SILDENAFIL ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sildenafil Accord 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje sildenafilum 100 mg (ve formě sildenafili citras).
Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy 1,2 mg v jedné tabletě.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Sildenafil Accord 100 mg: modré eliptické, bikonvexní potahované tablety, s vyraženým číslem "100"
na jedné straně a hladké na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Léčba erektilní dysfunkce u mužů, pod kterou rozumíme neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci
dostatečnou k umožnění pohlavního styku.
Pro dosažení účinku přípravku Sildenafil Accord je nezbytné sexuální dráždění.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Použití u dospělých:
Doporučená dávka je 50 mg, kterou je třeba užít podle potřeby přibližně jednu hodinu před sexuální
aktivitou. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku zvýšit na 100 mg nebo snížit na 25 mg. Maximální
doporučená dávka je 100 mg. Maximální doporučená frekvence dávkování je jedenkrát denně. Pokud
se přípravek Sildenafil Accord užije současně s jídlem, může dojít ke zpoždění nástupu účinku ve
srovnání se stavem nalačno (viz bod 5.2).
Přípravek Sildenafil Accord v silách 25 mg a 50 mg není v ČR registrován, na trhu jsou k dispozici jiné
přípravky s obsahem sildenafilu v silách 25 mg a 50 mg.
Zvláštní populace
Starší pacienti:
U starších pacientů (≥ 65 let) není nutná úprava dávek.
Porucha funkce ledvin:
Dávkování popsané v bodě "Použití u dospělých" se vztahuje na pacienty s mírnou nebo středně
těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu = 30-80 ml/min).
Protože clearance sildenafilu je u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu


< 30 ml/min) snížena, doporučuje se zahájit léčbu dávkou 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze
dávku zvýšit na 50 mg či 100 mg.
Porucha funkce jater:
Protože clearance sildenafilu je u pacientů s poruchou funkce jater (např. cirhóza) snížena, doporučuje
se zahájit léčbu dávkou 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dle potřeby dávku zvýšit na 50 mg či
100 mg.

Pediatrická populace:

Přípravek Sildenafil Accord není určen pro děti a dospívající do 18 let věku.
Použití u pacientů užívajících jiné léky:
S výjimkou ritonaviru, jehož současné užití se sildenafilem není doporučeno (viz bod 4.4), má být u
pacientů, kteří současně užívají přípravky inhibující CYP3A4 jako počáteční dávka užita dávka 25 mg
(viz bod 4.5).
Před zahájením léčby sildenafilem mají být pacienti léčení alfa-blokátory na této léčbě stabilizováni, z
důvodu minimalizace možného vzniku posturální hypotenze. Kromě toho je třeba zvážit zahájení léčby
sildenafilem dávkou 25 mg (viz body 4.4. a 4.5).
Způsob podání
Perorální podání.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Ve shodě se známými účinky na metabolizmus oxidu dusnatého/cyklického guanosin monofosfátu
(cGMP) (viz bod 5.1), bylo prokázáno, že sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů.
Jeho současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý (jako je amylnitrit) nebo nitráty v
jakékoli formě je proto kontraindikováno.
Současné podávání inhibitorů PDE5, včetně sildenafilu, se stimulátory guanylátcyklázy, jako je
riocigvát, je kontraindikováno, protože může potenciálně vést k symptomatické hypotenzi (viz
bod 4.5).
Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, mezi které patří sildenafil, nemají užívat muži, pro které není
sexuální aktivita vhodná (např. pacienti se závažnými kardiovaskulárními chorobami, jako je nestabilní
angina pectoris nebo těžké srdeční selhání).
Přípravek Sildenafil Accord je kontraindikován u pacientů, kteří ztratili zrak na jednom oku v důsledku
nearteritické přední ischemické neuropatie optického nervu (NAION), bez ohledu na to, zda tato příhoda
souvisela s předchozím užitím inhibitoru PDE5 či nikoli (viz bod 4.4).
Bezpečnost sildenafilu nebyla studována u následujících podskupin pacientů, a proto jeho použití je u
nich kontraindikováno: těžká porucha funkce jater, hypotenze (TK < 90/50 mm Hg), nedávno prodělaná
cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu a také potvrzené hereditární degenerativní postižení
sítnice, jako je např. retinitis pigmentosa (malá část těchto pacientů má genetické postižení retinálních
fosfodiesteráz).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Aby bylo možno určit diagnózu erektilní dysfunkce a stanovit možné příčiny, je třeba u pacienta zjistit
anamnézu a provést fyzikální vyšetření dříve, než je rozhodnuto o farmakologické léčbě.
Kardiovaskulární rizikové faktory
Před zahájením jakékoli léčby erektilní dysfunkce má lékař posoudit kardiovaskulární funkce pacienta,
protože sexuální aktivita s sebou nese jisté riziko srdečních příhod. Sildenafil má vasodilatační


