ROSUVASTATIN ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rosuvastatin Accord 10 mg potahované tablety
Rosuvastatin Accord 20 mg potahované tablety
Rosuvastatin Accord 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum calcicum).
Jedna tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum calcicum).
Jedna tableta obsahuje rosuvastatinum 40 mg (jako rosuvastatinum calcicum).

Pomocná látka se známým účinkem:
Laktóza:
Jedna 10mg potahovaná tableta obsahuje 89 mg monohydrátu laktózy.
Jedna 20mg potahovaná tableta obsahuje 178 mg monohydrátu laktózy.
Jedna 40 g potahovaná tableta obsahuje 164 mg monohydrátu laktózy.

Červeň Allura AC:
Jedna 40mg potahovaná tableta obsahuje 0,034 mg červeně Allury AC.

Oranžová žluť:
Jedna 40mg potahovaná tableta obsahuje 0,04 mg oranžové žluti.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

10 mg: růžová, kulatá, o průměru 7 mm, bikonvexní, potahovaná tableta s vyraženým „10" na jedné
straně a „R“ na druhé straně.
20 mg: růžová, kulatá, o průměru 9 mm, bikonvexní, potahovaná tableta s vyraženým „20" na jedné
straně a „R“ na druhé straně.
40 mg: růžová, oválná, přibližně 11,5 mm dlouhá a 6,9 mm široká, bikonvexní, potahovaná tableta s
vyraženým „40" na jedné straně a „R“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypercholesterolemie
Dospělí, dospívající a děti ve věku 6 let a starší s primární hypercholesterolemií (typ IIa včetně
heterozygotní familiární hypercholesterolemie) nebo smíšenou dyslipidemií (typ IIb) jako doplněk k
dietním opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a jiná nefarmakologická opatření
(např. cvičení, zhubnutí) není uspokojivá.

Stránka 2 z
Dospělí, dospívající a děti ve věku 6 let a starší s homozygotní familiární hypercholesterolemií jako
doplněk diety nebo jiné hypolipidemické léčby (např. LDL aferéza), pokud taková léčba není vhodná.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vysoké odhadované riziko první
kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby přípravkem Rosuvastatin Accord je třeba pacienta nastavit na standardní dietu
s nízkým obsahem cholesterolu, která by měla pokračovat i v průběhu léčby. Dávkování přípravku je
individuální v závislosti na cíli léčby a odpovědi pacienta na léčbu v souladu s platnými směrnicemi
pro léčbu.

Přípravek Rosuvastatin Accord v síle 5 mg není v ČR registrován, na trhu jsou k dispozici jiné přípravky
s obsahem rosuvastatinu v síle 5 mg.

Léčba hypercholesterolemie
Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg perorálně jednou denně u pacientů, kteří ještě statiny
neužívali nebo u pacientů, kteří přecházejí z jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Počáteční dávka
se má zvolit na základě hladiny cholesterolu pacienta a budoucího kardiovaskulárního rizika a rizika
možných nežádoucích účinků (viz níže). V případě potřeby je možné dávku po 4 týdnech podávání
zvýšit na další dávkovací hladinu (viz bod 5.1). Vzhledem ke zvyšující se četnosti hlášení nežádoucích
účinků v souvislosti s podáváním dávky 40 mg ve srovnání s nižšími dávkami (viz bod 4.8), titrace
dávky až na 40 mg přichází v úvahu pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií s vysokým
kardiovaskulárním rizikem (zejména s familiární hypercholesterolemií), u kterých nebylo při podávání
dávky 20 mg dosaženo cíle jejich léčby a u kterých bude prováděno pravidelné sledování (viz bod
4.4). V případě, že se přechází na dávku 40 mg, doporučuje se sledování u specialisty.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Ve studii hodnotící snížení rizika kardiovaskulárních příhod, byla použita dávka 20 mg denně (viz bod
5.1).

Pediatrická populace

Pediatrické použití přípravku má být vyhrazeno pouze specialistům.

Děti a dospívající ve věku 6 až 17 let (stádium podle Tannera
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá počáteční dávka mg denně.
• U dětí ve věku 6 až 9 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka v
rozmezí 5-10 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost a
účinnost dávek vyšších než 10 mg.
• U dětí ve věku od 10 do 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka v
rozmezí 5-20 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost a
účinnost dávek vyšších než 20 mg.

