TENOFOVIR DISOPROXIL AUROVITAS - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tenofovir disoproxil Aurovitas 245 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 245 mg (jako tenofoviri disoproxili
fumaras).

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 111,87 mg laktosy (jako monohydrát laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Modré, oválné, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým „300“ na jedné straně a „T“ na druhé
straně. Velikost je 18 mm x 8,6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Infekce HIV-Přípravek Tenofovir disoproxil Aurovitas je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými
léčivými přípravky k léčbě dospělých infikovaných HIV-1.

U dospělých je důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu k léčbě infekce HIV-1 založen na výsledcích jedné
studie s dosud neléčenými pacienty, včetně pacientů s velkou virovou náloží (> 100 000 kopií/ml) a
studiích, kde byl tenofovir-disoproxil přidáván k stabilní původní terapii (především trojkombinaci) u
pacientů již léčených antiretrovirotiky, u kterých došlo k časnému virologickému selhání (< 10 kopií/ml, s většinou pacientů, kteří měli < 5 000 kopií/ml).

Přípravek Tenofovir disoproxil Aurovitas je také indikován k léčbě dospívajících infikovaných HIV-s rezistencí k NRTI nebo toxicitami, které zabraňují použití látek první volby, ve věku 12 až < 18 let.

Rozhodnutí o použití přípravku Tenofovir disoproxil Aurovitas k léčbě pacientů s infekcí HIV-1 již
léčených antiretrovirotiky je nutné založit na testování individuální virové rezistence a/nebo anamnéze
léčby jednotlivých pacientů.

Infekce virem hepatitidy B
Přípravek Tenofovir disoproxil Aurovitas je indikován k léčbě chronické hepatitidy B u dospělých:

• s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanou aktivní virovou replikací, trvale zvýšenými
hladinami sérové alaninaminotransferázy (ALT) a s histologicky prokázaným aktivním zánětem
a/nebo fibrózou (viz bod 5.1).
• s prokázanou přítomností viru hepatitidy B rezistentního na lamivudin (viz body 4.8 a 5.1),
• s dekompenzovaným jaterním onemocněním (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Přípravek Tenofovir disoproxil Aurovitas je indikován k léčbě chronické hepatitidy B u dospívajících
ve věku 12 až < 18 let:
• s kompenzovaným onemocněním jater a s prokázaným imunologicky aktivním onemocněním, tj.
s aktivní virovou replikací a trvale zvýšenými sérovými hladinami ALT nebo s histologickým
průkazem středně závažného až závažného zánětu a/nebo fibrózy. Co se týče rozhodnutí o
zahájení léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce a/nebo s léčbou chronické hepatitidy
B.

Dávkování

HIV-1 a chronická hepatitida B
Dospělí a dospívající ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg:
Doporučená dávka přípravku Tenofovir disoproxil Aurovitas k léčbě HIV nebo k léčbě chronické
hepatitidy B je 245 mg (jedna tableta) jednou denně, užívaná perorálně spolu s jídlem.

Při léčbě infekce HIV-1 a chronické hepatitidy B u dospělých a dospívajících, u kterých není vhodné
podávání pevné lékové formy, ověřte dostupnost jiných vhodných přípravků.

Rozhodnutí o léčbě musí u pediatrických pacientů (dospívajících) vycházet z pečlivého zvážení potřeb
jednotlivých pacientů s odkazem na současná doporučení týkající se pediatrické léčby včetně hodnoty
histologických údajů ve výchozím stavu. Přínos dlouhodobé virologické suprese při pokračující léčbě
je nutno zvážit oproti riziku dlouhodobé léčby, včetně vzniku mutací viru hepatitidy B a nejistot
týkajících se dlouhodobého dopadu kostní a renální toxicity (viz bod 4.4).

Před léčbou pediatrických pacientů s kompenzovaným onemocněním jater má být hladina ALT v séru
trvale zvýšená v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B po dobu alespoň 6 měsíců; a u
pacientů s HBeAg negativním onemocněním po dobu alespoň 12 měsíců.