vlastnosti, jejichž výsledkem je malé a přechodné snížení tlaku krve (viz bod 5.1). Před předepsáním
sildenafilu mají lékaři pečlivě zvážit, zda některé základní onemocnění u jejich pacientů nemůže být
negativně ovlivněno těmito vasodilatačními účinky, a to zejména v kombinaci se sexuální aktivitou.
Mezi pacienty se zvýšenou citlivostí na vasodilatancia patří pacienti s výtokovou obstrukcí krve z levé
komory (např. aortální stenóza, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie) nebo pacienti se vzácným
syndromem mnohočetné systémové atrofie manifestující se jako závažné zhoršení autonomní regulace
krevního tlaku.
Přípravek Sildenafil Accord zvyšuje hypotenzní účinek nitrátů (viz bod 4.3).
V období po uvedení sildenafilu na trh byly hlášeny případy závažných kardiovaskulárních příhod
včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, náhlé srdeční smrti, komorové arytmie, mozkové
hemoragie, tranzitorních ischemických atak, hypertenze a hypotenze v časové souvislosti s použitím
sildenafilu. Většina z těchto pacientů, ale ne všichni, měla již přítomné kardiovaskulární rizikové
faktory. Řada hlášených příhod vznikla během nebo krátce po pohlavním styku a několik hlášených
příhod vzniklo krátce po použití sildenafilu bez souvislosti se sexuální aktivitou. Není možné určit, zda
tyto příhody mají přímou souvislost s těmito nebo s jinými faktory.
Priaprismus
Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, včetně sildenafilu, je třeba používat opatrně u pacientů s
anatomickou deformací penisu (jako je angulace, fibróza kavernózních těles nebo Peyroneova choroba)
nebo u pacientů s onemocněními, která je predisponují k priapismu (jako je srpkovitá anémie,
mnohočetný myelom nebo leukémie).
Při použití sildenafilu po uvedení přípravku na trh byla hlášena protrahovaná erekce a priapismus.
V případě erekce, která přetrvává déle než 4 hodiny, má pacient vyhledat okamžitou lékařskou
pomoc. Pokud není priapismus okamžitě léčen, mohl by vést k poškození tkáně penisu a trvalé ztrátě
potence.
Současné použití s jinými inhibitory PDE5 či jinými typy léčby erektilní dysfunkce
Bezpečnost a účinnost kombinace sildenafilu s jinými inhibitory PDE5 nebo s jinými léčivými přípravky
na plicní arteriální hypertenzi (PAH) obsahujícími sildenafil či s jinými léčbami erektilní dysfunkce
nebyla zjišťována. Proto se případné použití těchto kombinací nedoporučuje.
Vliv na zrak
V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně hlášeny případy poruchy
zraku (viz bod 4.8). V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně i z
observační studie hlášeny případy vzácného onemocnění nearteritické přední ischemické neuropatie
optického nervu (viz bod 4.8). Je nutné pacienty poučit, aby v případě jakékoli náhlé poruchy zraku
přestali přípravek Sildenafil Accord užívat, a okamžitě vyhledali svého lékaře (viz bod 4.3).
Současné užívání s ritonavirem
Současné užívání sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod 4.5).
Současné užívání s alfa-blokátory
Při podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátor je třeba opatrnosti, protože souběžné podání
může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5). Ta se může nejpravděpodobněji
objevit během 4 hodin po podání sildenafilu. Předtím, než je zahájena léčba sildenafilem, mají být
pacienti hemodynamicky stabilizováni na léčbě alfa-blokátorem, z důvodu minimalizace možného
vzniku posturální hypotenze. Je třeba zvážit zahájení léčby sildenafilem dávkou 25 mg (viz bod 4.2).
Pacienty je třeba poučit o tom, co mají dělat, objeví-li se příznaky posturální hypotenze.
Vliv na krvácivost
Studie s lidskými trombocyty ukázaly, že sildenafil potencuje antiagregační účinek nitroprusidu
sodného in vitro. Neexistují informace o bezpečnosti podání sildenafilu pacientům s poruchami
srážlivosti krve nebo aktivní vředovou chorobou. Proto je před podáváním sildenafilu těmto pacientům
nutné pečlivě vyhodnotit přínosy a rizika této léčby.