Titrace dávky se má provádět podle individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů, jak
se doporučuje v pediatrických léčebných doporučeních (viz bod 4.4). Před zahájením léčby
rosuvastatinem by děti a dospívající měli dodržovat standardní cholesterol snižující dietu; v této dietě
se má pokračovat i v průběhu léčby rosuvastatinem.
Stránka 3 z

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
U dětí ve věku 6 až 17 let s homozygotní familiární hypercholesterolemií je doporučená maximální
dávka 20 mg jednou denně.
Doporučená počáteční dávka je 5 až 10 mg jednou denně v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a
předcházejícím užívání statinu. Titrace na maximální dávku 20 mg jednou denně má být provedena
podle individuální odpovědi a tolerance u pediatrických pacientů, jak je popsáno v doporučeních pro
pediatrickou populaci (viz bod 4.4). Děti a dospívající mají dodržovat standardní cholesterol snižující
dietu před zahájením léčby rosuvastatinem; v této dietě mají pokračovat v průběhu léčby
rosuvastatinem.
U této populace existují omezené zkušenosti s jinými dávkami než 20 mg.

Tableta 40 mg není vhodná k použití u pediatrických pacientů.

Děti mladší než 6 let
Bezpečnost a účinnost použití u dětí mladších než 6 let nebyla studována. Z tohoto důvodu se
nedoporučuje podávat přípravek Rosuvastatin Accord dětem mladším než 6 let.

Použití u starších pacientů
U pacientů starších než 70 let je doporučená počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). Dávkování přípravku
není třeba dále upravovat s ohledem na věk.

Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování.
U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je
doporučená počáteční dávka 5 mg. Dávka 40 mg je u pacientů se středně závažnou poruchou funkce
ledvin kontraindikována. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je podávání přípravku
Rosuvastatin Accord kontraindikováno pro všechny dávky (viz body 4.3 a 5.2).

Dávkování u pacientů s poruchou funkce jater
U pacientů s Child-Pugh skóre 7 a méně nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice
rosuvastatinu. Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child-Pugh skóre 8 a 9 (viz bod 5.2). U
těchto pacientů je třeba posoudit funkci ledvin (viz bod 4.4). Nejsou zkušenosti s podáváním
rosuvastatinu pacientům s Child-Pugh skóre vyšším než 9. Rosuvastatin Accord je kontraindikován u
pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Rasa
U asijských pacientů byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Doporučovaná počáteční dávka u pacientů asijského původu je 5 mg. Dávka 40 mg je u těchto
pacientů kontraindikována.

Genetický polymorfismus
Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou vést k vyšší expozici rosuvastatinu (viz
bod 5.2). U pacientů s takovými známými typy polymorfismu se doporučuje podávat nižší denní
dávku rosuvastatinu.

Dávkování u pacientů s predispozicí k myopatii
Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s predispozicí k myopatii je 5 mg (viz bod 4.4).
Dávka 40 mg je u některých z těchto pacientů kontraindikována (viz bod 4.3).

Současná léčba
Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie
(včetně rhabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je rosuvastatin podáván současně s některými léčivými
přípravky, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce s těmito
transportními proteiny (např. cyklosporin a některé inhibitory proteázy včetně kombinací ritonavir a
Stránka 4 z
atazanavir, lopinavir a/nebo tipranavir; viz body 4.4 a 4.5). Pokud je to možné, je třeba zvážit
alternativní možnosti léčby a pokud je to nezbytné zvážit dočasné přerušení léčby rosuvastatinem. V
případech, kdy je současná léčba těmito přípravky s rosuvastatinem nevyhnutelná, je nutné pečlivě
zvažovat poměr prospěchu a rizika současné léčby a úpravu dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Rosuvastatin Accord lze podávat kdykoli v průběhu dne s jídlem nebo nalačno.

4.3 Kontraindikace

Rosuvastatin Accord je kontraindikován:
− u pacientů s hypersenzitivitou na rosuvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1
− u pacientů s aktivním onemocněním jater, včetně nevysvětlené přetrvávající zvýšené koncentrace
sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice normálních hodnot
− u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)
− u pacientů s myopatií
− u pacientů, kteří současně užívají cyklosporin
− po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají přiměřenou antikoncepci.

Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii / rhabdomyolýze, např. u
pacientů:
− se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min)
− s hypofunkcí štítné žlázy
− s osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných muskulárních poruch
− s předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy
nebo fibrátů
− nadměrně požívajících alkohol
− u kterých může dojít k vzestupu plazmatických hladin
− asijského původu
− současně užívajících fibráty.
(viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující
onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Rosuvastatin
Accord musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném)
podávání stejného nebo jiného statinu.

Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření
moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Nález byl ve většině
případů přechodného nebo intermitentního charakteru. Nebylo prokázáno, že by proteinurie byla
prediktivním faktorem akutního či progresivního onemocnění ledvin (viz bod 4.8). Během
poregistračního sledování byla četnost hlášení závažných renálních nežádoucích účinků vyšší u dávky
40 mg. U pacientů léčených dávkou 40 mg je vhodné zvážit zařazení sledování funkce ledvin do
rutinních kontrol.

