REXTOL - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rextol 5 mikrogramů/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ml injekčního roztoku obsahuje 5 mikrogramů paricalcitolum.
ml injekčního roztoku obsahují 10 mikrogramů paricalcitolum.

Pomocné látky: bezvodý etanol (11% v/v, 0,110 ml/1ml) a propylenglykol.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok
Čirý a bezbarvý vodný roztok bez viditelných částic

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Parikalcitol je indikován k prevenci a léčbě sekundárního hyperparathyroidismu u hemodialyzovaných
pacientů s chronickým selháním ledvin.

4.2 Dávkování a způsob podání

Rextol je podáván žilním katetrem během hemodialýzy.
Dospělí
1) Úvodní dávka se vypočítá podle výchozích hladin parathormonu (PTH):
Úvodní dávka parikalcitolu se vypočítá podle vzorce:

Úvodní dávka (mikrogramy) = výchozí hladina intaktního PTH v pmol/l

nebo

= výchozí hladina intaktního PTH v pg/ml
a podá se intravenózním (i.v.) bolusem ne častěji než obden kdykoliv během dialýzy.

V klinických studiích byla maximální bezpečně podaná dávka až 40 μg.

2) Titrační dávka:

V současné době akceptovaný cílový rozptyl hladin PTH u pacientů na dialýze v konečném stadiu
selhání ledvin jsou hladiny maximálně 1,5-3x vyšší než je horní hranice normální hodnoty
u neuremických pacientů, tj. 15,9 až 31,8 pmol/l (150-300 pg/ml) pro intaktní PTH. K dosažení
příslušných fyziologických výsledných parametrů je nutné pečlivé sledování a individuální titrace
dávek. Pokud je zjištěna hyperkalcemie nebo přetrvává zvýšení upraveného kalcio-fosfátového
součinu Ca x P nad 5,2 mmol2/l2 (65 mg2/dl2), je nutné snížit dávku nebo léčbu přípravkem Rextol
přerušit do doby, než dojde k normalizaci těchto parametrů. Poté se opět zahájí podávání parikalcitolu,
a to nižší dávkou. Může být nezbytné dávky snížit v souladu s poklesem hladin PTH jako odpověď na
léčbu.
V tabulce je uveden navrhovaný postup pro titraci dávky:

Navrhované doporučení dávkování
(Úprava dávkování ve 2 až 4-týdenních intervalech)
Hladina iPTH ve vztahu
k výchozím hodnotám
Úprava dávky paricalcitolu
Stejná nebo zvýšená Zvýšení o 2 až 4 μg
Snížení o < 30%
Snížení o > 30%, < 60%

Beze změn
Snížení o > 60% Snížení o 2 až 4 μg
iPTH < 15,9 pmol/1 (150 pg/ml)



Jakmile je určena dávka, je nutné stanovovat hladiny kalcia a fosfátů v séru nejméně v měsíčních
intervalech. Stanovení intaktního PTH v séru se doporučuje každé 3 měsíce. Během úpravy dávky
parikalcitolu může být potřebné provádět častější laboratorní vyšetření.

Poškození jater
Koncentrace nevázaného parikalcitolu u pacientů s mírným až středně těžkým jaterním postižením
jsou obdobné jako u zdravých osob. U této populace pacientů není zapotřebí provádět úpravu dávky.
U pacientů s těžkým jaterním postižením nejsou žádné zkušenosti s dávkováním.

Pediatrická populace

Zkušenosti s podáváním u dětí jsou omezené. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí do 5 let
věku. Údaje o podávání dětem, které jsou v současnosti dostupné, jsou popsány bod 5.1.

Geriatrická populace
U pacientů ve věku 65 let a starších jsou jenom omezené zkušenosti s užíváním parikalcitolu
během klinických studií fáze III. V těchto studiích nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v účinnosti
nebo bezpečnosti mezi pacienty ve věku 65 a staršími a pacienty mladšími.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.
Intoxikace vitaminem D
Hyperkalcemie

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Nadměrná suprese parathormonu může mít za následek zvýšení hladin kalcia v séru a může vést
k metabolickému kostnímu onemocnění. Pro dosažení řádných fyziologických výsledků je nutné
monitorování pacienta a individuální titrace dávky.

