RAPIBLOC - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rapibloc 300 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 300 mg landiolol-hydrochloridu, což odpovídá 280 mg landiololu.

Po rekonstituci (viz bod 6.6) jeden ml obsahuje 6 mg landiolol-hydrochloridu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Supraventrikulární tachykardie a pro rychlou kontrolu komorové frekvence u pacientů s fibrilací síní
nebo flutterem síní v perioperačním a pooperačním stavu nebo za jiných okolností, kdy je žádoucí
krátkodobá kontrola komorové frekvence krátkodobě působícím agens.
• Nekompenzační sinusová tachykardie, pokud si podle úsudku lékaře vyžaduje rychlá srdeční
frekvence specifickou intervenci.
Landiolol není určen k léčbě chronických stavů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Landiolol je určen k intravenóznímu podání ve sledovaném prostředí. Landiolol má podávat pouze
kvalifikovaný zdravotnický pracovník. Dávkování landiololu má být titrováno individuálně.

Infuze je obvykle zahájena infuzní rychlostí 10-40 mikrogramů/kg/min, čímž je dosaženo účinku
způsobujícího snížení srdeční frekvence během 10-20 min.

Pokud je vyžadován rychlý nástup účinku způsobujícího snížení srdeční frekvence (do 2 až 4 min), lze zvážit
volitelnou nasycovací dávku 100 mikrogramů/kg/min po dobu 1 min s následnou kontinuální intravenózní
infuzí 10-40 mikrogramů/kg/min.

U pacientů se srdeční dysfunkcí se mají používat nižší zahajovaní dávky. Pokyny k dávkování jsou uvedeny
v bodě “Zvláštní skupiny pacientů” a v uceleném dávkovacím schématu.

Maximální dávka: Udržovací dávka se může po omezenou dobu zvýšit až na 80 mikrogramů/kg/min (viz bod
5.2), pokud to kardiovaskulární stav pacienta vyžaduje a pokud takové zvýšení dávky umožňuje a pokud
není překročena maximální denní dávka.

Maximální doporučená denní dávka landiolol-hydrochloridu je 57,6 mg/kg/den (např. infuze
40 mikrogramů/kg/min po dobu 24 hodin).
S podáváním infuze landiololu v dávce >10 μg/kg/min po dobu delší než 24 hodin jsou jen omezené
zkušenosti.

Konverzní vzorec pro kontinuální intravenózní infuzi: mikrogramy/kg/min na ml/h (Rapibloc 300 mg/50 ml
= 6 mg/ml):

Cílová dávka (mikrogramy/kg/min) x tělesná hmotnost (kg)/100 = infuzní rychlost (ml/h)

Konverzní tabulka (příklad):


Volitelné podání bolusu u hemodynamicky stabilních pacientů:
Konverzní vzorec ze 100 mikrogramů/kg/min na ml/h (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):

Infuzní rychlost nasycovací dávky (ml/h) po dobu 1 minuty = tělesná hmotnost (kg)
(Příklad: infuzní rychlost nasycovací dávky 70 ml/h po dobu 1 minuty u pacienta s tělesnou hmotností 70 kg)

V případě nežádoucích účinků (viz bod 4.8) má být dávka landiololu snížena nebo je třeba infuzi přerušit a
pacienti mají v případě potřeby dostat příslušnou lékařskou péči. V případě hypotenze a bradykardie je
možné podávání landiololu obnovit v nižší dávce poté, co se krevní tlak nebo srdeční frekvence vrátily na
přijatelnou úroveň. U pacientů s nízkým systolickým krevním tlakem je při úpravě dávkování a během
udržovací infuze nutná zvláštní opatrnost.

Přechod na alternativní léky: Po dosažení požadované kontroly srdeční frekvence a stabilního klinického stavu
může být proveden přechod k alternativním léčivým přípravkům (jako jsou perorální antiarytmika).
Když se landiolol nahrazuje alternativními léčivými přípravky, lékař má věnovat zvýšenou pozornost označení
a dávkování alternativního léku. Pokud se přechází na alternativní léčivý přípravek, dávkování landiololu může
být sníženo následovně:
• Během první hodiny po podání první dávky alternativního léčivého přípravku se má rychlost infuze
landiololu snížit o polovinu (50 %).
• Po podání druhé dávky alternativního léčivého přípravku je nutné sledovat reakci pacienta, a
pokud byla nejméně po dobu jedné hodiny udržována uspokojivá kontrola, může být infuze
landiololu přerušena.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (≥ 65 let)


rozmezí pro pacienty se srdeční
dysfunkcí


kg tělesné
hmotnosti
μg/kg/min
μg/kg/min
μg/kg/min
μg/kg/min
μg/kg/min
μg/kg/min
μg/kg/min
40 0,4 0,8 2 4 8 12 16 ml/h
50 0,5 1 2,5 5 10 15 20 ml/h
60 0,6 1,2 3 6 12 18 24 ml/h
70 0,7 1,4 3,5 7 14 21 28 ml/h
80 0,8 1,6 4 8 16 24 32 ml/h
90 0,9 1,8 4,5 9 18 27 36 ml/h
100 1 2 5 10 20 30 40 ml/h
Úprava dávky není nutná.