Účinky na kosterní svaly
U pacientů léčených rosuvastatinem ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách nad 20 mg byly hlášeny
nežádoucí účinky na kosterní svaly, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza. Velmi vzácně
byl hlášen výskyt rhabdomyolýzy při užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA
Stránka 5 z
reduktázy. Není možné vyloučit farmakodynamickou interakci a je třeba opatrnosti při současném
použití (viz bod 4.5).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je četnost hlášení výskytu rhabdomyolýzy v
souvislosti s rosuvastatinem v poregistračním sledování vyšší u dávky 40 mg.

Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po vyčerpávající tělesné námaze nebo za přítomnosti jiné
možné příčiny zvýšení hodnot CK, které mohou zkreslit výsledek. Pokud jsou hodnoty CK významně
zvýšené (nad pětinásobek horní hranice normálních hodnot), je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5 -
dní. Jestliže opakovaná kontrola potvrdí hladinu CK nad pětinásobek horní hranice normálních
hodnot, léčba se nemá zahajovat.

Před léčbou
Rosuvastatin Accord, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, je třeba předepisovat s
opatrností pacientům s predispozicí k myopatii / rhabdomyolýze, např. s těmito stavy:
− porucha funkce ledvin
− hypofunkce štítné žlázy
− osobní nebo rodinná anamnéza dědičných svalových poruch
− anamnéza muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů
− nadměrné požívání alkoholu
− věk nad 70 let
− stavy, při kterých může dojít k zvýšení plazmatických hladin (viz body 4.2, 4.5 a 5.2)
− současné užívání fibrátů.

U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se
jejich klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK významně zvýšené (nad pětinásobek horní
hranice normálních hodnot), léčba se nemá zahajovat.

V průběhu léčby
Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a
křeče, zvláště pokud jsou spojeny s malátností nebo zvýšenou teplotou. U těchto pacientů by se měla
stanovit hladina kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny CK (nad pětinásobek
horní hranice normálních hodnot), anebo jsou svalové příznaky závažné, případně působí problémy
během dne (i když jsou hodnoty CK ≤ pětinásobek horní hranice normálních hodnot), má se léčba
přerušit. Po odeznění symptomů a úpravě CK na normální hodnoty je třeba zvážit opětovné zahájení
léčby přípravkem Rosuvastatin Accord, nebo jiným inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší
dávce a pečlivě pacienta sledovat. U asymptomatických pacientů není potřeba pravidelně sledovat
hodnoty CK. V průběhu léčby nebo po přerušení léčby statiny, včetně rosuvastatinu, byla
zaznamenána velmi vzácná hlášení imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatie klinicky
charakterizované slabostí proximální části svalů a zvýšenou hodnotou sérové kreatinkinázy, která
přetrvává i po přerušení léčby statiny.

V klinických studiích na malém počtu pacientů nebylo při používání přípravku Rosuvastatin Accord v
kombinaci s jinou léčbou prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní svaly. U pacientů, kteří
užívali jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s fibráty včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem,
kyselinou nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteázy a makrolidovými antibiotiky byl
pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se
podává současně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace
Rosuvastatinu Accord a gemfibrozilu. Je třeba pečlivě zvážit přínos další úpravy hladin lipidů
současným podáváním Rosuvastatinu Accord s fibráty nebo niacinem a potenciální riziko těchto
kombinací. Dávka 40 mg je kontraindikovaná při současném užívání fibrátů (viz body 4.5 a 4.8).

Rosuvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů
po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové
Stránka 6 z
považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly
hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou
a statiny (viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj
objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů. Léčbu statinem je možné
znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové. Za výjimečných okolností, kdy je potřebné
dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v
individuálních případech zvážit současné podávání rosuvastatinu a kyseliny fusidové pod pečlivým
lékařským dohledem.

Rosuvastatin Accord se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na
myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renální
nedostatečnosti v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické výkony, trauma,
závažné metabolické, endokrinní poruchy a poruchy elektrolytů a nekontrolované křeče).

Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba věnovat zvýšenou pozornost
pacientům, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu nebo mají v anamnéze onemocnění jater.
Před začátkem a tři měsíce po nasazení léčby se doporučuje provést jaterní testy. Léčba se má přerušit
nebo dávkování snížit, pokud hladina sérových transamináz dosáhne trojnásobku normální hodnoty.
Četnost hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních
transamináz) v poregistračním sledování byla vyšší u dávek 40 mg.

U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypothyreózou, popř. nefrotickým
syndromem, je třeba vyléčit základní onemocnění před započetím léčby přípravkem Rosuvastatin
Accord.

