku přiřazena poslední použitá rychlost infuze).
V souvislosti s hodnoceným léčivým přípravkem se nevyskytl žádný případ hemolýzy.
Premedikace ke zmírnění intolerance související s infuzí nebyla podána, s výjimkou u 1 subjektu.

Chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (CIDP)

Retrospektivní studie zahrnovala údaje 46 pacientů s chronickou zánětlivou demyelizační
polyneutropatií (CIDP), kteří byli léčeni přípravkem Octagam 50 mg/ml. Analýza účinnosti
zahrnovala 24 pacientů, s 11 neléčenými pacienty (skupina 1) a 13 pacienty, kteří nedostávali
žádné imunoglobuliny po dobu 12 týdnů před zahájením léčby přípravkem Octagam 50 mg/ml
(skupina 2). Skupina 3 obsahovala 13 dalších pacientů, kteří byli předem léčeni imunoglobuliny
(imunoglobuliny podávané po dobu 12 týdnů před zahájením podávání přípravku Octagam mg/ml). Léčba byla považována za úspěšnou, pokud se hodnota ONLS (Overall Neuropathy
Limitations Scale) snížila nejméně o jeden bod v průběhu 4 měsíců od zahájení léčby. Ve
skupinách 1 a 2 bylo skóre podstatně sníženo u 41,7 % (p=0,02) pacientů. Pouze 3 ze 13 pacientů
(23,08 %) ve skupině 3 (předem léčeni přípravky IVIg) vykázali zlepšení hodnot ONLS; pacientů zůstalo stabilních. U pacientů předem léčených s IVIg nebylo možné očekávat žádné další
zlepšení hodnot ONLS. Průměrný věk vyšetřených pacientů byl 65 let, což je více než v ostatních
studiích CIDP. U pacientů starších 65 let byla četnost odpovědi nižší než u mladších pacientů. To
je v souladu se zveřejněnými údaji.

Dermatomyozitida (DM)
Do prospektivní, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické studie
bylo zařazeno celkem 95 dospělých pacientů (průměrný věk 53 let, rozmezí 22-79 let, 75 % žen)
s dermatomyozitidou.
V prvním období (16 týdnů) byl každé 4 týdny po 4 infuzní cykly subjektům podáván buď
přípravek Octagam 100 mg/ml v dávce 2 g/kg, nebo placebo.
Subjekty mohly nadále používat předchozí přípravek k léčbě DM (maximální dávkování, např.
u kortikosteroidů: 20 mg/den ekvivalentu prednisonu), pokud byli před zařazením do studie na
stabilním dávkování. Během prvního období bylo nutné udržet dávkování souběžně používaného
přípravku k léčbě DM stabilní a zhruba 93 % subjektů byly podávány kortikosteroidy (z toho
přibližně 50 % bylo podáváno ≤ 10 mg/den ekvivalentu prednisonu).
Podíl subjektů s odpovědí (zlepšení ≥ 20 bodů na škále TIS) v týdnu 16 byl v úplném
analyzovaném souboru (FAS, Full Analysis Set) významně vyšší ve skupině s přípravkem
Octagam 100 mg/ml než ve skupině s placebem (78,72 % vs. 43,75 %, rozdíl 34,97 % [95% CI:
16,70, 53,24; p = 0,0008], viz tabulka 1).


Tabulka 1. Skóre celkového zlepšení – podíl subjektů s odpovědí v týdnu Analýza Odpověď na škále TIS Octagam
100 mg/ml
n = Placebo
n = Rozdíl
Octagam
100 mg/ml –
placebo
Primární
(alespoň minimální
zlepšení)
Počet (%) subjektů
s odpovědí 37 (78,72 %) 21 (43,75 %)