Pokud dojde k rozvoji klinicky významné hyperkalcémie u pacientů užívajících vazače fosfátů na bázi
vápníku, je vhodné dávku kalciového vazače fosfátů snížit nebo jeho podávání přerušit.

Fosfát nebo léčivé přípravky příbuzné vitaminu D se nesmí podávat společně s parikalcitolem
vzhledem ke zvýšenému riziku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.5).

Toxicita digitalisu je potencována hyperkalcemií jakékoliv příčiny, proto je při podávání digitalisu
souběžně s parikalcitolem nutná opatrnost (viz bod 4.5).

Opatrnosti je zapotřebí při současném užívání parikalcitolu spolu s ketokonazolem (viz bod 4.5).

Tento léčivý přípravek obsahuje 11% v/v etanolu (alkoholu). Každá dávka může obsahovat až 1,3 g
etanolu. Etanol je škodlivý u pacientů s alkoholismem.
Obsah ethanolu je nutné vzít v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin,
jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí nebyly s parikalcitolem v injekční formě provedeny. Nicméně interakční studie
zaměřená na současné užívání ketokonazolu a parikalcitolu byla provedena u lékové formy tobolek.

Fosfát nebo léčivé přípravky příbuzné vitaminu D se nesmí podávat společně s parikalcitolem
vzhledem ke zvýšenému riziku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.4).

Vysoké dávky přípravků s obsahem kalcia nebo thiazidová diuretika mohou zvyšovat riziko
hyperkalcémie.

Přípravky s obsahem hliníku (např. antacida, léky vázající fosfáty) se nesmí dlouhodobě podávat
s léčivými přípravky s obsahem vitaminu D, protože se mohou vyskytovat zvýšené hladiny hliníku
v krvi a může dojít k hliníkové kostní toxicitě.

Přípravky s obsahem hořčíku (např. antacida) se nesmí používat současně s přípravky s obsahem
vitaminu D, protože se může vyskytnout hypermagnezémie.

Ketokonazol je známý nespecifický inhibitor několika enzymů cytochromu P450. Dostupné údaje ze
zkoumání in vitro a in vivo naznačují, že ketokonazol může reagovat s enzymy, které jsou odpovědné
za metabolismus parikalcitolu a jiných analogů vitaminu D. Pokud je parikalcitol podáván s
ketokonazolem, je zapotřebí opatrnosti (viz bod 4.4). U zdravých jedinců byl sledován vliv
opakovaného podání ketokonazolu, podávaného v dávce 200 mg dvakrát denně po dobu 5 dní na
farmakokinetiku parikalcitolu ve formě tobolek. V přítomnosti ketokonazolu byla Cmax parikalcitolu
ovlivněna jen minimálně, zato AUC0-∞ se přibližně zdvojnásobila. Průměrný poločas parikalcitolu v
přítomnosti ketokonazolu byl 17,0 hodin, v porovnání s 9,8 hodinami, kdy byl parikalcitol podáván
samostatně. Výsledky této studie naznačují, že po perorálním podáním parikalcitolu pravděpodobně
není maximální zvýšení AUC∞ parikalcitolu, pramenící z jeho interakce s ketokonazolem větší, než
přibližně dvojnásobné.

Toxicita digitalisu je znásobena při hyperkalcémii jakéhokoliv původu, proto je třeba opatrnosti, je-li
digitalis předepsán současně s parikalcitolem (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:
Neexistují adekvátní údaje o použití parikalcitolu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko při použití u lidí není známo. Z tohoto důvodu by
přípravek Rextol neměl být v průběhu těhotenství užíván, pokud to není zcela nezbytně nutné.

Kojení:
Studie na zvířatech ukázaly, že parikalcitol nebo jeho metabolity jsou v malém množství vylučovány
do mateřského mléka. Při rozhodování, zda pokračovat/přerušit kojení nebo pokračovat/přerušit léčbu
parikalcitolem, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby parikalcitolem pro ženu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Parikalcitolem bylo ve fázi II/III/IV klinických studií léčeno přibližně 600 pacientů. Celkově
hlásilo nežádoucí účinky 6% pacientů léčených parikalcitolem.