Rasa
Výsledky farmakologických studií ukazují zvýšenou systémovou expozici u asijské populace ve
srovnání s příslušníky bílé (kavkazské) rasy (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Inhibitory proteázy
U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin současně s inhibitory proteázy v kombinaci s
ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Při zahájení léčby a úpravě
dávky rosuvastatinu je třeba u pacientů léčených inhibitory proteázy vždy zvážit jak prospěch léčby
rosuvastatinem na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou podávány inhibitory proteázy,
tak riziko zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu. Současné užívání přípravku s
inhibitory proteázy se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky rosuvastatinu (viz body 4.2 a 4.5).

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova
syndromu (SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být
život ohrožující nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích
závažných kožních reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky
naznačující výskyt této reakce, je nutné podávání přípravku Rosuvastatin Accord okamžitě přerušit a
zvážit alternativní léčbu.

Pokud se u pacienta při užívání přípravku Rosuvastatin Accord rozvinula závažná reakce jako SJS
nebo DRESS, nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Rosuvastatin Accord již nikdy znovu
zahajovat.

Intolerance laktózy
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Stránka 7 z
Intersticiální plicní nemoc
Ve výjimečných případech byly u některých statinů hlášeny případy intersticiální plicní nemoci,
zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a
zhoršení celkového zdravotního stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud u pacienta
existuje podezření na intersticiální plicní nemoc, je třeba léčbu statinem přerušit.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko
však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod
pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až
6,9 mmol/l, BMI > 30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu mellitu 2,8 % u pacientů léčených
rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glykemie
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Pediatrická populace

Hodnocení linearity růstu (výšky), hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních znaků
pohlavního dospívání podle Tannera u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří užívali
rosuvastatin, je omezeno na období 2 let. Po dvou letech léčby nebyl zjištěn vliv na růst, hmotnost,
BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 5.1).

V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve
srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > desetinásobek
horní hranice normálních hodnot a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené tělesné aktivitě (viz
bod. 4.8).

Alergické reakce s hlinitým lakem oranžové žluti a červení Allura
Rosuvastatin Accord 40 mg potahované tablety obsahují hliníkový lak oranžové žluti a červeně Allura,
které mohou způsobovat alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv současně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin
Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny
včetně hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Současné
podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke
zvýšeným plazmatickým koncentracím a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka
1).

Cyklosporin: Při současném podávání rosuvastatinu a cyklosporinu byly hodnoty AUC rosuvastatinu
průměrně 7x vyšší ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1). Rosuvastatin je
kontraindikován u pacientů současně léčených cyklosporinem (viz bod 4.3). Současné podávání
rosuvastatinu a cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Inhibitory proteázy: Současné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteázy může značně zvýšit
expozici rosuvastatinu, i když přesný mechanismus interakce není známý (viz Tabulka 1). Například
ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků se současné užívání 10 mg rosuvastatinu a
kombinačního přípravku dvou inhibitorů proteázy (300 mg atazanavir /100 mg ritonavir) projevilo
zvýšením AUC(0-24) přibližně třikrát a Cmax přibližně sedmkrát. Současné podávání rosuvastatinu a
některých inhibitorů proteázy je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na
základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Stránka 8 z
Gemfibrozil a další hypolipidemika: Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke
zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4).

Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s
fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty
a hypolipidemické dávky niacinu (kyseliny nikotinové) (≥ 1 g/den) zvyšují riziko myopatie při
podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat
myopatii, i když se podávají samostatně. Dávka 40 mg rosuvastatinu je kontraindikována při
současném užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4). Počáteční dávka u těchto pacientů má být 5 mg.

Ezetimib: Současné užívání rosuvastatinu10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení
AUC rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Nelze ale vyloučit
farmakodynamické interakce vyjádřené jako nežádoucí účinky (viz bod 4.4).

Antacida: Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacida s obsahem hydroxidu hlinitého a
hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento
účinek byl menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této
interakce nebyl studován.

Erythromycin: Současné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC a
30% snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva
vyvolané erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani
inhibitorem, ani induktorem isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým
substrátem pro tyto isoenzymy. Lékové interakce v souvislosti s metabolizmem zprostředkovaným
cytochromem P450 se proto neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a
CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné klinicky
významné interakce.

Ticagrelor: Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné
užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka 1): Pokud je nutné současně
podávat rosuvastatin s jinými léčivými přípravky známými, že zvyšují expozici rosuvastatinu,
dávkování rosuvastatinu musí být upraveno. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu
(AUC) přibližně 2násobné a vyšší, podává se úvodní dávka rosuvastatinu 5 mg. Maximální denní dávka
rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice nepřekročila expozici při podávání rosuvastatinu
40 mg podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. rosuvastatin 20 mg s gemfibrozilem
(1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin 10 mg v kombinaci s atazanavirem/ ritonavirem (3,1násobné
zvýšení).

