Sildenafil accord Interakce

Účinky jiných léků na sildenafil
Studie in vitro
Metabolizmus sildenafilu je zprostředkován hlavně izoformou 3A4 (hlavní cesta) a izoformou 2C(vedlejší cesta) cytochromu P450 (CYP). Proto mohou inhibitory těchto izoenzymů snížit clearance
sildenafilu a induktory těchto izoenzymů mohou zvýšit clearance sildenafilu.
Studie in vivo
Populační farmakokinetická analýza dat z klinických studií zjistila snížení clearance sildenafilu při
současném podání s inhibitory CYP3A4 (jako je ketokonazol, erythromycin a cimetidin). I když nebylo
pozorováno zvýšení výskytu nežádoucích účinků u těchto pacientů, při souběžném užití sildenafilu s
inhibitory CYP3A4 má být jako úvodní podána dávka 25 mg.
Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru (500 mg 2x denně), což je vysoce účinný
inhibitor P450, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo v ustáleném stavu k 300%
(čtyřnásobnému) zvýšení Cmax sildenafilu a 1000% (11násobnému) zvýšení AUC sildenafilu v plazmě.
Po 24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu ještě přibližně 200 ng/ml, na rozdíl od hladiny
ng/ml, která je obvyklá, pokud je sildenafil podáván samostatně. Tento nález je ve shodě s význačným
účinkem ritonaviru na řadu substrátů P450. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku ritonaviru.
Na základě těchto farmakokinetických nálezů se současné podávání sildenafilu s ritonavirem
nedoporučuje (viz bod 4.4) a za žádných okolností nesmí maximální dávka sildenafilu přesáhnout 25 mg
v průběhu 48 hodin.
Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy sachinaviru (1200 mg 3x denně), který je inhibitorem
CYP3A4, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo v ustáleném stavu ke 140% zvýšení Cmax
sildenafilu a 210% zvýšení AUC sildenafilu. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku sachinaviru
(viz bod 4.2). Lze očekávat, že účinnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol nebo itrakonazol,
budou mít výraznější účinky.
Při současném užití jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu se středně silným inhibitorem CYP3Aerythromycinem došlo v ustáleném stavu (500 mg erythromycinu 2x denně po dobu 5 dní) ke zvýšení
systémové expozice sildenafilu o 182 % (AUC). U normálních zdravých dobrovolníků (mužů) nebyl
prokázán účinek azithromycinu (v dávce 500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC, Cmax, tmax, konstantu
rychlosti vylučování nebo následný poločas sildenafilu či jeho hlavního cirkulujícího metabolitu.
Současné podávání cimetidinu (800 mg), což je inhibitor cytochromu P450 a nespecifický inhibitor
CYP3A4, a sildenafilu (50 mg) zdravým dobrovolníkům vedlo k 56% zvýšení plazmatických hladin
sildenafilu.
Grapefruitový džus, který je slabým inhibitorem metabolizmu CYP3A4 ve střevní stěně, může způsobit
mírné zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.
Jednorázové dávky antacida (hydroxid hořečnatý/hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost
sildenafilu vliv.


Ačkoli nebyly provedeny specifické interakční studie pro všechny léčivé přípravky, populační
farmakokinetická analýza neprokázala žádný účinek současně podávaných léků na farmakokinetiku
sildenafilu, pokud se uvažovaly skupiny léků jako inhibitory CYP2C9 (např. tolbutamid, warfarin,
fenytoin), inhibitory CYP2D6 (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická
antidepresiva), thiazid a příbuzná diuretika, kličková a kalium šetřící diuretika, inhibitory angiotenzin
konvertujícího enzymu, blokátory kalciových kanálů, antagonisté beta-adrenoreceptorů nebo induktory
metabolizmu CYP-450 (jako např. rifampicin, barbituráty). Ve studii se zdravými mužskými
dobrovolníky vedlo souběžné podání endotelinového antagonisty bosentanu (induktor CYP3A4 [středně
silný], CYP2C9 a zřejmě i CYP2C19) v ustáleném stavu (125 mg 2x denně) se sildenafilem v ustáleném
stavu (80 mg 3x denně) k 62,6% snížení AUC a 55,4% snížení Cmax sildenafilu. Proto lze při souběžném
podání se silnými induktory CYP3A4 jako je rifampicin očekávat větší snížení plazmatických
koncentrací sildenafilu.
Nikorandil je sloučeninou složenou z aktivátoru draslíkového kanálu a nitrátu. Z důvodu přítomnosti
nitrátové složky existuje možnost závažných interakcí mezi sildenafilem a nikorandilem.