Nejčastější nežádoucí reakcí související s léčbou parikalcitolem byla hyperkalcemie u 4,7%
pacientů. Hyperkalcemie je závislá na nadměrném snížení hladiny PTH a lze ji minimalizovat
správnou titrací dávky.

Klinické a laboratorní nežádoucí účinky, jejichž výskyt v souvislosti s parikalcitolem je přinejmenším
možný, jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů MedDRA, upřednostňovaného názvu a frekvence.
Jsou používány tyto kategorie četnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥1/100, <1/10), méně časté
(≥1/1000, <1/100), vzácné (≥1/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (nelze
z dostupných údajů určit).

Třídy orgánových systémů Preferované označení Četnost
Infekce a infestace Sepse, pneumonie, infekce, faryngitida,
vaginální infekce, chřipka
Méně časté
Novotvary benigní, maligní a
nespecifikované (včetně cyst a
polypů)
Karcinom prsu Méně časté
Poruchy krve a lymfatického
systému
Anémie, leukopenie, lymfadenopatie Méně časté
Poruchy imunitního systému Hypersensitivita Méně časté
Angioedém, laryngální edém, urtikarie Není známo
Endokrinní poruchy Hypoparathyrodismus Časté
Hyperparathyrodismus Méně časté
Poruchy metabolismu a výživy Hyperkalcémie, Hyperfosfatémie Časté
Hyperkalémie, hypokalcémie, anorexie, Méně časté
Psychiatrické poruchy Stavy zmatenosti, delirium,
depersonalizace, agitace, insomnie,
nervozita
Méně časté
Poruchy nervového systému Bolest hlavy, dysgeusie, Časté
kóma, cévní mozková příhoda, tranzitorní
ischemická ataka, synkopa, myoklonus,
hypestezie, parestezie, závratě
Méně časté
Poruchy oka Glaukom, konjunktivitida Méně časté
Poruchy ucha a labyrintu Poruchy ucha Méně časté
Srdeční poruchy Srdeční zástava, arytmie, flutter Méně časté
Cévní poruchy Hypertenze, hypotenze Méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Plicní edém, astma, dyspnoe, epistaxe,
kašel
Méně časté
Gastrointestinální poruchy Krvácení z rekta, kolitida, průjem,
gastritida, dyspepsie, dysfagie, bolesti
břicha, zácpa, nausea, zvracení, sucho v
ústech, gastrointestinální obtíže
Méně časté
gastrointestinální krvácení Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus Časté
Bulózní dermatitida, alopecie,
hirsutismus, vyrážka, hyperhidróza
Méně časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Artralgie, ztuhlost kloubů bodání ve
svalech, myalgie
Méně časté
Poruchy reprodukčního systému
a poruchy prsů

Bolesti prsou, erektilní dysfunkce Méně časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Poruchy chůze, periferní edém, bolest,
bolest v místě injekčního vpichu,
horečnaté stavy, bolest na hrudi,
celkové zhoršení stavu astenie, malátnost,
žízeň

Méně časté
Vyšetření Prodloužená doba krvácivosti, zvýšení
aspartataminotransferázy, abnormality v
laboratorních výsledcích, úbytek
hmotnosti
Méně časté

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

Předávkování parikalcitolem může vést k hyperkalcemii.

V případě předávkování je třeba příznaky a symptomy hyperkalcémie (hladiny sérového kalcia)
monitorovat a hlásit lékaři. Je třeba zahájit vhodnou léčbu.

Parikalcitol není při dialýze významně eliminován. Léčba pacientů s klinicky významnou
hyperkalcémií zahrnuje okamžitou redukci dávek nebo přerušení léčby parikalcitolem a dále dietu
s nízkým obsahem kalcia, vysazení kalciových suplementů, zvýšení pohybové aktivity pacienta,
pozorné sledování vodních či elektrolytových dysbalancí, analýzu kardiografických abnormalit
(především u pacientů užívajících digitalis) a hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu s využitím
dialyzátu bez obsahu kalcia, jak je doporučováno.