Porucha funkce ledvin

Úprava dávky není nutná (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Údaje o léčbě pacientů s poruchou funkce jater jsou omezené (viz bod 5.2). U pacientů se všemi stupni
poruchy funkce jater se doporučuje opatrné dávkování počínaje nejnižší dávkou.

Srdeční dysfunkce

U pacientů s poruchou funkce levé komory (LVEF <40%, CI <2,5 l/min/m2, NYHA 3-4), například po
kardiochirurgické operaci, během ischémie nebo při septických stavech, byly pro dosažení kontroly srdeční
frekvence používány nižší dávky počínající dávkou 1 mikrogram/kg/min a zvyšující se postupně za
důkladného sledování krevního tlaku až do 10 mikrogramů/kg/min. Pokud je to nutné a kardiovaskulární stav
pacienta to dovoluje, je možné při pečlivém monitoringu hemodynamických funkcí zvážit další zvýšení
dávky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost landiololu u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné
údaje jsou uvedeny v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.


Způsob podání

Rapibloc musí být před podáním rekonstituován (instrukce jsou uvedeny v bodě 6.6) a použit ihned po otevření
(viz body 4.4 a 6.3).

Rapibloc nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Landiolol má být podáván intravenózně přes centrální infuzi nebo periferní infuzi a nemá být podáván
pomocí stejné infuze s jinými léčivými přípravky (viz bod 6.6).

U landiololu se na rozdíl od jiných beta-blokátorů neobjevuje tachykardie jako reakce na náhlé ukončení
podávání po 24 hodinách kontinuální infuze. Nicméně, pacienti mají být pečlivě sledováni, pokud má být
podávání landiololu přerušeno.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Těžká bradykardie (puls méně než 50 tepů za minutu)
- Sick sinus syndrom
- Těžké poruchy vodivosti atrioventrikulárního (AV) uzlu (bez kardiostimulátoru): AV blokáda 2.
nebo 3. stupně
- Kardiogenní šok
- Těžká hypotenze
- Dekompenzované srdeční selhávání, pokud je považované za nesouvisející s arytmií
- Plicní hypertenze
- Neléčený feochromocytom
- Akutní astmatický záchvat
- Těžká, nekontrolovaná metabolická acidóza

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Rapibloc musí být před podáním rekonstituován a musí se použít ihned po otevření (viz bod 6).

Landiolol má být používán s opatrností u diabetiků nebo v případě hypoglykemie. Hypoglykemie je
závažnější s méně kardioselektivními beta-blokátory. Beta-blokátory mohou maskovat prodromální příznaky
hypoglykemie, jako je tachykardie. Závratě a pocení však nemusí být ovlivněny.

Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem je hypotenze, která je rychle reverzibilní snížením dávky nebo
přerušením podávání léku.

Doporučuje se průběžně monitorovat krevní tlak a EKG u všech pacientů léčených landiololem.

Beta-blokátorům je třeba se vyhnout u pacientů se syndromem preexcitace v kombinaci s fibrilací síní.
U těchto pacientů mohou beta-blokády atrioventrikulárního uzlu zvýšit vedení přes akcesorní dráhu a mohou
vyvolat komorovou fibrilaci.

Vzhledem k negativnímu účinku na dobu atrioventrikulárního vedení je třeba pacientům se srdeční blokádou
prvního stupně podávat beta-blokátory jen se zvýšenou opatrností (viz také bod 4.3).

Současné podávání landiololu s verapamilem nebo diltiazemem u pacientů s abnormalitami
atrioventrikulárního vedení se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Beta-blokátory mohou zvýšit počet a trvání anginózních záchvatů u pacientů s Prinzmetalovou anginou
(vazokonstrikční angina) v důsledku neoponované vazokonstrikce koronárních tepen zprostředkované alfa-
receptory. Neselektivní beta-blokátory nemají být používány u těchto pacientů a selektivní beta-1 blokátory
mají být používány pouze s nejvyšší opatrností.