Potahová vrstva přípravku Sildenafil Accord obsahuje laktózu. Přípravek Sildenafil Accord nemají
užívat pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy
nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

Ženy
Sildenafil Accord není určen pro ženy.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na sildenafil
Studie in vitro
Metabolizmus sildenafilu je zprostředkován hlavně izoformou 3A4 (hlavní cesta) a izoformou 2C(vedlejší cesta) cytochromu P450 (CYP). Proto mohou inhibitory těchto izoenzymů snížit clearance
sildenafilu a induktory těchto izoenzymů mohou zvýšit clearance sildenafilu.
Studie in vivo
Populační farmakokinetická analýza dat z klinických studií zjistila snížení clearance sildenafilu při
současném podání s inhibitory CYP3A4 (jako je ketokonazol, erythromycin a cimetidin). I když nebylo
pozorováno zvýšení výskytu nežádoucích účinků u těchto pacientů, při souběžném užití sildenafilu s
inhibitory CYP3A4 má být jako úvodní podána dávka 25 mg.
Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru (500 mg 2x denně), což je vysoce účinný
inhibitor P450, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo v ustáleném stavu k 300%
(čtyřnásobnému) zvýšení Cmax sildenafilu a 1000% (11násobnému) zvýšení AUC sildenafilu v plazmě.
Po 24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu ještě přibližně 200 ng/ml, na rozdíl od hladiny
ng/ml, která je obvyklá, pokud je sildenafil podáván samostatně. Tento nález je ve shodě s význačným
účinkem ritonaviru na řadu substrátů P450. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku ritonaviru.
Na základě těchto farmakokinetických nálezů se současné podávání sildenafilu s ritonavirem
nedoporučuje (viz bod 4.4) a za žádných okolností nesmí maximální dávka sildenafilu přesáhnout 25 mg
v průběhu 48 hodin.
Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy sachinaviru (1200 mg 3x denně), který je inhibitorem
CYP3A4, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo v ustáleném stavu ke 140% zvýšení Cmax
sildenafilu a 210% zvýšení AUC sildenafilu. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku sachinaviru
(viz bod 4.2). Lze očekávat, že účinnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol nebo itrakonazol,
budou mít výraznější účinky.
Při současném užití jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu se středně silným inhibitorem CYP3Aerythromycinem došlo v ustáleném stavu (500 mg erythromycinu 2x denně po dobu 5 dní) ke zvýšení
systémové expozice sildenafilu o 182 % (AUC). U normálních zdravých dobrovolníků (mužů) nebyl
prokázán účinek azithromycinu (v dávce 500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC, Cmax, tmax, konstantu
rychlosti vylučování nebo následný poločas sildenafilu či jeho hlavního cirkulujícího metabolitu.
Současné podávání cimetidinu (800 mg), což je inhibitor cytochromu P450 a nespecifický inhibitor
CYP3A4, a sildenafilu (50 mg) zdravým dobrovolníkům vedlo k 56% zvýšení plazmatických hladin
sildenafilu.
Grapefruitový džus, který je slabým inhibitorem metabolizmu CYP3A4 ve střevní stěně, může způsobit
mírné zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.
Jednorázové dávky antacida (hydroxid hořečnatý/hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost
sildenafilu vliv.


Ačkoli nebyly provedeny specifické interakční studie pro všechny léčivé přípravky, populační
farmakokinetická analýza neprokázala žádný účinek současně podávaných léků na farmakokinetiku
sildenafilu, pokud se uvažovaly skupiny léků jako inhibitory CYP2C9 (např. tolbutamid, warfarin,
fenytoin), inhibitory CYP2D6 (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická
antidepresiva), thiazid a příbuzná diuretika, kličková a kalium šetřící diuretika, inhibitory angiotenzin
konvertujícího enzymu, blokátory kalciových kanálů, antagonisté beta-adrenoreceptorů nebo induktory
metabolizmu CYP-450 (jako např. rifampicin, barbituráty). Ve studii se zdravými mužskými
dobrovolníky vedlo souběžné podání endotelinového antagonisty bosentanu (induktor CYP3A4 [středně
silný], CYP2C9 a zřejmě i CYP2C19) v ustáleném stavu (125 mg 2x denně) se sildenafilem v ustáleném
stavu (80 mg 3x denně) k 62,6% snížení AUC a 55,4% snížení Cmax sildenafilu. Proto lze při souběžném
podání se silnými induktory CYP3A4 jako je rifampicin očekávat větší snížení plazmatických
koncentrací sildenafilu.
Nikorandil je sloučeninou složenou z aktivátoru draslíkového kanálu a nitrátu. Z důvodu přítomnosti
nitrátové složky existuje možnost závažných interakcí mezi sildenafilem a nikorandilem.

