Sildenafil accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Sildenafil se rychle vstřebává. Maximálních pozorovaných plazmatických koncentrací se dosahuje za
30-120 minut (medián 60 minut) po podání perorální dávky nalačno. Průměrná absolutní biologická
dostupnost po perorální dávce je 41% (rozmezí 25-63%). Po perorálním podání dávky sildenafilu se
hodnoty AUC a Cmax zvyšují úměrně s dávkou v celém rozsahu doporučených dávek (25-100 mg).
Při podání sildenafilu spolu s jídlem se rychlost absorpce snižuje s průměrným zpožděním tmax o minut a průměrným snížením Cmax o 29%.


Distribuce
Průměrný distribuční objem sildenafilu v ustáleném stavu (Vd) je 105 l, což ukazuje na distribuci do
tkání. Po jednorázově podané perorální dávce 100 mg činí průměrná hodnota maximální celkové
plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 440 ng/ml (CV 40%). Protože sildenafil (a jeho hlavní
cirkulující N-desmethylovaný metabolit) se váže na plazmatické bílkoviny z 96%, má to za následek
průměrnou hodnotu maximální plazmatické koncentrace volného sildenafilu 18 ng/ml (38 nM). Vazba
na bílkoviny nezávisí na celkové koncentraci léčiva.
U zdravých dobrovolníků, jimž byl podán sildenafil (jednorázová dávka 100 mg) bylo v ejakulátu minut po podání dávky přítomno méně než 0,0002% (průměr 188 ng) podané dávky.
Biotransformace
Sildenafil se vylučuje převážně pomocí jaterních mikrosomálních izoenzymů CYP3A4 (hlavní cesta) a
CYP2C9 (vedlejší cesta). Hlavní cirkulující metabolit je výsledkem N-demethylace sildenafilu. Tento
metabolit vykazuje profil selektivity vůči fosfodiesteráze podobný profilu sildenafilu a in vitro sílu vůči
PDE5 ve výši přibližně 50% mateřské látky. Plazmatické koncentrace tohoto metabolitu dosahují
přibližně 40% hodnot zjištěných u sildenafilu. N-desmethylovaný metabolit podléhá dále
biotransformaci a jeho terminální poločas je přibližně 4 hodiny.
Eliminace
Celková clearance sildenafilu z organizmu je 41 l/h s výsledným terminálním poločasem 3-5 h. Po
perorálním nebo intravenózním podání se sildenafil vylučuje ve formě metabolitů převážně stolicí
(přibližně 80% perorálně podané dávky) a v menší míře močí (přibližně 13% perorálně podané dávky).
Farmakokinetické vlastnosti u zvláštních skupin pacientů
Starší pacienti
Zdraví starší dobrovolníci (od 65 let věku) vykazovali sníženou clearance sildenafilu, což vedlo k
přibližně o 90 % vyšší plazmatické koncentraci sildenafilu a účinného N-desmethylovaného metabolitu
ve srovnání se zdravými mladými dobrovolníky (18-45 let). Vzhledem k rozdílu vazby na plazmatické
bílkoviny závislému na věku, byl odpovídající vzestup volné plazmatické koncentrace sildenafilu
přibližně 40%.
Porucha funkce ledvin
U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu = 30-ml/min) nebyla farmakokinetika sildenafilu po podání jednorázové dávky 50 mg změněna.
Střední AUC a Cmax N-desmetyl metabolitu vzrostla až o 126%, resp. až 73% ve srovnání s hodnotami
věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy renální funkce. Tyto odlišnosti ale nebyly vzhledem
k vysoké variabilitě mezi jednotlivými subjekty statisticky významné. U dobrovolníků se závažnou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) byla clearance sildenafilu snížena. To
mělo za následek vzestup AUC o 100 %, a Cmax o 88 % ve srovnání se stejně starými dobrovolníky
bez poruchy funkce ledvin. Navíc došlo k podstatnému zvýšení hodnot AUC o 200 % a Cmax o 79 %
pro N-desmethylovaný metabolit.
Porucha funkce jater
U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (Child-Pughova klasifikace A a B) byla
clearance sildenafilu snížena, což vedlo ke zvýšení hodnot AUC (o 84 %) a Cmax (o 47 %) ve srovnání
s hodnotami u věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika
sildenafilu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nebyla studována.