Rosuvastatin accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy. ATC kód: C10AA
Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje míru
konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu. Primárním
místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
katabolismus LDL-C a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL
částic.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou hladinu LDL-C, celkového cholesterolu, triglyceridů a zvyšuje hladinu
HDL-C. Snižuje také hladiny ApoB, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I (viz
tabulka 3). Rosuvastatin rovněž snižuje poměr LDL-C/HDL-C, poměr celkový C/HDL-C, poměr non-
HDL-C/HDL-C a poměr ApoB/ApoA-I.

Tabulka č.3. Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty).

Dávka N LDL-C Celkový C HDL-C TG Non-HDL-
C
ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 Stránka 14 z
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90% maximální
odpovědi je dosaženo během 2 týdnů.
Maximální odpovědi je obvykle dosaženo během 4 týdnů a poté se udržuje.

Klinická účinnost a bezpečnost
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou
hypertriglyceridemií i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny
pacientů, např. diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolemií.
Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C přibližně 4,mmol/l) na cílové hodnoty podle doporučení Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi
80 % pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

Ve velké studii u pacientů s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin
podáván celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny
dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a léčbu s ohledem na její cílové hladiny. Po
titraci dávky na 40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. Celkem třicet tři procent (%) pacientů dosáhlo cílové hodnoty EAS pro hladinu LDL-C (< 3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů
(včetně 8 pediatrických pacientů) s homozygotní familiární hypercholesterolemií na rosuvastatin mg až 40 mg. Ve zkoumané populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem pacientů bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci s
fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na
zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

V multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo zařazeno
celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční
(definováno jako riziko < 10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou
hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením
tloušťky intima-media na a. carotis - CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem
v dávce 40 mg jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 roků. Rosuvastatin
významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech a. carotis ve srovnání
s placebem o -0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti - 0,0196; - 0,0093; p < 0,0001). Změna
oproti výchozí hodnotě byla -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok, nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin oproti
progresi +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p < 0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna přímá korelace mezi
snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod.
Studovaná populace ve studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby
srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu rosuvastatinem 40 mg. Dávka 40 mg se
má předepisovat pouze pacientům s těžkou hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním
rizikem (viz bod 4.2).

Ve studii „Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating
Rosuvastatin“ (JUPITER), byl hodnocen vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních
příhod na podkladě aterosklerózy u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let). Účastníci studie byli
náhodně randomizováni do skupiny s placebem (n =8901), nebo rosuvastatinem 20 mg jednou denně
(n = 8 901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let. Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 %
(p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem.

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle
Framinghamské studie > 20 % (1 558 pacientů) byl významně snížen kombinovaný cílový parametr
kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s
Stránka 15 z
rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1 000 pacientoroků
dosáhlo 8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné
analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské
studie ≥ 5 % (9 302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k
významnému snížení kombinovaného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové
příhody a infarktu myokardu (p = 0,0003) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem.
Absolutní snížení rizika výskytu příhod bylo 5,1 na 1 000 pacientoroků. Celková mortalita se v této
vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,076)

Ve studii JUPITER přestalo užívat medikaci 6,6 % pacientů léčených rosuvastatinem a 6,2 % pacientů
užívajících placebo pro nežádoucí příhodu. Nejčastější nežádoucí příhody, které vedly k vysazení
léčby, byly: myalgie (0,3 % při léčbě rosuvastatinem a 0,2 % při léčbě placebem), bolest břicha (0,% při léčbě rosuvastatinem a 0,02 % při léčbě placebem), a vyrážka (0,02 % při léčbě rosuvastatinem
a 0,03 % při léčbě placebem). Nejčastější nežádoucí příhody vyskytující se ve větší nebo stejné
frekvenci jako u placeba byly uroinfekce (8,7 % při léčbě rosuvastatinem a 8,6 % při léčbě placebem),
nasopharyngitis (7,6 % při léčbě rosuvastatinem a 7,2 % při léčbě placebem), bolesti zad (7,6 % při
léčbě rosuvastatinem a 6,9 % při léčbě placebem) a myalgie (7,6 % při léčbě rosuvastatinem a 6,6 %
při léčbě placebem).

Pediatrická populace
Ve dvojitě zaslepené randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n=176,
97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n=173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s
titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo
dětem ve věku 10-17 let (stadium podle Tannera II - V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci) s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván
rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10 - 13 let a
přibližně 17 %, 18 %, 40 % resp. 25 % ve stadiu II, III, IV resp. V podle Tannera.

LDL-C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, resp. 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5, 10 resp.
20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální
dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než 2,mmol/l.

Po 52 týdnech léčby ve studii nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání
(viz bod 4.4). Tato klinická studie (n = 176) není vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl též studován ve 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek, stádium
podle Tannera < II-V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně. U
pacientů ve věku od 6 do 9 let (n = 64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg jednou
denně a u pacientů ve věku od 10 do 17 let (n = 134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Po 24 měsících léčby rosuvastatinem, průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou
nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí hodnotou bylo – 43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24.
měsíc: 133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až < 10 let bylo průměrné procentuální snížení LDL-C
stanovené metodou nejmenších čtverců oproti výchozí hodnotě LDL-C - 43 % (výchozí hodnota: mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové skupině 10 až < 14 let - 45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl,
24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině 14 až < 18 let – 35 % (výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24.
měsíc: 153 mg/dl).

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným
průměrným změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů
a lipoproteinů: HDL-C, celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový
Stránka 16 z
cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny
byly ve smyslu zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky.

Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz
bod 4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně vs. placebo byl studován v randomizované dvojitě
zaslepené placebem kontrolované multicentrické klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a
dospívajících (ve věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie
zahrnovala aktivní 4týdenní vstupní fázi na dietě, v průběhu, které byl pacientům podáván rosuvastatin
10 mg, zkříženou fázi, která zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou
6týdenní léčbou placebem, a 12týdenní udržovací fázi, v průběhu, které byli všichni pacienti léčeni
rosuvastatinem 20 mg. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu,
pokračovali v této léčbě v průběhu celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo bylo pozorováno statisticky významné
(p = 0,005) snížení LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky
významné snížení celkového cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), nonHDL-C (22,9 %, p = 0,003) a apoB
(17,1 %, p = 0,024) a též snížení TG, LDL-C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, non
HDL-C/HDL-C a apoB/apoA-1 po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo. Snížení LDL-C
po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg následujících po 6 týdnech podávání placeba bylo trvalé po
dobu 12 týdnů. U jednoho pacienta nastalo další snížení LDL-C (8,0 %), celkového cholesterolu
(6,7 %) a nonHDL-C (7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu.

Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po
dobu až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární
hypercholesterolemií v otevřené studii titrace dávky (viz výše) bylo snížení LDL-C (o 21 %),
celkového cholesterolu (o 19,2 %) a non-HDL-C (o 21,0 %) po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg
po dobu 6 týdnů ve srovnání s výchozí hodnotou a snížení bylo konzistentní s výše uvedenou studií
u dětí a dospívajících s homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
referenčního přípravku obsahujícím rosuvastatin u všech podskupin pediatrické populace v léčbě
homozygotní familiární hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci
kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.2 pro informaci o použití v pediatrii).