Rozdíl v četnosti
odpovědi 34, [95% CI] p-hodnotaa [16,70; 53,24]
0,Sekundární
Alespoň středně velké
zlepšení
Počet (%) subjektů
s odpovědí 32 (68,09 %) 11 (22,92 %)
Rozdíl v četnosti
odpovědi 45,[95% CI] p-hodnotaa [27,31; 63,03] < 0,Sekundární
Alespoň velké zlepšení
Počet (%) subjektů
s odpovědí 15 (31,91 %) 4 (8,33 %)
Rozdíl v četnosti
odpovědi
23,[95% CI] p-hodnotaa [8,13; 39,03] 0,aCochran-Mantel-Haenszelův test
„Alespoň středně velké zlepšení“definováno jako  40 bodů na škále TIS, „alespoň velké zlepšení“definováno jako  60 bodů na
škále TIS, a to na základě šesti základních stanovených parametrů (CSM, Core Set Measures), které zahrnují manuální svalový test
MMT-8, celkové hodnocení aktivity onemocnění (GDA, Global Disease Activity) provedené lékařem, hodnocení extramuskulární
aktivity, celkové hodnocení aktivity onemocnění (GDA) provedené pacientem, dotazník hodnotící zdravotní stav (HAQ, Health
Assessment Questionnaire) a stanovení hodnoty svalových enzymů.
CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů, TIS = skóre celkového zlepšení.

Ve 24týdenním otevřeném pokračovacím období (OLE) bylo každé 4 týdny 91 subjektům dále
podáváno dalších 6 infuzních cyklů přípravku Octagam 100 mg/ml. Dávkování souběžně
podávaného imunosupresiva bylo možné v tomto období snížit a u 15 % subjektů bylo možné
postupně snižovat dávkování kortikosteroidů.
U všech cílových parametrů účinnosti se do týdne 40 ve skupině s přípravkem Octagam 100 mg/ml
udržela odpověď z prvního období. Subjekty ve skupině s placebem dosáhly podobné odpovědi po
přechodu na přípravek Octagam 100 mg/ml v pokračovacím období (viz tabulka 2).
Tabulka 2. Skóre celkového zlepšení – podíl subjektů s odpovědí v týdnu
Odpověď na škále TIS v týdnu 40 Octagam
100 mg/ml
Placebo/Octagam
100 mg/ml
Celkem
Počet (%) subjektů s odpovědí
Alespoň minimální zlepšení 32/45 (71,11 %) 32/46 (69,57 %) 64/91 (70,33 %)
95% CI 57,87; 84,35 56,27; 82,86 60,94; 79,
Celkem bylo v průběhu celého trvání studie podáno 664 infuzních cyklů přípravku Octagam
100 mg/ml. Celkem 62 subjektů (65,3 %) zaznamenalo 282 nežádoucích účinků spojených
s léčbou, které byly považovány za související s hodnoceným lékem. Většina z nich byla mírné
intenzity (207/282). Žádný z pacientů během studie nesplnil kritéria intravaskulární hemolýzy.
V průběhu studie byla snížena maximální povolená rychlost infuze z 0,12 ml/kg/min na
0,04 ml/kg/min. Jak v placebem kontrolovaném období, tak v celém období trvání studie byla
četnost incidence tromboembolických příhod upravená vzhledem k expozici konzistentně nižší
v analýzách provedených „po snížení“ (1,54 na 100 pacientoměsíců před snížením a 0,54 po
snížení za celé období trvání studie). Z toho důvodu se u pacientů s dermatomyozitidou a
rizikovými faktory doporučuje používat nejnižší možnou rychlost infuze (viz také bod 4.4).
Pediatrická populace
Pro Octagam 100 mg/ml nebyly u pediatrické populace provedeny žádné specifické studie.
Prospektivní otevřená studie fáze III pro Octagam 50 mg/ml u 17 dětských/dospívajících pacientů
(průměrný věk 14,0 let, rozmezí 10,5 až 16,8), trpících primárními poruchami imunodeficience.
Pacienti byli léčeni po dobu 6 měsíců. Klinická účinnost byla uspokojivá, protože počet dnů
s infekcí nebo horečkou a počet dnů absence ve škole byl nízký, a typ a závažnost infekcí byly
srovnatelné s normální populací. Nebyly sledovány žádné závažné infekce s nutností hospitalizace.
Je rovněž pozoruhodné, že počet infekčních případů byl nižší, když byla hladina plazmy IgG
udržována na hodnotě přibližně 6 g/l, než když byla hladina plazmy IgG udržována na hodnotě
přibližně 4 g/l.