Tabulka 1 Vliv současně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v
pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID, měsíců
10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný 
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dnů 10 mg, jednorázově 3,1násobný 
lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, dnů
20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný 
Stránka 9 z
klopidogrel 300 mg počáteční, následovaná mg po 24 hodinách
20 mg, jednorázově 2násobný ↑
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobný 
eltrombopag 75 mg OD, 10 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobný 
darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dnů 10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný 
tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, dnů
10 mg, jednorázově 1,4násobný
dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4násobný
itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný **
ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů 1,2násobný **
fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID,
dnů
10 mg, jednorázově 
aleglitazar 0,3 mg, 7 dnů 40 mg, 7 dnů 
silymarin 140 mg TID, 5 dnů 10 mg, jednorázově 
fenofibrát 67 mg TID, 7 dnů 10 mg, 7 dnů 
rifampicin 450 mg OD, 7 dnů 20 mg, jednorázově 
ketokonazol 200 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 
flukonazol 200 mg OD, 11 dnů 80 mg, jednorázově 
erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 28% 
baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47% 
regorafenib 160 mg OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8 násobný ↑
velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobný ↑
ombitasvir 25 mg/paritaprevir mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir 400 mg
BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobný ↑
grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, dnů
10 mg, jednorázově 2,3násobný ↑

glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD,
dnů
mg OD, 7 dnů

2,2násobný ↑

*Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi současným podáváním a samotným
rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému
rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako “”, beze změny jako “”, snížení jako “”.
**Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
Stránka 10 z
OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně

Antagonisté vitaminu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení
léčby přípravkem či zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů současně léčených antagonisty vitaminu
K (např. warfarinem nebo jiným kumarinovým antikoagulanciem) vést ke zvýšení protrombinového
času (INR). Přerušení léčby rosuvastatinem nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto
okolností je vhodná kontrola INR.

Perorální kontraceptiva / hormonální substituční léčba: Současné podávání rosuvastatinu a
perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto
zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek
užívajících současně rosuvastatin a hormonální substituční léčbu nejsou dostupné farmakokinetické
údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však
v klinických studiích podávala velkému počtu žen a byla dobře tolerována.

Jiná léčiva:
Digoxin: Na základě údajů získaných z interakčních studií se nepředpokládá žádná klinicky významná
interakce s digoxinem.

Kyselina fusidová: Interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny.
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí). U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Pediatrická populace: Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u

pediatrické populace není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Rosuvastatin Accord je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.

Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky vznikající při biosyntéze cholesterolu jsou nenahraditelné
pro vývoj plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v
těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezený vliv na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud
pacientka otěhotní při užívání přípravku Rosuvastatin Accord, má se jeho podávání okamžitě přerušit.

Rosuvastatin se vylučuje do mateřského mléka potkanů. Neexistují údaje o vylučování rosuvastatinu
do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Podle
farmakodynamických vlastností rosuvastatinu se nepředpokládá, že by ovlivňoval tyto schopnosti. Při
řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se během léčby mohou objevit závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Stránka 11 z

Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u rosuvastatinu, jsou obvykle mírné a přechodné. V
kontrolovaných klinických studiích léčbu přerušilo pro nežádoucí účinky méně než 4 % pacientů
léčených rosuvastatinem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Na základě údajů z klinických studií a rozsáhlých zkušeností z poregistračního sledování je
v následující tabulce uveden profil nežádoucích účinků rosuvastatinu. Nežádoucí účinky uvedené níže
jsou klasifikovány podle frekvence a tříd orgánových systémů (SOC).

Tabulka č.2. Nežádoucí účinky vycházející z údajů z klinických studií a zkušeností po uvedení na
trh
Třídy orgánových
systémů
Časté (≥ 1 z
100 až < 1 z
10)
Méně
časté (≥ 1 z
1000 až <
z 100)
Vzácné (≥ 1 z 000 až < 1 z
1000)
Velmi vzácné
(< 1 z 10 000)
Není známo
(nelze
odhadnout
z dostupných
údajů)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
trombocytopenie
Poruchy imunitního
systému
reakce
přecitlivělosti
včetně
angioedému

Endokrinní poruchy diabetes
mellitus1

Psychiatrické
poruchy
deprese
Poruchy nervového
systému
bolesti
hlavy,
závratě
polyneuropati
e
ztráta paměti
periferní
neuropatie,
poruchy spánku
(včetně
nespavosti a
nočních můr),
Myasthenia
gravis
Poruchy oka Oční forma
myastenie
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
kašel
dušnost
Gastrointestinální
poruchy
zácpa
nauzea
bolesti
břicha
pankreatitida průjem
Poruchy jater a
žlučových cest
zvýšení jaterních
transamináz
žloutenka
hepatitida