Účinky sildenafilu na jiné léky
Studie in vitro
Sildenafil je slabý inhibitor izoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P-450 (IC50 > μM). Za předpokladu maximálních plazmatických koncentrací cca 1 μM po doporučených dávkách není
pravděpodobné, že by přípravek Sildenafil Accord změnil clearance substrátů těchto izoenzymů.
Neexistují žádné údaje o interakci mezi sildenafilem a nespecifickými inhibitory fosfodiesterázy, jako
je např. theofylin nebo dipyridamol.
Studie in vivo
Ve shodě se známými účinky na metabolizmus oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1), se ukázalo, že
sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití s látkami schopnými
uvolňovat oxid dusnatý nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).
Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když
byly inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát
zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický
účinek kombinace. Současné užívání riocigvátu s PDE5 inhibitory, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno (viz bod 4.3).
Souběžné podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory může vést u citlivých jedinců k
symptomatické hypotenzi. Ta se může nejpravděpodobněji objevit během 4 hodin po podání sildenafilu
(viz body 4.2 a 4.4). Ve třech specifických studiích lékových interakcí, byl pacientům s benigní
hyperplazií prostaty (BPH), kteří byli stabilizováni na léčbě doxazosinem, současně podáván alfa-
blokátor doxazosin (4 mg a 8 mg) a sildenafil (25 mg, 50 mg a 100 mg). Ve studiích bylo u této populace
pozorováno průměrné další snížení krevního tlaku vleže o 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg, resp. o 8/4 mm Hg
a průměrné další snížení krevního tlaku ve stoje o 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg, resp. o 4/5 mm Hg. Při
současném podání sildenafilu a doxazosinu pacientům, stabilizovaným na léčbě doxazosinem, byly
ojediněle hlášeny případy symptomatické posturální hypotenze. Jednalo se o závratě a točení hlavy,
nikoliv však synkopu.
Nebyly prokázány žádné podstatné interakce při současném podání sildenafilu (50 mg) s tolbutamidem
(250 mg) nebo s warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány CYP2C9.
Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení doby krvácivosti, způsobené kyselinou acetylsalicylovou
(150 mg).
U zdravých dobrovolníků nepotencoval sildenafil (50 mg) hypotenzní účinky alkoholu, pokud průměrné
maximální hladiny alkoholu v krvi dosáhly hodnot 80 mg/dl.
Při rozboru následujících skupin antihypertenziv: diuretika, beta-blokátory a inhibitory ACE, blokátory
receptorů pro angiotenzin II, antihypertenziva (vasodilatancia a centrálně účinkující), blokátory
adrenergních neuronů, blokátory kalciových kanálů a alfa-blokátory, se neprokázal žádný rozdíl v