Použití landiololu ke kontrole komorové odpovědi u pacientů se supraventrikulárními arytmiemi se má
provádět s opatrností u pacientů s (preexistujícím) srdečním selháním nebo pokud je pacient hemodynamicky
nestabilní nebo užívá jiné léky, které zhoršují některý nebo všechny z následujících stavů: periferní
rezistenci, plnění srdečních komor, kontraktilitu myokardu nebo šíření elektrického impulzu v myokardu.
Přínosy potenciální kontroly rytmu mají vyvážit riziko další deprese kontraktility myokardu. Při prvních
známkách nebo příznacích dalšího zhoršování se dávka nemá zvýšit a pokud je to považováno za nezbytné,
má být podávání landiololu přerušeno a pacienti mají dostávat příslušnou lékařskou péči.

Hlavní metabolit landiololu (M1) se vylučuje ledvinami a je pravděpodobné, že se u pacientů s poruchou
funkce ledvin hromadí. Ačkoli tento metabolit nepůsobí jako beta-blokátor dokonce ani v dávkách 200krát
vyšších než mateřské léčivo, landiolol se má používat s opatrností u pacientů s poruchou funkcí ledvin.

U pacientů s feochromocytomem má být landiolol používán s opatrností a pouze po předchozí léčbě
blokátory alfa-receptorů (viz bod 4.3).

Pacienti s bronchospastickým onemocněním zpravidla nemají dostávat beta-blokátory. Vzhledem k vysoké
relativní beta-1 selektivitě a titratabilitě landiolol může být s opatrností u těchto pacientů používán. Landiolol
se má opatrně titrovat k dosažení co nejnižší účinné dávky. V případě bronchospasmu musí být infuze
okamžitě ukončena, a pokud je to nutné, má se podat beta-2 agonista. Pokud pacient již užívá látku
stimulující beta-2 receptory, může být nutné přehodnotit dávku této látky.

U pacientů s poruchami periferního oběhu (Raynaudova nemoc nebo syndrom, intermitentní klaudikace)
mají být beta-blokátory používány s velkou opatrností, protože může dojít ke zhoršení těchto poruch.

Beta-blokátory mohou zvýšit jak citlivost vůči alergenům, tak i závažnost anafylaktických reakcí. Pacienti
užívající beta-blokátory nemusí reagovat na obvyklé dávky epinefrinu, používané k léčbě anafylaktických
reakcí (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antagonisté vápníku, jako jsou deriváty dihydropyridinu (například nifedipin), mohou zvýšit riziko
hypotenze. U pacientů se srdeční nedostatečností může vést současná léčba beta-blokátory k srdečnímu
selhávání. Doporučuje se pečlivá titrace landiololu a vhodné hemodynamické monitorování.

Podávání landiololu je třeba opatrně titrovat při současném podávání s verapamilem, diltiazemem,
antiarytmiky první třídy, amiodaronem nebo přípravky na bázi náprstníku, protože současné podávání může
mít za následek nadměrné potlačení srdeční funkce a/nebo abnormality atrioventrikulárního vedení.

Landiolol nemá být používán současně s verapamilem nebo diltiazemem u pacientů s abnormalitami
atrioventrikulárního vedení (viz bod 4.4).

Současné používání landiololu a inzulínu nebo perorálních antidiabetik může ovlivnit účinek na snižování
hladiny cukru v krvi. Hladině cukru v krvi má být věnována pozornost i tehdy, pokud jsou tyto léčivé
přípravky podávány současně, neboť beta-adrenergní blokáda může maskovat známky hypoglykemie, jako je
tachykardie.

Léčivé přípravky používané během anestezie

Pokračování v používání beta-blokátorů při indukci narkózy, intubaci a při ukončení narkózy snižuje riziko
arytmie.
V případě, že intravaskulární objemový stav pacienta je nejistý nebo jsou současně s landiololem podávána
antihypertenziva (včetně jiných beta-blokátorů), může nastat oslabení reflexní tachykardie a riziko hypotenze
se může zvýšit.

Hypotenzní účinek inhalačních anestetik může být v přítomnosti landiololu zvýšený. Dávkování kteréhokoli
z těchto léků může být upraveno podle potřeby, aby se udržela požadovaná hemodynamika.

Podávání landiololu je třeba titrovat s opatrností při současném podávání s anestetiky, která mají účinek
způsobující zpomalení srdeční frekvence, s esterázovými substráty (např. suxamethonium-chlorid) nebo
s inhibitory cholinesterázy (např. neostigmin), protože současné podávání může zesílit účinek způsobující
zpomalení srdeční frekvence nebo prodloužit dobu trvání účinku landiololu.
Studie in vitro s použitím lidské plazmy odhalila, že současné podávání suxamethonia by mohlo zvýšit
maximální koncentraci landiolol-hydrochloridu v krvi asi o 20 %. Antagonistická inhibice může také
způsobit prodloužení doby trvání neuromuskulární blokády indukované suxamethonium-chloridem.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Kombinace landiololu s gangliovými blokátory může zvýšit hypotenzní účinek.

NSAID mohou snížit hypotenzní účinky beta-blokátorů.