Poruchy kůže a
podkožní tkáně




pruritis
vyrážka
kopřivka









Stevensův-
Johnsonův
Syndrom,
léková reakce s
eozinofilií a
systémovými
Stránka 12 z
příznaky
(DRESS)

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
myalgie



myopatie (včetně
myozitidy),
rhabdomyolýza,
lupus-like
syndrom, ruptura
svalu
artralgie

imunitně
zprostředkovan
á nekrotizující
myopatie
poruchy šlach,
někdy
komplikované
rupturou
Poruchy ledvin a
močových cest
hematurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
gynekomastie
Celkové poruchy a
poruchy v místě
aplikace
astenie edém
Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti a absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,mmol/l, BMI>30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků častější při
zvyšování dávky přípravku.

Účinky na ledviny: U pacientů léčených rosuvastatinem byla při vyšetření moči pomocí
diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního
nálezu, resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla
pozorována u méně než 1 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg a 20 mg, a u přibližně
% pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý
vzestup proteinurie (z negativního nálezu, resp. stopového množství na +). Při pokračování v léčbě
došlo ve většině případů ke spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických
studií a poregistračního sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo
progresivním onemocněním ledvin.
U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její
výskyt nízký.

Účinky na kosterní svaly: Při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách
nad 20 mg pozorovány nežádoucí účinky na kosterní svaly, tj. myalgie, myopatie (včetně myositidy) a
vzácně rhabdomyolýza s nebo bez doprovodného selhání ledvin.
U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve
většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší
(více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot), léčba má být přerušena (viz bod 4.4).

Účinky na játra: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů
užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů
byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů:
• Sexuální dysfunkce
• Výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4)

Stránka 13 z
Četnost hlášení případů rhabdomyolýzy, závažných ledvinových a jaterních nežádoucích účinků
(většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.

Pediatrická populace: V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po

dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot
CK na více než desetinásobek horní hranice normálních hodnot a svalové symptomy po cvičení nebo
zvýšené tělesné aktivitě (viz bod. 4.4). V ostatních ohledech byl bezpečnostní profil rosuvastatinu
podobný u dětí a dospívajících jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření by
měla být symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu
kreatinkinázy. Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy. ATC kód: C10AA
Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje míru
konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu. Primárním
místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
katabolismus LDL-C a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL
částic.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou hladinu LDL-C, celkového cholesterolu, triglyceridů a zvyšuje hladinu
HDL-C. Snižuje také hladiny ApoB, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I (viz
tabulka 3). Rosuvastatin rovněž snižuje poměr LDL-C/HDL-C, poměr celkový C/HDL-C, poměr non-
HDL-C/HDL-C a poměr ApoB/ApoA-I.

Tabulka č.3. Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty).

Dávka N LDL-C Celkový C HDL-C TG Non-HDL-
C
ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 Stránka 14 z
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90% maximální
odpovědi je dosaženo během 2 týdnů.
Maximální odpovědi je obvykle dosaženo během 4 týdnů a poté se udržuje.

Klinická účinnost a bezpečnost
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou
hypertriglyceridemií i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny
pacientů, např. diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolemií.
Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C přibližně 4,mmol/l) na cílové hodnoty podle doporučení Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi
80 % pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

Ve velké studii u pacientů s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin
podáván celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny
dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a léčbu s ohledem na její cílové hladiny. Po
titraci dávky na 40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. Celkem třicet tři procent (%) pacientů dosáhlo cílové hodnoty EAS pro hladinu LDL-C (< 3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů
(včetně 8 pediatrických pacientů) s homozygotní familiární hypercholesterolemií na rosuvastatin mg až 40 mg. Ve zkoumané populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem pacientů bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci s
fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na
zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

V multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo zařazeno
celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční
(definováno jako riziko < 10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou
hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením
tloušťky intima-media na a. carotis - CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem
v dávce 40 mg jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 roků. Rosuvastatin
významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech a. carotis ve srovnání
s placebem o -0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti - 0,0196; - 0,0093; p < 0,0001). Změna
oproti výchozí hodnotě byla -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok, nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin oproti
progresi +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p < 0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna přímá korelace mezi
snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod.
Studovaná populace ve studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby
srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu rosuvastatinem 40 mg. Dávka 40 mg se
má předepisovat pouze pacientům s těžkou hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním
rizikem (viz bod 4.2).

Ve studii „Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating
Rosuvastatin“ (JUPITER), byl hodnocen vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních
příhod na podkladě aterosklerózy u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let). Účastníci studie byli
náhodně randomizováni do skupiny s placebem (n =8901), nebo rosuvastatinem 20 mg jednou denně
(n = 8 901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let. Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 %
(p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem.