profilu nežádoucích účinků u pacientů užívajících sildenafil ve srovnání s pacienty užívajícími placebo.
Ve specifické interakční studii, ve které byl sildenafil (100 mg) současně podáván s amlodipinem
pacientům s hypertenzí, došlo k dalšímu snížení systolického krevního tlaku vleže o 8 mm Hg.
Odpovídající další snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo 7 mm Hg. Tyto hodnoty dalšího
snížení krevního tlaku měly stejnou velikost jako hodnoty, které byly pozorovány při podávání
sildenafilu zdravým dobrovolníkům samostatně (viz bod 5.1).
Sildenafil (100 mg) neovlivňoval farmakokinetiku v ustáleném stavu inhibitorů HIV proteázy
sachinaviru a ritonaviru, což jsou oba substráty CYP3A4.
U zdravých mužských dobrovolníků mělo souběžné podání sildenafilu v ustáleném stavu (80 mg 3x
denně) a bosentanu (125 mg 2x denně) za následek 49,8% nárůst AUC bosentanu a 42% nárůst Cmax
bosentanu.
Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů s
hypertenzí bylo spojeno s významně větším poklesem krevního tlaku v porovnánís podáváním
samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je potřeba postupovat opatrně při zahájení podávání
sildenafilu u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Sildenafil Accord není indikován k použití u žen.
Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných nebo kojících žen.
V reprodukčních studiích u potkanů a králíků nebyly po perorálním podání sildenafilu zjištěny žádné
významné nežádoucí účinky.
Nebyl pozorován žádný vliv na pohyblivost nebo morfologii spermií po podání jednorázových
perorálních dávek 100 mg sidenafilu zdravým dobrovolníkům (viz bod 5.1).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Sildenafil Accord může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Závratě a poruchy vidění byly hlášeny jako nežádoucí účinky v klinických studiích se sildenafilem.
Pacienti proto mají znát svoji reakci na přípravek Sildenafil Accord dříve, než budou řídit nebo
obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil sildenafilu byl vytvořen na základě zkušeností 9570 pacientů v 74 dvojitě
zaslepených placebem kontrolovaných klinických studiích. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u
pacientů užívajících sildenafil v klinických studiích byly bolest hlavy, zrudnutí, dyspepsie, zduření nosní
sliznice, závratě, nauzea, návaly horka, poruchy zraku, cyanopsie a rozmazané vidění.
Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení sildenafilu na trh byly získány v období delším než 10 let.
Vzhledem k tomu, že všechny nežádoucí účinky nejsou hlášeny držiteli rozhodnutí o registraci a nejsou
zahrnuty do bezpečnostní databáze, nelze u nich spolehlivě stanovit jejich frekvenci.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce jsou podle orgánových systémů a četnosti seřazeny všechny klinicky významné nežádoucí
účinky, které se vyskytly v klinických studiích s frekvencí vyšší než u placeba (velmi časté (≥1/10),
časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100) a vzácné (≥1/10000 až <1/1000)). V každé
skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Klinicky významné nežádoucí účinky hlášené s frekvencí vyšší než u placeba v
kontrolovaných klinických studiích a klinicky významné nežádoucí účinky hlášené po uvedení
přípravku na trh.


Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
(≥1/10)
Časté (≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné
(≥1/10000 až
<1/1000)
Infekce a
infestace
rinitida
Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivita
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy závrať somnolence,
hypestezie
cévní mozková
příhoda,
tranzitorní
ischemická ataka,
záchvat*, recidiva
záchvatu*,
synkopa
Poruchy oka změny
barevného
vidění**,
poruchy zraku,
rozmazané
vidění
poruchy
slzení***, bolest
oka, fotofobie,
fotopsie, oční
hyperémie,
zraková
percepce jasu,
konjunktivitida
nearteritická
přední ischemická
neuropatie
optického nervu
(NAION)*,
retinální cévní
okluze*, retinální
krvácení,
arteriosklerotická
retinopatie,
onemocnění
sítnice, glaukom,
defekt zorného
pole, diplopie,
snížená zraková
ostrost, myopie,
astenopie,
sklivcové
zákalky,
onemocnění
duhovky,
mydriáza, halo
vidění, edém oka,
otok oka,
onemocnění oka,
hyperémie
spojivky,
podráždění oka,
neobvyklý pocit v
oku, otok očního
víčka, změny
zabarvení skléry
Poruchy ucha a
labyrintu
vertigo, tinitus hluchota
Srdeční poruchy tachykardie,
palpitace
náhlá srdeční
smrt*, infarkt
myokardu,
komorová


arytmie*,
fibrilace síní,
nestabilní angina
pectoris
Cévní poruchy zrudnutí,
návaly horka
hypertenze,
hypotenze

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
zduření nosní
sliznice
epistaxe, zduření
vedlejší nosní
dutiny
Pocit stažení
hrdla, nosní
edém, suchost v
nosu
Gastrointestinální
poruchy
nauzea,
dyspepsie
refluxní choroba
jícnu, zvracení,
bolest horní
poloviny břicha,
sucho v ústech
orální hypestezie
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka Stevens-
Johnsonův
syndrom (SJS)*,
toxická
epidermální
nekrolýza
(TEN)*
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
, myalgie, bolest
v končetině