Zvláštní opatrnosti je třeba při současném používání floktafeninu nebo amisulpridu s beta-blokátory.

Současné podávání landiololu s tricyklickými antidepresivy, barbituráty a fenothiaziny nebo
antihypertenzivy může zvýšit účinek na snižování krevního tlaku. Podávání landiololu má být opatrně
upraveno, aby nedošlo k neočekávané hypotenzi.

Když se sympatomimetika, které působí jako agonisté beta-adrenergních receptorů, podávají současně
s landiololem, mohou působit proti jeho účinkům. Dávku kteréhokoli z těchto přípravků může být nutné
upravit na základě odpovědi pacienta nebo může být zváženo použití alternativních terapeutických
přípravků.

Přípravky způsobující snížení hladiny katecholaminů nebo antisympatotonika (např. reserpin, klonidin,
dexmedetomidin) mohou mít při současném podávání s landiololem zesilující účinek. Pacienti léčení
současně těmito přípravky mají být důkladně pozorováni pro známky hypotenze nebo výrazné bradykardie.

Současné používání klonidinu a beta-blokátorů zvyšuje riziko „rebound“ hypertenze. I když účinek
vyvolávající „rebound“ hypertenzi nebyl pozorován po podávání landiololu po dobu 24 hodin, takový účinek
nelze vyloučit, pokud se landiolol používá v kombinaci s klonidinem.

Anafylaktické reakce způsobené jinými léčivými přípravky mohou být závažnější u pacientů užívajících
beta-blokátory. Tito pacienti mohou být rezistentní k léčbě epinefrinem v normální dávce, ale intravenózní
injekce glukagonu je účinná (viz bod 4.4).

Když byl v průběhu infuze landiololu podáván intravenózně heparin u pacientů podstupujících
kardiovaskulární operaci, došlo k 50procentnímu poklesu hladiny landiololu v plazmě v souvislosti
s poklesem krevního tlaku vyvolaného heparinem a ke zvýšení doby cirkulace landiololu. Hodnoty srdeční
frekvence se v této situaci nezměnily.

Potenciál pro interakce metabolitů landiololu M1 a M2 při současném používání jiných léčivých přípravků
není znám. Farmakodynamické účinky těchto metabolitů nejsou považovány za klinicky významné (viz bod
5.2).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Není známo, zda je rozsah farmakokinetických nebo farmakodynamických lékových interakcí
u pediatrických pacientů podobný jako u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání přípravku Rapibloc těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na
zvířatech nenaznačují klinicky významné účinky (viz bod 5.3). Podávání landiololu v těhotenství se
z preventivních důvodů nedoporučuje.

Vzhledem k farmakologickému účinku beta-blokátorů mají být v pozdějším období těhotenství vzaty
v úvahu nežádoucí účinky na plod a novorozence (především hypoglykemie, hypotenze a bradykardie).
Pokud se považuje léčba landiololem za nezbytnou, je třeba monitorovat uteroplacentární průtok krve a růst
plodu. Novorozenec musí být pečlivě monitorován.

Kojení
Není známo, zda se landiolol nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné
farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování landiololu do mléka. Riziko pro kojené dítě nelze
vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno
rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání landiololu.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebylo prokázáno, že by měl landiolol vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem léčivého přípravku (ADR) hlášeným v klinických studiích
(1 569 pacientů) a ve studiích zaměřených na léčebný výsledek po uvedení přípravku na trh/v průzkumech
zaměřených na použití (1 257 pacientů) při podávání landiololu byla hypotenze a bradykardie (≥1 až <10 %).

ADR jsou uvedeny v následující tabulce podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu; velmi časté (≥
1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi
vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

b. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Infekce a infestace méně časté: Pneumonie
vzácné: Mediastinitida
Poruchy krve a
lymfatického systému
vzácné: Trombocytopenie, porucha krevních destiček
Poruchy metabolismu a
výživy
méně časté: Hyponatremie
vzácné: Hyperglykemie
Poruchy nervového
systému
méně časté: Mozková ischemie, bolest hlavy
vzácné: Mozkový infarkt, cévní mozková příhoda, záchvat
Srdeční poruchy časté: Bradykardie
méně časté: Srdeční zástava, sinusová zástava, tachykardie
vzácné: Infarkt myokardu, komorová tachykardie, fibrilace síní, syndrom
nízkého srdečního výdeje, atrioventrikulární blokáda, blokáda pravého
Tawarova raménka, supraventrikulární extrasystola, ventrikulární
extrasystola
Cévní poruchy časté: Hypotenze
méně časté: Hypertenze
vzácné: Šok, návaly horka
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
méně časté: Plicní edém
vzácné: Astma, respirační tíseň, respirační porucha, bronchospazmus,
dušnost, hypoxie
Gastrointestinální
poruchy
méně časté: Zvracení, nauzea
vzácné: Břišní diskomfort, ústní sekret, zápach z úst
Poruchy jater a žlučových
cest
méně časté: Porucha jater
vzácné: Hyperbilirubinemie
Poruchy kůže a podkožní
tkáně vzácné: Erytém, studený pot
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
vzácné: Svalové spazmy
Poruchy ledvin a
močových cest
vzácné: Selhání ledvin, akutní selhání ledvin, oligurie
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
vzácné: Horečka, třesavka, hrudní diskomfort, bolest v místě aplikace
není známo: Bolest v místě aplikace, reakce v místě vpichu, pocit tlaku
Vyšetření časté: Snížení krevního tlaku
méně časté: Deprese segmentu ST na EKG, abnormální hodnoty srdečního
indexu, abnormální hodnoty alaninaminotransferázy (ALT/GPT), abnormální
hodnoty aspartátaminotransferázy (AST/GOT), abnormální hodnoty
bilirubinu v krvi, abnormální počet bílých krvinek, abnormální počet
erytrocytů, abnormální hodnoty hemoglobinu, abnormální hodnoty
hematokritu, abnormální počet trombocytů, abnormální hodnoty
laktátdehydrogenázy v krvi, abnormální hodnoty močoviny v krvi, zvýšená
hladina kreatininu v krvi, abnormální hodnoty kreatinfosfokinázy v krvi,
abnormální hodnoty celkového proteinu, abnormální hodnoty albuminu
v krvi, abnormální hodnoty sodíku v krvi, abnormální hodnoty draslíku
v krvi, abnormální hodnoty cholesterolu v krvi, abnormální hodnoty
triacylglycerolů v krvi, přítomnost bílkoviny v moči
vzácné: Zvýšení krevního tlaku, inverze T vlny na elektrokardiogramu,
elektrokardiogram: prodloužený QRS komplex, snížení srdeční frekvence,
zvýšený plicní arteriální tlak, snížená hodnota pO2, abnormální počet
neutrofilů, abnormální hodnoty alkalické fosfatázy v krvi, abnormální
hodnoty alkalické fosfatázy leukocytů, abnormální hodnoty volných
mastných kyselin, chlorid v krvi, abnormální hodnoty glukózy v moči

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypotenze a bradykardie (viz také bod 4.2) byly nejčastějšími nežádoucími účinky, které byly pozorovány
u pacientů léčených landiololem. Hypotenze byla pozorována u 8,5 % z 948 pacientů léčených landiololem
v kontrolovaných klinických studiích (ve srovnání s 2,1 % léčených placebem, 8,5 % léčených komparátory
a 5,7 % bez léčby) a u 8,6 % z 581 pacientů v nekontrolovaných studiích. Bradykardie byla pozorována
u 2,1 % z 948 pacientů léčených landiololem v kontrolovaných klinických studiích (ve srovnání s 0 %
léčených placebem, 2,5 % léčených komparátory a 2,4 % bez léčby) a u 0,5 % z 581 pacientů
v nekontrolovaných studiích. Ve studiích zaměřených na léčebný výsledek po uvedení přípravku na
trh/v průzkumech zaměřených na použití landiololu byla frekvence hypotenze resp. bradykardie 0,8 % resp.
0,7 % (z 1 257 pacientů). Všechny případy hypotenze a bradykardie související s léčbou landiololem
v popsaných studiích byly vyřešeny nebo se zlepšily bez podniknutí jakýchkoli opatření nebo v průběhu
několika minut po přerušení podávání landiololu a/nebo nasazení další léčby.

Závažné nežádoucí účinky na základě klinických studií/průzkumů o používání po uvedení přípravku na trh:
Šok v důsledku nadměrné hypotenze byl u jednoho pacienta před operací zapojeného do klinické studie
spojený s těžkým krvácením (situace byla vyřešena 10 minut poté, co byl vysazen landiolol, prostaglandin a
isofluran). Srdeční zástava, úplná atrioventrikulární blokáda, sinusová zástava a těžká bradykardie, které
byly hlášeny z klinických studií a ze sledování léčby landiololem po uvedení přípravku na trh, se vyskytly
především u starších pacientů nebo u pacientů s hypertenzí nebo srdečními onemocněními jako
komplikacemi.

Opatření, která mají být přijata, pokud se vyskytnou tyto specifické nežádoucí účinky, jsou popsána
v bodě 4.2.