Rextol obsahuje pomocnou látku propylenglykol 39% v/v. Byly hlášeny ojedinělé případy toxických
účinků spojených s podáváním vyšších dávek propylenglykolu jako je deprese CNS, hemolýza a
laktátová acidóza. Ačkoli se při podávání parikalcitolu tyto účinky neočekávají, jelikož je
propylenglykol eliminován během dialýzy, je nutné vzít v úvahu riziko toxického účinku v případě
předávkování.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparathyreoidální léčiva - ATC kód: H05BX
Mechanismus účinku:
Parikalcitol je syntetický, biologicky aktivní analog vitaminu D kalcitriolu s úpravou na postranním
řetězci (D2) a kruhu A (19-nor), který umožňuje aktivaci selektivního receptoru vitaminu D (VDR).
Parikalcitol selektivně zvyšuje aktivaci VDR v příštítných tělíscích, aniž by zvyšoval VDR ve střevě a
je méně účinný na kostní resorpci. Parikalcitol rovněž zvyšuje regulaci receptoru citlivého na kalcium
(CaSR) v příštítných tělíscích. Výsledkem této regulace je snížení hladin parathormonu (PTH)
parikalcitolem inhibicí proliferace příštítných tělísek a snížením syntézy a sekrece PTH s minimálním
dopadem na hladiny kalcia a fosforu. Parikalcitol může účinkovat přímo na kostní buňky s cílem
zachovat kostní objem a zlepšit mineralizační povrchy. Úprava patologických hladin PTH
s normalizací homeostázy kalcia a fosforu může zabránit vzniku metabolického kostního onemocnění
při chronickém renálním onemocnění nebo ho léčit.

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost parikalcitolu byla zkoumána ve 12-týdenní

randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 29 pediatrickými pacienty ve věku
5-19 let v posledním stadiu onemocnění ledvin na dialýze. Šest nejmladších pacientů léčených
parikalcitolem bylo ve věku 5-12 let. Dávkování bylo odvozeno z výchozích hladin intaktního PTH
(iPTH). Počáteční dávkování při hodnotách iPTH pod 500 pg/ml činilo 0,04 mikrogramů/kg
parikalcitolu 3x týdně a při hodnotách iPTH ≥ 500 pg/ml činilo dávkování 0,08 mikrogramů/kg 3x
týdně. Dávky přípravku byly zvyšovány po přírůstcích 0,04 mikrogramů/kg v závislosti na sérových
hladinách iPTH, vápníku a poměru Ca x P v séru. Studii dokončilo 67% pacientů, léčených
parikalcitolem a 14% pacientů, léčených placebem. Ve skupině léčené parikalcitolem byly u 60%
pacientů zaznamenány 2 po sobě jdoucí poklesy hladin iPTH o 30% oproti výchozím hladinám iPTH,
ve srovnání s 21% pacientů ve skupině léčené placebem. 71% pacientů ze skupiny léčené placebem
léčbu přerušilo z důvodu excesívní elevace hladin iPTH. Jak skupině léčené parikalcitolem, tak i ve
skupině, léčené placebem, se nevyskytl žádný případ rozvoje hyperkalcémie. Údaje o podávání
pacientům mladším než 5 let nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
Farmakokinetika parikalcitolu byla studována u pacientů s chronickou renální insuficiencí (ChRI),
u kterých byla nutná hemodialýza. Parikalcitol se podává jako intravenózní bolus. Za dvě hodiny po
podání dávek v rozmezí od 0,04 do 0,24 μg/kg koncentrace parikalcitolu výrazně poklesly a poté
klesaly logaritmicko-lineárně s průměrným poločasem asi 15 hodin. Při opakovaném podání
parikalcitolu nebyla pozorována jeho akumulace.

Vylučování
V klinické studii u zdravých osob se plazmatická radioaktivita po jednorázovém intravenózním podání
0,16 μg/kg bolusové dávky 3H-parikalcitolu (n=4) přičítala mateřské látce. Parikalcitol byl vylučován
primárně hepatobiliárně, protože 74% podané radioaktivní dávky bylo vylučováno stolicí a pouze 16%
bylo zjištěno v moči.

Metabolismus
V moči a ve stolici bylo detekováno několik neznámých metabolitů, přičemž v moči nebyl detekován
žádný parikalcitol. Nebyla prováděna charakterizace a identifikace těchto metabolitů. Tyto metabolity
představovaly dohromady 51% radioaktivity v moči a 59% radioaktivity ve stolici. Plazmatická vazba
parikalcitolu na bílkoviny in vitro byla velmi výrazná (>99,9%) a nesaturovatelná v koncentračním
rozmezí 1-100 ng/ml.