Poruchy ledvin a
močových cest
hematurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
penilní
hemoragie,
priapismus*,
hematospermie,
zvýšená erekce
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
bolest na hrudi,
únava, pocit
horka
podrážděnost
Vyšetření zvýšená srdeční
frekvence

* Hlášeno pouze po uvedení přípravku na trh.
** Zkreslení barevného vidění: chloropsie, chromatopsie, cyanopsie, erytropsie a xantopsie
*** Poruchy slzení: suché oko, porucha slzení a zvýšené slzení
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Ve studiích u zdravých dobrovolníků s jednorázovou dávkou až 800 mg byly nežádoucí účinky podobné
nežádoucím účinkům pozorovaným při nižších dávkách, jejich výskyt a závažnost však byla zvýšena.
Užitím dávky 200 mg nedocházelo ke zvýšené účinnosti, ale zvyšoval se počet nežádoucích účinků
(bolest hlavy, zrudnutí, závratě, dyspepsie, zduření nosní sliznice, porušené vidění).
Při předávkování je nutno podle potřeby zavést standardní podpůrná opatření. Nelze předpokládat, že
by dialýza zrychlila clearance, protože sildenafil se váže ve vysoké míře na plazmatické bílkoviny a
nevylučuje se močí.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léčiva používaná při poruchách erekce.
ATC kód G04B E03.
Mechanismus účinku
Sildenafil představuje formu perorální léčby erektilní dysfunkce. V přirozených podmínkách, tj. při
sexuální stimulaci, obnovuje porušenou erektilní funkci zvýšením přítoku krve do penisu.
Fyziologickým mechanizmem při erekci penisu je uvolňování oxidu dusnatého (NO) v corpus
cavernosum během sexuální stimulace. Oxid dusnatý aktivuje enzym guanylátcyklázu, což má za
následek zvýšené hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), vedoucí k uvolnění hladkého
svalstva v corpus cavernosum, což umožní přítok krve.
Sildenafil je silný a selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) v corpus
cavernosum, kde je PDE5 zodpovědná za degradaci cGMP. Sildenafil má periferní místo účinku na
erekci. Sildenafil nemá žádný přímý relaxační účinek na izolované lidské corpus cavernosum, avšak
významně zesiluje relaxační účinek NO na tuto tkáň. Při aktivaci dráhy NO/cGMP, k níž při sexuální
stimulaci dochází, má inhibice PDE5 sildenafilem za následek zvýšení hladin cGMP v corpus
cavernosum. Proto je k zajištění zamýšleného příznivého farmakologického účinku sildenafilu nutná
sexuální stimulace.
Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5, která se účastní procesu erekce. Jeho účinek
je mnohem silnější na PDE5 než na jiné známé fosfodiesterázy. Má také 10x vyšší selektivitu k PDEnež k PDE6, která se účastní na kaskádě převodu světla v sítnici. Při maximálních doporučených
dávkách má 80x vyšší selektivitu k PDE5 než k PDE1 a více než 700x vyšší selektivitu k PDE5 než
PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Sildenafil má především vyšší (více než 4000x) selektivitu k PDE5 než k
PDE3, což je cAMP-specifická izoforma fosfodiesterázy účastnící se kontroly srdeční kontraktility.
Klinická účinnost a bezpečnost
Pro zhodnocení doby nutné k dosažení erekce při adekvátní sexuální stimulaci byly provedeny dvě
klinické studie. Ve studii s penilní plethysmografií (RigiScan) u pacientů nalačno byla po užití
sildenafilu střední doba pro dosažení erekce o 60% rigiditě (dostatečné pro pohlavní styk) 25 min
(rozmezí 12-37 min.). V další studii používající RigiScan byl sildenafil schopen umožnit erekci v
odpověď na sexuální stimulaci ještě za 4-5 hodin po užití dávky.
Sildenafil působí mírné a přechodné snížení krevního tlaku, které ve většině případů nemá žádné
klinické účinky. Po dávce 100 mg sildenafilu per os bylo průměrné maximální snížení krevního tlaku
vleže 8,4 mm Hg. Odpovídající změna diastolického krevního tlaku vleže byla 5,5 mm Hg. Toto snížení
krevního tlaku je ve shodě s vasodilatačním účinkem sildenafilu, pravděpodobně následkem zvýšených
hladin cGMP v hladké svalovině cév. Jednorázové dávky sildenafilu až do 100 mg per os neměly žádný
klinicky významný účinek na EKG u zdravých dobrovolníků.
Ve studii sledující hemodynamické účinky jednorázové perorální dávky sildenafilu 100 mg u pacientů s těžkou formou ischemické choroby srdeční (ICHS) (stenóza větší než 70% minimálně na
jedné koronární tepně) došlo k průměrnému poklesu systolického krevního tlaku v klidu o 7 % a