Laboratorní parametry: Abnormální změny laboratorních hodnot byly hlášeny v souvislosti s nežádoucími
účinky, ale byly hlášeny také samostatně. V kontrolovaných studiích abnormální změny ALT, AST nebo
bilirubinu byly hlášeny u 5 % pacientů léčených landiololem (n=241) a u 7 % v kontrolní skupině (n=243).
Celková četnost změn laboratorních parametrů v těchto studiích byla 8,7 % u pacientů léčených landiololem
a 13,6 % v kontrolní skupině. Změny laboratorních hodnot byly vyřešeny nebo se zmírnily a nebyly
považovány za klinicky relevantní.

K dispozici jsou pouze omezené údaje o bezpečnosti pro používání landiololu u starších pacientů. Nejasnosti
týkající se bezpečnostního profilu landiololu je třeba zvážit, protože nežádoucí účinky by mohly vyplývat
také z použití současně podávaných léčivých přípravků nebo z narkózy.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V případě předávkování se mohou vyskytnout následující příznaky: Těžká hypotenze, těžká bradykardie,
atrioventrikulární blokáda, srdeční nedostatečnost, kardiogenní šok, srdeční zástava, bronchospasmus,
respirační nedostatečnost, ztráta vědomí až kóma, křeče, nauzea, zvracení, hypoglykemie, hyperkalemie.

V případě předávkování je nutné podávání landiololu okamžitě přerušit.

Doba potřebná pro vymizení příznaků po předávkování závisí na množství podaného landiololu. I když
účinek landiololu na snížení srdeční frekvence po ukončení podávání rychle klesá, může to trvat i déle než
30 minut, jak je to patrné z přerušení jeho podávání na úrovni terapeutických dávek.
Může být nutné umělé dýchání. Na základě pozorovaných klinických účinků májí být zvážena následující
obecná opatření:
- Bradykardie: intravenózně má být podáván atropin nebo jiný anticholinergní léčivý přípravek a pak
má být podán stimulátor beta-1 (dobutamin, apod.) Pokud bradykardii nelze dostatečně léčit, může
být nezbytné použít kardiostimulátor.
- Bronchospazmus: je třeba podat nebulizovaná beta-2 sympatomimetika. Pokud tato léčba není
dostatečná, může být zváženo intravenózní podání beta-2 sympatomimetik nebo aminofylinu.
- Symptomatická hypotenze: intravenózně mají být podány tekutiny a/nebo presorické látky.
- Kardiovaskulární deprese nebo srdeční šok: mohou být podávána diuretika (v případě otoku plic)
nebo sympatomimetika. Dávka sympatomimetik (v závislosti na příznacích, například dobutamin,
dopamin, norepinefrin, epinefrin, atd.) závisí na terapeutickém účinku. V případě, že je nutná další
léčba, intravenózně mohou být podány následující látky: atropin, inotropní farmaka, vápenaté ionty.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Beta-blokátory selektivní
ATC kód: C07AB14

