Rapibloc Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Když se landiolol podává kontinuální intravenózní infuzí, koncentrace landiololu v krvi dosáhne hodnoty
ustáleného stavu asi 15 minut po zahájení podávání. Ustáleného stavu může být dosaženo i rychleji (již do až 5 minut) s režimy, které používají vyšší úvodní dávku infuze po dobu 1 minuty s následnou kontinuální
infuzí s nižší dávkou.

Absorpce
U zdravých dobrovolníků byla průměrná maximální plazmatická koncentrace landiololu
0,294 mikrogramů/ml po podání jednorázové bolusové dávky landiololu 100 mikrogramů/kg. Příslušné
ustálené hladiny v plazmě po 2 hodinách infuze 10, 20 a 40 mikrogramů/kg/min byly 0,2; 0,4 a
0,8 mikrogramů/ml v uvedeném pořadí.
Ve studii, která zahrnovala pacienty s fibrilací síní nebo flutterem síní, dostávala jedna skupina dávky
40 mikrogramů/kg/min po dobu až 190 minut bez zvyšování dávek, což vedlo k maximálním plazmatickým
koncentracím v rozmezí od 0,52 do 1,77 mikrogramů/ml. Ve studijní skupině, která dostávala dávky
zvyšující se až na 80 mikrogramů/kg/min po dobu 14 až 174 minut, byly pozorovány maximální plazmatické
koncentrace v rozmezí od 1,51 do 3,33 mikrogramů/ml.

Vzhledem k molekulární charakteristice landiololu (nízká molekulová hmotnost přibližně 0,5 kDa a nízká
schopnost vazby na proteiny) se neočekává významná reabsorpce aktivním transportem přes transportéry
renálního vychytávání OAT1, OAT3 nebo OCT2.

Distribuce
Distribuční objem landiololu byl 0,3 l/kg – 0,4 l/kg po jednorázovém podání bolusové dávky 100 – mikrogramů/kg nebo v ustáleném stavu během infuze landiololu 20 – 80 mikrogramů/kg/min.
Landiolol má nízkou vazbu na proteiny (<10 %), která je závislá na dávce.

Biotransformace
Landiolol je metabolizován hydrolýzou esterové složky. In vitro a in vivo údaje nasvědčují tomu, že landiolol
se metabolizuje především v plazmě pseudocholinesterázou a karboxylesterázou. Hydrolýza uvolňuje ketal
(alkoholická složka), který se dále štěpí, čímž vzniká glycerol a aceton, a komponenta karboxylové kyseliny
(metabolit M1), která následně prochází beta-oxidací za vzniku metabolitu M2 (substituované kyseliny
benzoové). Účinek metabolitů landiololu M1 a M2 na blokování beta-1 receptorů je 1/200 nebo méně
z výchozí sloučeniny, což znamená zanedbatelný vliv na farmakodynamiku, když se bere v úvahu maximální
doporučená dávka landiololu a trvání infuze.
Ani landiolol, ani metabolity M1 a M2 nevykazovaly inhibiční účinky na metabolickou aktivitu různých
molekulárních druhů cytochromu P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4) in vitro. Obsah cytochromu Pnebyl u potkanů po opakovaném intravenózním podání landiololu ovlivněn. Nejsou k dispozici žádné údaje
o potenciálním vlivu landiololu nebo jeho metabolitů na indukci CYP P450 nebo časově závislou inhibici.

Eliminace
U lidí je hlavní cestou vylučování landiololu moč. Po intravenózním podání se asi 75 % podané dávky
(54,4 % jako metabolit M1 a 11,5 % jako metabolit M2) vyloučí v průběhu 4 hodin. Primární cestou
vylučování/eliminace landiololu je vylučování/eliminace močí s mírou vyloučení landiololu a jeho hlavních
metabolitů M1 a M2 močí >99 % během 24 hodin.
Celková tělesná clearance landiololu byla 66,1 ml/kg/min po jednorázovém podání landiololu v bolusové
dávce 100 mikrogramů/kg a 57 ml/kg/min v ustáleném stavu po 20hodinové kontinuální infuzi landiololu
v dávce 40 mikrogramů/kg/min.
Poločas eliminace landiololu byl 3,2 minuty po jednorázovém podání landiololu v bolusové dávce
100 mikrogramů/kg a 4,52 minut po 20hodinové kontinuální infuzi landiololu v dávce
40 mikrogramů/kg/min.

Linearita/nelinearita
Landiolol prokázal lineární farmakokinetický – farmakodynamický (koncentrace-účinek) vztah v celém
rozsahu doporučených dávek.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
Vliv funkce jater na farmakokinetické vlastnosti landiololu byl zkoumán u šesti pacientů s mírnou až středně
těžkou poruchou funkce jater (5 pacientů Child-Pugh třída A, jeden pacient Child-Pugh třída B, se střední
hladinou cholinesterázy v plazmě -62 %) a u šesti zdravých dobrovolníků. Pacienti s poruchou funkce jater
se vyznačují snížením distribučního objemu landiololu a zvýšením hladin landiololu v plazmě o 40 %.
Eliminační poločas a eliminace léčiva se neliší od zdravých dospělých osob.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické vlastnosti u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly posuzovány.

Bělošská a asijská populace

Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve farmakokinetice landiololu mezi bělošskou a japonskou
populací.