diastolického krevního tlaku o 6 % oproti výchozím hodnotám. Průměrný plicní systolický tlak poklesl
o 9 %. Sildenafil neměl žádný účinek na minutový objem a nezhoršoval průtok krve stenotickými
koronárními tepnami.
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sledující odpověď na tělesnou zátěž u 144 pacientů
s erektilní dysfunkcí a chronickou stabilní anginou pectoris, kteří pravidelně užívali antianginózní léčbu
(kromě nitrátů), nebyly při srovnání sildenafilu a placeba prokázány klinicky významné rozdíly v době
do vzniku stenokardií znemožňujících další zátěž.
U některých jedinců byly 1 hodinu po podání dávky 100 mg pomocí Farnsworthova-Munsellova testu
se 100 odstíny barev zjištěny mírné a přechodné změny v rozlišování barev (modrá/zelená), avšak za
hodiny po podání již nebyly žádné účinky pozorovatelné. Předpokládaný mechanizmus této změny v
rozlišování barev souvisí s inhibicí PDE6, která se podílí na kaskádě převodu světla na sítnici. Sildenafil
nemá žádný vliv na zrakovou ostrost ani na citlivost na kontrast. V malé placebem kontrolované studii
u pacientů s prokázanou věkem podmíněnou makulární degenerací v časném stadiu (n = 9) nebyly po
sildenafilu (jednorázová dávka, 100 mg) prokázány žádné významné změny při provedených očních
vyšetřeních (zraková ostrost, Amslerova mřížka, test rozlišení barev simulující světla na semaforu,
Humphreyův perimetr a fotostres).
U zdravých dobrovolníků neměla dávka 100 mg per os žádný účinek na motilitu nebo morfologii spermií
(viz bod 4.6).

Další informace o klinických studiích
V klinických studiích byl sildenafil podán více než 8000 pacientům ve věku 19-87 let. Byly zastoupeny
následující skupiny pacientů: starší pacienti (19,9%), pacienti s hypertenzí (30,9%), diabetici (20,3%),
s ischemickou chorobou srdeční (5,8%), hyperlipidemií (19,8%), poraněním míchy (0,6%), depresí
(5,2%), pacienti po transuretrální resekci prostaty (3,7%), radikální prostatektomií (3,3%). Následující
skupiny byly buď vyloučeny z klinických studií, nebo nebyly dostatečně zastoupeny: pacienti po operaci
v malé pánvi, po radioterapii, pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin nebo jater a pacienti s
některými kardiovaskulárními chorobami (viz bod 4.3).
Ve studiích s fixní dávkou uvádělo zlepšení erekce díky léčbě 62% pacientů s dávkou 25 mg, 74% s
dávkou 50 mg a 82% s dávkou 100 mg, a to ve srovnání s 25% při použití placeba. V kontrolovaných
klinických studiích byl počet pacientů užívajících sildenafil, kteří odstoupili ze studie, nízký a
srovnatelný s placebem.
Ve všech studiích byl podíl pacientů uvádějících zlepšení při léčbě sildenafilem následující:
erektilní dysfunkce (ED) psychogenního původu (84%), smíšená ED (77%), organická ED (68%), starší
pacienti (67%), diabetici (59%), ICHS (69%), hypertenze (68%), TURP (61%), radikální prostatektomie
(43%), poranění míchy (83%), deprese (75%). V dlouhodobých studiích přetrvávala bezpečnost a
účinnost sildenafilu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) rozhodla o zrušení povinnosti předložit výsledky studií
se sildenafilem u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu erektilní dysfunkce. Viz bod 4.2 pro
informace o použití u dětí.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Sildenafil se rychle vstřebává. Maximálních pozorovaných plazmatických koncentrací se dosahuje za
30-120 minut (medián 60 minut) po podání perorální dávky nalačno. Průměrná absolutní biologická
dostupnost po perorální dávce je 41% (rozmezí 25-63%). Po perorálním podání dávky sildenafilu se
hodnoty AUC a Cmax zvyšují úměrně s dávkou v celém rozsahu doporučených dávek (25-100 mg).
Při podání sildenafilu spolu s jídlem se rychlost absorpce snižuje s průměrným zpožděním tmax o minut a průměrným snížením Cmax o 29%.