Mechanismus účinku/farmakodynamické účinky
Landiolol je vysoce selektivní antagonista beta-1 receptorů (selektivita na blokádu beta-1 receptorů je
255krát vyšší než na blokádu beta-2 receptorů), který inhibuje pozitivní chronotropní účinek katecholaminů
epinefrinu a norepinefrinu na srdce, kde se převážně nacházejí beta-1 receptory. Předpokládá se, že landiolol,
stejně jako jiné beta-blokátory, snižuje sympatický účinek, což vede ke snížení srdeční frekvence, snížení
spontánního vysílání vzruchů z ektopického fokusu, zpomaluje vedení a zvyšuje refrakterní periodu
atrioventrikulárního uzlu. Landiolol nevykazuje žádnou aktivitu stabilizace membrány nebo vnitřní
sympatomimetickou aktivitu in vitro. V preklinických a klinických studiích landiolol kontroloval tachykardii
ultra krátkodobě působícím účinkem s rychlým nástupem a odezníváním účinku a dále prokazoval
antiischemické a kardioprotektivní účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost
Na základě údajů v publikovaných klinických studiích bylo léčeno landiololem 991 pacientů s perioperační
nebo paroxysmální supraventrikulární tachyarytmií (SVT). Cílovým parametrem účinnosti bylo snížení
srdeční frekvence a/nebo konverze na sinusový rytmus pro léčení sinusové tachykardie nebo SVT. Za
účelem prevence perioperační fibrilace síní a za účelem léčby nebo prevence nežádoucích hemodynamických
a dalších odpovědí na specifické podněty spojené s invazivními postupy bylo landiololem léčeno 3 pacientů. Hlavním parametrem účinnosti v těchto studiích byla kontrola srdeční frekvence a krevního tlaku.
U pacientů léčených landiololem bylo pozorováno významné snížení srdeční frekvence nebo prevence
prudkého nárůstu srdeční frekvence. Z klinických studií jsou k dispozici údaje o bezpečnosti týkající se
569 subjektů (viz bod 4.8). V kontrolovaných studiích byly nežádoucí účinky pozorovány u 12 % pacientů
léčených landiololem (oproti 5,8 % pacientů užívajících placebo, 20,5 % pacientů léčených aktivním
komparátorem a 6,1 % bez léčby). V nekontrolovaných studiích byl výskyt nežádoucích účinků u pacientů
léčených landiololem 16 %. V průzkumech zaměřených na léčebný výsledek po uvedení přípravku na trh/na
uživatele bylo landiololem léčeno 1 257 pacientů s perioperační/pooperační supraventrikulární tachyarytmií
(včetně síňového flutteru). Výskyt nežádoucích účinků byl 8,0 %.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Rapibloc u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě nebo prevenci supraventrikulárních
arytmií. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Údaje o léčbě supraventrikulárních tachyarytmií landiololem u dětí jsou omezené a jsou založeny na
publikované literatuře. Kontinuální infuze v dávce 4 mikrogramy/kg tělesné hmotnosti/min landiololu snížila
srdeční frekvenci a vrátila normální sinusový rytmus u 3měsíčního kojence s pooperační junkční ektopickou
tachykardií (JET).
Čtyři pacienti ve věku od 14 dnů do 2 let, u kterých se vyvinula perioperační JET, byli léčeni landiololem.
U všech pacientů vedlo podání landiololu v dávce v rozmezí od 1,0 do 10,0 mikrogramů/kg tělesné
hmotnosti/min k úspěšné kontrole srdeční frekvence. Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky, jako je
bradykardie, hypotenze nebo hypoglykemie.
V retrospektivní analýze bylo 12 pacientů ve věku od 4 dnů do 9 let s diagnózou pooperačních tachyarytmií
léčených landiololem (průměrná udržovací dávka byla 6,8 ± 0,9 mikrogramů/kg tělesné hmotnosti/min) pro
snížení srdeční frekvence nebo přechod na sinusový rytmus. Tachyarytmie byly převedeny na sinusový
rytmus v 70,0 % případů a průměrná doba potřebná k dosažení snížení srdeční frekvence byla 2,3 ± 0,hodiny. Bradykardie byla pozorována u jednoho pacienta léčeného landiololem v dávce 10 mikrogramů/kg
tělesné hmotnosti/min.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Když se landiolol podává kontinuální intravenózní infuzí, koncentrace landiololu v krvi dosáhne hodnoty
ustáleného stavu asi 15 minut po zahájení podávání. Ustáleného stavu může být dosaženo i rychleji (již do až 5 minut) s režimy, které používají vyšší úvodní dávku infuze po dobu 1 minuty s následnou kontinuální
infuzí s nižší dávkou.

Absorpce
U zdravých dobrovolníků byla průměrná maximální plazmatická koncentrace landiololu
0,294 mikrogramů/ml po podání jednorázové bolusové dávky landiololu 100 mikrogramů/kg. Příslušné
ustálené hladiny v plazmě po 2 hodinách infuze 10, 20 a 40 mikrogramů/kg/min byly 0,2; 0,4 a
0,8 mikrogramů/ml v uvedeném pořadí.
Ve studii, která zahrnovala pacienty s fibrilací síní nebo flutterem síní, dostávala jedna skupina dávky
40 mikrogramů/kg/min po dobu až 190 minut bez zvyšování dávek, což vedlo k maximálním plazmatickým
koncentracím v rozmezí od 0,52 do 1,77 mikrogramů/ml. Ve studijní skupině, která dostávala dávky
zvyšující se až na 80 mikrogramů/kg/min po dobu 14 až 174 minut, byly pozorovány maximální plazmatické
koncentrace v rozmezí od 1,51 do 3,33 mikrogramů/ml.

Vzhledem k molekulární charakteristice landiololu (nízká molekulová hmotnost přibližně 0,5 kDa a nízká
schopnost vazby na proteiny) se neočekává významná reabsorpce aktivním transportem přes transportéry
renálního vychytávání OAT1, OAT3 nebo OCT2.

Distribuce
Distribuční objem landiololu byl 0,3 l/kg – 0,4 l/kg po jednorázovém podání bolusové dávky 100 – mikrogramů/kg nebo v ustáleném stavu během infuze landiololu 20 – 80 mikrogramů/kg/min.
Landiolol má nízkou vazbu na proteiny (<10 %), která je závislá na dávce.