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle
Framinghamské studie > 20 % (1 558 pacientů) byl významně snížen kombinovaný cílový parametr
kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s
Stránka 15 z
rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1 000 pacientoroků
dosáhlo 8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné
analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské
studie ≥ 5 % (9 302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k
významnému snížení kombinovaného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové
příhody a infarktu myokardu (p = 0,0003) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem.
Absolutní snížení rizika výskytu příhod bylo 5,1 na 1 000 pacientoroků. Celková mortalita se v této
vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,076)

Ve studii JUPITER přestalo užívat medikaci 6,6 % pacientů léčených rosuvastatinem a 6,2 % pacientů
užívajících placebo pro nežádoucí příhodu. Nejčastější nežádoucí příhody, které vedly k vysazení
léčby, byly: myalgie (0,3 % při léčbě rosuvastatinem a 0,2 % při léčbě placebem), bolest břicha (0,% při léčbě rosuvastatinem a 0,02 % při léčbě placebem), a vyrážka (0,02 % při léčbě rosuvastatinem
a 0,03 % při léčbě placebem). Nejčastější nežádoucí příhody vyskytující se ve větší nebo stejné
frekvenci jako u placeba byly uroinfekce (8,7 % při léčbě rosuvastatinem a 8,6 % při léčbě placebem),
nasopharyngitis (7,6 % při léčbě rosuvastatinem a 7,2 % při léčbě placebem), bolesti zad (7,6 % při
léčbě rosuvastatinem a 6,9 % při léčbě placebem) a myalgie (7,6 % při léčbě rosuvastatinem a 6,6 %
při léčbě placebem).

Pediatrická populace

Ve dvojitě zaslepené randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n=176,
97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n=173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s
titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo
dětem ve věku 10-17 let (stadium podle Tannera II - V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci) s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván
rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10 - 13 let a
přibližně 17 %, 18 %, 40 % resp. 25 % ve stadiu II, III, IV resp. V podle Tannera.

LDL-C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, resp. 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5, 10 resp.
20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální
dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než 2,mmol/l.

Po 52 týdnech léčby ve studii nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání
(viz bod 4.4). Tato klinická studie (n = 176) není vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl též studován ve 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek, stádium
podle Tannera < II-V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně. U
pacientů ve věku od 6 do 9 let (n = 64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg jednou
denně a u pacientů ve věku od 10 do 17 let (n = 134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Po 24 měsících léčby rosuvastatinem, průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou
nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí hodnotou bylo – 43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24.
měsíc: 133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až < 10 let bylo průměrné procentuální snížení LDL-C
stanovené metodou nejmenších čtverců oproti výchozí hodnotě LDL-C - 43 % (výchozí hodnota: mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové skupině 10 až < 14 let - 45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl,
24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině 14 až < 18 let – 35 % (výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24.
měsíc: 153 mg/dl).

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným
průměrným změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů
a lipoproteinů: HDL-C, celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový
Stránka 16 z
cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny
byly ve smyslu zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky.

Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz
bod 4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně vs. placebo byl studován v randomizované dvojitě
zaslepené placebem kontrolované multicentrické klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a
dospívajících (ve věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie
zahrnovala aktivní 4týdenní vstupní fázi na dietě, v průběhu, které byl pacientům podáván rosuvastatin
10 mg, zkříženou fázi, která zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou
6týdenní léčbou placebem, a 12týdenní udržovací fázi, v průběhu, které byli všichni pacienti léčeni
rosuvastatinem 20 mg. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu,
pokračovali v této léčbě v průběhu celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo bylo pozorováno statisticky významné
(p = 0,005) snížení LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky
významné snížení celkového cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), nonHDL-C (22,9 %, p = 0,003) a apoB
(17,1 %, p = 0,024) a též snížení TG, LDL-C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, non
HDL-C/HDL-C a apoB/apoA-1 po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo. Snížení LDL-C
po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg následujících po 6 týdnech podávání placeba bylo trvalé po
dobu 12 týdnů. U jednoho pacienta nastalo další snížení LDL-C (8,0 %), celkového cholesterolu
(6,7 %) a nonHDL-C (7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu.

Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po
dobu až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární
hypercholesterolemií v otevřené studii titrace dávky (viz výše) bylo snížení LDL-C (o 21 %),
celkového cholesterolu (o 19,2 %) a non-HDL-C (o 21,0 %) po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg
po dobu 6 týdnů ve srovnání s výchozí hodnotou a snížení bylo konzistentní s výše uvedenou studií
u dětí a dospívajících s homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
referenčního přípravku obsahujícím rosuvastatin u všech podskupin pediatrické populace v léčbě
homozygotní familiární hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci
kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.2 pro informaci o použití v pediatrii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za hodin. Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce: Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, která jsou primárním místem
biosyntézy cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem cholesterolu je asi 134 l. Přibližně % rosuvastatinu se váže na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace: Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi z 10 %). Studie in vitro zaměřené na
metabolismus s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro
cytochrom P450. Hlavním zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6.
Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně
o 50 % méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici
HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Stránka 17 z
Eliminace: Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě
absorbovaného a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné
formě močí. Eliminační poločas z plazmy je asi 19 hodin. Eliminační poločas se nemění s rostoucí
dávkou přípravku. Hodnota geometrického průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod
(koeficient variability 21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje
hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro
jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita: Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání
opakovaných denních dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní populace:

Věk a pohlaví: Věk a pohlaví nemá vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Expozice u
dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií se jeví jako obdobná nebo nižší
než u dospělých pacientů s dyslipidemií (viz "

Pediatrická populace" níže).

Rasa: Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u
asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s bělochy. Indové mají
přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická analýza
neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi bělochy a černým etnikem.

Renální insuficience: V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin
bylo zjištěno, že mírná až středně těžká renální insuficience neměla vliv na plazmatické koncentrace
rosuvastatinu nebo jeho N-desmetylmetabolitu. U pacientů s těžkou renální insuficiencí (clearance
kreatininu < 30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a
devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v ustáleném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o
50% vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Hepatální insuficience: Ve studii u pacientů s různým stupněm jaterního poškození nebyla prokázána
zvýšená expozice rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pugh
skóre 8 a 9 byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším
skóre. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

Genetický polymorfismus
Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují OATP1B1 a BCRP
transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým
polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus
SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen se zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu, ve
srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není
součástí běžné klinické praxe, ale pro pacienty, u kterých je známo, že patří k těmto polymorfním
typům, se doporučuje podávat nižší denní dávku přípravku Rosuvastatin Accord.

Pediatrická populace: Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u

pediatrické populace s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10 až 17 let nebo 6-let (celkem 214 pacientů) prokázaly, že expozice pediatrických pacientů je srovnatelná s expozicí
dospělých pacientů nebo je menší než u dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla
predikovatelná s ohledem na dávku a čas po dobu 2 roků.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity
a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Specifické testy
na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických
Stránka 18 z
studiích, ale pozorované u zvířat při expozici podobné jako u lidí zahrnují: histopatologické změny
jater ve studiích na toxicitu po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů,
ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů
byla ve vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u
potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto
účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly
úroveň terapeutické expozice u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety
laktosa
mikrokrystalická celulosa (E460)
oxid hořečnatý
magnesium-stearát (E470b)
krospovidon (E1202)

Potahová vrstva tablety:

Pro 10 mg a 20 mg:
hypromelosa (E464)
triacetin (E1518)
oxid titaničitý (E171)
monohydrát laktózy
červený oxid železitý (E172)
hlinitý lak chinolinové žluti (E104)
hlinitý lak brilantní modře FCF (E133).

Pro 40 mg:
hypromelosa (E464)
triacetin (E1518)
oxid titaničitý (E171)
monohydrát laktózy
hlinitý lak oranžové žluti (E110)
hlinitý lak červeně Allura AC (E129)
hlinitý lak brilantní modře FCF (E133).

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky

Lahvičky: doba použitelnosti po prvním otevření: 3 měsíce.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky pro uchovávání. Uchovávejte v
původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.

Stránka 19 z
6.5. Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou baleny v Al-Al blistrech a HDPE lahvičkách (bílá neprůhledná HDPE lahvička s bílým
neprůhledným PP uzávěrem a bílý neprůhledný modře potištěný kontejner s vysoušedlem).

Velikosti balení:
10 mg: Blistr: 7, 28, 30, 60, 84, 90, 98 nebo 100 tablet v blistru
HDPE lahvička: 30 nebo 500 (nemocniční balení) tablet
20 mg: Blistr: 7, 28, 30, 60, 84, 90, 98 nebo 100 tablet v blistru
HDPE lahvička: 30 nebo 500 (nemocniční balení) tablet
40 mg: Blistr: 7, 28, 30, 60, 90, 98 nebo 100 tablet v blistru
HDPE lahvička: 500 tablet (nemocniční balení)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7,
02-677, Varšava,
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

Rosuvastatin Accord 10 mg potahované tablety: 31/871/16-C
Rosuvastatin Accord 20 mg potahované tablety: 31/872/16-C
Rosuvastatin Accord 40 mg potahované tablety: 31/873/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 6.
10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 4.