Farmakokinetická charakteristika parikalcitolu u pacientů s ChRI (dávka 0,24 μg/kg)
Parametr Ν Hodnoty (průměr ± SD)
Cmax (5 minut po bolusu) 6 1850±664 (pg/ml)
AUC0-∞ 5 27382 ± 8230 (pg ・hr/ml)
CL 5 0,72 ± 0,24 (l/hod.)
Vss 5 6 ± 2 (l)


Speciální populace

Pohlaví, rasa a věk: U dospělých sledovaných pacientů nebyly pozorovány žádné farmakokinetické
rozdíly z hlediska věku nebo pohlaví. Nebyly zjištěny farmakokinetické rozdíly z hlediska rasy.

Poškození jater: Koncentrace nevázaného parikalcitolu u pacientů s mírným až středně těžkým
poškozením jater jsou obdobné jako u zdravých osob. U těchto pacientů není tedy zapotřebí žádná
úprava dávek. U pacientů s těžkým poškozením jater nejsou s léčbou parikalcitolem žádné zkušenosti.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Charakteristické nálezy u studií toxicity s opakovanými dávkami u hlodavců a psů se obecně
připisovaly kalcemické aktivitě parikalcitolu. K účinkům nejednoznačně souvisejícím s hyperkalcemií
patřilo snížení počtu leukocytů a atrofie thymu u psů a změny hodnot APTT (zvýšení u psů a snížení
u potkanů). Změny bílého krevního obrazu nebyly pozorovány v klinických studiích s parikalcitolem.

Parikalcitol neovlivňoval fertilitu u potkanů a nebyly zjištěny důkazy jeho teratogenní aktivity
u potkanů nebo králíků. Vysoké dávky jiných přípravků s vitaminem D podávaných během březosti
u zvířat vedly k teratogenezi. Bylo prokázáno, že parikalcitol při podání v dávkách toxických pro
matku ovlivňuje životaschopnost plodů a podporuje významný vzestup perinatální a postnatální
mortality novorozených potkanů.

V souboru analýz genotoxicity in vitro a in vivo nebyl zjištěn genotoxický potenciál parikalcitolu.

Studie kancerogenity u hlodavců neukázaly na žádná speciální rizika při používání u lidí.
Podávané dávky parikalcitolu nebo jeho systémová expozice byly mírně vyšší než terapeutické dávky
nebo systémová expozice parikalcitolu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Bezvodý etanol (11% v/v)
propylenglykol
voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými
dalšími léčivými přípravky.

Mezi propylenglykolem a heparinem dochází k interakci, přičemž se neutralizuje účinek heparinu.
Rextol obsahuje jako pomocnou látku propylenglykol, a proto se má podávat jiným
injekčním portem než heparin.

6.3 Doba použitelnosti

roky.
Po otevření ihned spotřebujte.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Ampule z čirého skla typu I s objemovou kapacitou 2 ml.
Lahvička z čirého skla typu I s objemovou kapacitou 3 ml uzavřená zátkou (brombutylová pryž
potažená látkou Flurotec) a zajištěná ochrannou hliníkovou čepičkou s flipp-off uzávěrem.

Typy balení přípravku Rextol jsou:

Balení obsahující 1 ampuli po 1 ml injekčního roztoku
Balení obsahující 5 ampulí po 1 ml injekčního roztoku
Balení obsahující 1 ampuli po 2 ml injekčního roztoku
Balení obsahující 5 ampulí po 2 ml injekčního roztoku
Balení obsahující 1 lahvičku po 1 ml injekčního roztoku
Balení obsahující 5 lahviček po 1 ml injekčního roztoku
Balení obsahující 1 lahvičku po 2 ml injekčního roztoku
Balení obsahující 5 lahviček po 2 ml injekčního roztoku


Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Parenterální léčivé přípravky je zapotřebí před podáním vizuálně zkontrolovat na obsah cizorodých
látek a změnu barvy. Roztok je čirý a bezbarvý.
Pro jednorázové použití. Nepoužitý roztok zlikvidujte.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEATON k.s.
Na Pankráci 140 00 Praha
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
56/538/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

07.12.2011/ 11. 4.
10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 3.