Biotransformace
Landiolol je metabolizován hydrolýzou esterové složky. In vitro a in vivo údaje nasvědčují tomu, že landiolol
se metabolizuje především v plazmě pseudocholinesterázou a karboxylesterázou. Hydrolýza uvolňuje ketal
(alkoholická složka), který se dále štěpí, čímž vzniká glycerol a aceton, a komponenta karboxylové kyseliny
(metabolit M1), která následně prochází beta-oxidací za vzniku metabolitu M2 (substituované kyseliny
benzoové). Účinek metabolitů landiololu M1 a M2 na blokování beta-1 receptorů je 1/200 nebo méně
z výchozí sloučeniny, což znamená zanedbatelný vliv na farmakodynamiku, když se bere v úvahu maximální
doporučená dávka landiololu a trvání infuze.
Ani landiolol, ani metabolity M1 a M2 nevykazovaly inhibiční účinky na metabolickou aktivitu různých
molekulárních druhů cytochromu P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4) in vitro. Obsah cytochromu Pnebyl u potkanů po opakovaném intravenózním podání landiololu ovlivněn. Nejsou k dispozici žádné údaje
o potenciálním vlivu landiololu nebo jeho metabolitů na indukci CYP P450 nebo časově závislou inhibici.

Eliminace
U lidí je hlavní cestou vylučování landiololu moč. Po intravenózním podání se asi 75 % podané dávky
(54,4 % jako metabolit M1 a 11,5 % jako metabolit M2) vyloučí v průběhu 4 hodin. Primární cestou
vylučování/eliminace landiololu je vylučování/eliminace močí s mírou vyloučení landiololu a jeho hlavních
metabolitů M1 a M2 močí >99 % během 24 hodin.
Celková tělesná clearance landiololu byla 66,1 ml/kg/min po jednorázovém podání landiololu v bolusové
dávce 100 mikrogramů/kg a 57 ml/kg/min v ustáleném stavu po 20hodinové kontinuální infuzi landiololu
v dávce 40 mikrogramů/kg/min.
Poločas eliminace landiololu byl 3,2 minuty po jednorázovém podání landiololu v bolusové dávce
100 mikrogramů/kg a 4,52 minut po 20hodinové kontinuální infuzi landiololu v dávce
40 mikrogramů/kg/min.

Linearita/nelinearita
Landiolol prokázal lineární farmakokinetický – farmakodynamický (koncentrace-účinek) vztah v celém
rozsahu doporučených dávek.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
Vliv funkce jater na farmakokinetické vlastnosti landiololu byl zkoumán u šesti pacientů s mírnou až středně
těžkou poruchou funkce jater (5 pacientů Child-Pugh třída A, jeden pacient Child-Pugh třída B, se střední
hladinou cholinesterázy v plazmě -62 %) a u šesti zdravých dobrovolníků. Pacienti s poruchou funkce jater
se vyznačují snížením distribučního objemu landiololu a zvýšením hladin landiololu v plazmě o 40 %.
Eliminační poločas a eliminace léčiva se neliší od zdravých dospělých osob.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické vlastnosti u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly posuzovány.

Bělošská a asijská populace

Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve farmakokinetice landiololu mezi bělošskou a japonskou
populací.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
jednorázovém a opakovaném podání, genotoxicity, neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Při klinicky relevantních rychlostech infuze a expozicích nevykazoval landiolol reprodukční a vývojovou
toxicitu. Nejnižší identifikovaná NOAEL v embryofetální studii na potkanech byla 25 mg/kg/min, což je
100krát vyšší, než maximální klinická rychlost infuze.

Po i.v. bolusovém podání landiololu kojícím potkanům v dávce 1 mg/kg byla pozorována exkrece do
mateřského mléka, přičemž tyto hladiny překročily plazmatické koncentrace u matky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)
Roztok hydroxidu sodného (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Chemická a fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě
25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není přípravek použit
okamžitě, za dobu a podmínky uchovávání přípravku před použitím odpovídá uživatel. Chraňte před
mrazem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání po rekonstituci léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.


6.5 Druh obalu a obsah balení

50ml injekční lahvička z bezbarvého skla (třídy 1) s brombutylovou nebo chlorbutylovou pryžovou zátkou a
hliníkovým odtrhovacím uzávěrem.

Velikost balení: 1 injekční lahvička obsahuje prášek pro infuzní roztok obsahující 300 mg landiolol-
hydrochloridu.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rapibloc nesmí být podáván bez rekonstituce.

Návod k použití

Rekonstituujte 1 injekční lahvičku v 50 ml jednoho z následujících roztoků:
• Roztok NaCl 9 mg/ml (0,9%)
• Roztok glukózy 50 mg/ml (5%)
• Ringerův roztok
• Ringerův laktátový roztok


Bílý až téměř bílý prášek se úplně rozpustí po rekonstituci. Jemně promíchávejte, dokud nezískáte čirý
roztok. Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat na přítomnost viditelných částic a změnu
zabarvení. Použity mají být pouze čiré a bezbarvé roztoky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amomed Pharma GmbH
Leopold-Ungar-Platz 1190 Vídeň
Rakousko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

58/487/14-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 11.