Distribuce
Průměrný distribuční objem sildenafilu v ustáleném stavu (Vd) je 105 l, což ukazuje na distribuci do
tkání. Po jednorázově podané perorální dávce 100 mg činí průměrná hodnota maximální celkové
plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 440 ng/ml (CV 40%). Protože sildenafil (a jeho hlavní
cirkulující N-desmethylovaný metabolit) se váže na plazmatické bílkoviny z 96%, má to za následek
průměrnou hodnotu maximální plazmatické koncentrace volného sildenafilu 18 ng/ml (38 nM). Vazba
na bílkoviny nezávisí na celkové koncentraci léčiva.
U zdravých dobrovolníků, jimž byl podán sildenafil (jednorázová dávka 100 mg) bylo v ejakulátu minut po podání dávky přítomno méně než 0,0002% (průměr 188 ng) podané dávky.
Biotransformace
Sildenafil se vylučuje převážně pomocí jaterních mikrosomálních izoenzymů CYP3A4 (hlavní cesta) a
CYP2C9 (vedlejší cesta). Hlavní cirkulující metabolit je výsledkem N-demethylace sildenafilu. Tento
metabolit vykazuje profil selektivity vůči fosfodiesteráze podobný profilu sildenafilu a in vitro sílu vůči
PDE5 ve výši přibližně 50% mateřské látky. Plazmatické koncentrace tohoto metabolitu dosahují
přibližně 40% hodnot zjištěných u sildenafilu. N-desmethylovaný metabolit podléhá dále
biotransformaci a jeho terminální poločas je přibližně 4 hodiny.
Eliminace
Celková clearance sildenafilu z organizmu je 41 l/h s výsledným terminálním poločasem 3-5 h. Po
perorálním nebo intravenózním podání se sildenafil vylučuje ve formě metabolitů převážně stolicí
(přibližně 80% perorálně podané dávky) a v menší míře močí (přibližně 13% perorálně podané dávky).
Farmakokinetické vlastnosti u zvláštních skupin pacientů
Starší pacienti
Zdraví starší dobrovolníci (od 65 let věku) vykazovali sníženou clearance sildenafilu, což vedlo k
přibližně o 90 % vyšší plazmatické koncentraci sildenafilu a účinného N-desmethylovaného metabolitu
ve srovnání se zdravými mladými dobrovolníky (18-45 let). Vzhledem k rozdílu vazby na plazmatické
bílkoviny závislému na věku, byl odpovídající vzestup volné plazmatické koncentrace sildenafilu
přibližně 40%.
Porucha funkce ledvin
U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu = 30-ml/min) nebyla farmakokinetika sildenafilu po podání jednorázové dávky 50 mg změněna.
Střední AUC a Cmax N-desmetyl metabolitu vzrostla až o 126%, resp. až 73% ve srovnání s hodnotami
věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy renální funkce. Tyto odlišnosti ale nebyly vzhledem
k vysoké variabilitě mezi jednotlivými subjekty statisticky významné. U dobrovolníků se závažnou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) byla clearance sildenafilu snížena. To
mělo za následek vzestup AUC o 100 %, a Cmax o 88 % ve srovnání se stejně starými dobrovolníky
bez poruchy funkce ledvin. Navíc došlo k podstatnému zvýšení hodnot AUC o 200 % a Cmax o 79 %
pro N-desmethylovaný metabolit.
Porucha funkce jater
U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (Child-Pughova klasifikace A a B) byla
clearance sildenafilu snížena, což vedlo ke zvýšení hodnot AUC (o 84 %) a Cmax (o 47 %) ve srovnání
s hodnotami u věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika
sildenafilu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nebyla studována.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulóza
bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý
sodná sůl kroskarmelosy
hypromelosa 2910/5 (E464)
magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety:
hypromelosa 2910/15 (E464)
oxid titaničitý (E171)
monohydrát laktózy
triacetin
hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti
roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení
PVC/Al blistry v krabičce po 2, 4, 8, 12 nebo 24 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7,
02-677, Varšava,
Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
83/319/11-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 4. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 18. 4. 10. DATUM REVIZE TEXTU
13. 9.