Účinky sildenafilu na jiné léky
Studie in vitro
Sildenafil je slabý inhibitor izoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P-450 (IC50 > μM). Za předpokladu maximálních plazmatických koncentrací cca 1 μM po doporučených dávkách není
pravděpodobné, že by přípravek Sildenafil Accord změnil clearance substrátů těchto izoenzymů.
Neexistují žádné údaje o interakci mezi sildenafilem a nespecifickými inhibitory fosfodiesterázy, jako
je např. theofylin nebo dipyridamol.
Studie in vivo
Ve shodě se známými účinky na metabolizmus oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1), se ukázalo, že
sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití s látkami schopnými
uvolňovat oxid dusnatý nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).
Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když
byly inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát
zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický
účinek kombinace. Současné užívání riocigvátu s PDE5 inhibitory, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno (viz bod 4.3).
Souběžné podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory může vést u citlivých jedinců k
symptomatické hypotenzi. Ta se může nejpravděpodobněji objevit během 4 hodin po podání sildenafilu
(viz body 4.2 a 4.4). Ve třech specifických studiích lékových interakcí, byl pacientům s benigní
hyperplazií prostaty (BPH), kteří byli stabilizováni na léčbě doxazosinem, současně podáván alfa-
blokátor doxazosin (4 mg a 8 mg) a sildenafil (25 mg, 50 mg a 100 mg). Ve studiích bylo u této populace
pozorováno průměrné další snížení krevního tlaku vleže o 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg, resp. o 8/4 mm Hg
a průměrné další snížení krevního tlaku ve stoje o 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg, resp. o 4/5 mm Hg. Při
současném podání sildenafilu a doxazosinu pacientům, stabilizovaným na léčbě doxazosinem, byly
ojediněle hlášeny případy symptomatické posturální hypotenze. Jednalo se o závratě a točení hlavy,
nikoliv však synkopu.
Nebyly prokázány žádné podstatné interakce při současném podání sildenafilu (50 mg) s tolbutamidem
(250 mg) nebo s warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány CYP2C9.
Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení doby krvácivosti, způsobené kyselinou acetylsalicylovou
(150 mg).
U zdravých dobrovolníků nepotencoval sildenafil (50 mg) hypotenzní účinky alkoholu, pokud průměrné
maximální hladiny alkoholu v krvi dosáhly hodnot 80 mg/dl.
Při rozboru následujících skupin antihypertenziv: diuretika, beta-blokátory a inhibitory ACE, blokátory
receptorů pro angiotenzin II, antihypertenziva (vasodilatancia a centrálně účinkující), blokátory
adrenergních neuronů, blokátory kalciových kanálů a alfa-blokátory, se neprokázal žádný rozdíl v


profilu nežádoucích účinků u pacientů užívajících sildenafil ve srovnání s pacienty užívajícími placebo.
Ve specifické interakční studii, ve které byl sildenafil (100 mg) současně podáván s amlodipinem
pacientům s hypertenzí, došlo k dalšímu snížení systolického krevního tlaku vleže o 8 mm Hg.
Odpovídající další snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo 7 mm Hg. Tyto hodnoty dalšího
snížení krevního tlaku měly stejnou velikost jako hodnoty, které byly pozorovány při podávání
sildenafilu zdravým dobrovolníkům samostatně (viz bod 5.1).
Sildenafil (100 mg) neovlivňoval farmakokinetiku v ustáleném stavu inhibitorů HIV proteázy
sachinaviru a ritonaviru, což jsou oba substráty CYP3A4.
U zdravých mužských dobrovolníků mělo souběžné podání sildenafilu v ustáleném stavu (80 mg 3x
denně) a bosentanu (125 mg 2x denně) za následek 49,8% nárůst AUC bosentanu a 42% nárůst Cmax
bosentanu.
Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů s
hypertenzí bylo spojeno s významně větším poklesem krevního tlaku v porovnánís podáváním
samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je potřeba postupovat opatrně při zahájení podávání
sildenafilu u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.