Trvání léčby u dospělých a dospívajících pacientů s chronickou hepatitidou B

Optimální trvání léčby není známé. O přerušení léčby se může uvažovat v následujících případech:

• U HBeAg pozitivních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat po dobu nejméně 6-měsíců po potvrzení sérokonverze HBe (ztráta HBeAg a HBV DNA s detekcí protilátek proti
HBe ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra s odstupem alespoň 3-6 měsíců), nebo do
sérokonverze HBs, nebo do ztráty účinnosti (viz bod 4.4). Po přerušení léčby se mají sledovat
sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby byl detekován jakýkoli pozdější virologický relaps.
• U HBeAg negativních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat alespoň do sérokonverze
HBs, nebo do ztráty účinnosti. Ukončení léčby lze rovněž zvážit po dosažení stabilní virologické
suprese (tj. po době alespoň 3 let) za předpokladu, že se po přerušení léčby pravidelně kontrolují
sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější virologický relaps. V případě
prodloužené léčby po dobu více než 2 let se doporučuje pravidelné přehodnocování, aby se
potvrdilo, že pokračování ve zvolené léčbě je pro pacienta ještě vhodné.

U dospělých pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater nebo s cirhózou se ukončení léčby
nedoporučuje.

Pediatrická populace

Tenofovir-disoproxil může být rovněž dostupný ve formě granulí k léčbě infekce HIV-1 a chronické
hepatitidy B u pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let a ve formě tablet se slabší sílou k léčbě
infekce HIV-1 a chronické hepatitidy B u pediatrických pacientů ve věku 6 až < 12 let (viz bod 5.1).
Další informace naleznete v souhrnech údajů o přípravku pro tenofovir-disoproxil 33 mg/g granule a
tenofovir-disoproxil 123 mg, 163 mg a 204 mg potahované tablety dostupných od jiných držitelů
rozhodnutí o registraci.

Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu u dětí infikovaných HIV-1 nebo u dětí s chronickou
hepatitidou B ve věku méně než 2 roky nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Vynechaná dávka
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Tenofovir disoproxil Aurovitas a uplynulo méně než 12 hodin
od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Tenofovir disoproxil Aurovitas
s jídlem a vrátit se k normálnímu režimu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Tenofovir
disoproxil Aurovitas a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř
čas pro užití další dávky, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému
režimu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Tenofovir disoproxil Aurovitas, má užít další
tabletu. Jestliže pacient zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Tenofovir disoproxil Aurovitas,
nemusí užít další dávku.

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů starších
65 let (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Tenofovir je eliminován renální exkrecí a expozice tenofoviru je vyšší u pacientů s poruchou funkce
ledvin.

Dospělí
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) jsou k dispozici jen omezené údaje a údaje
o dlouhodobé bezpečnosti nebyly dosud vyhodnoceny u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu 50-80 ml/min). Tenofovir-disoproxil se proto má používat u dospělých pacientů s
poruchou funkce ledvin pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží její možné riziko. Podávání
granulí obsahujících tenofovir-disoproxil v dávce 33 mg/g pro poskytování snížené denní dávky se
doporučuje u dospělých pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných
pacientů. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro granule obsahující tenofovir-
disoproxil v dávce 33 mg/g.

Lehká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min)
Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání dávky 245 mg tenofovir-disoproxilu
jednou denně u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.

Středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min)
U pacientů, kteří nemohou užívat tenofovir-disoproxil ve formě granulí, je možné použít ve formě
245mg potahovaných tablet v prodloužených intervalech mezi dávkami. Na základě modelů
farmakokinetických údajů s jednorázovou dávkou u HIV negativních jedinců neinfikovaných HBV s
různým stupněm poruch funkce ledvin, včetně terminálního stádia onemocnění ledvin vyžadujícího
hemodialýzu, se může použít podávání 245 mg tenofovir-disoproxilu každých 48 hodin, které však
nebylo v klinických studiích potvrzeno. Proto je třeba u takových pacientů pozorně sledovat klinickou
odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a hemodialyzovaní pacienti

U pacientů, kteří nemohou užívat tenofovir-disoproxil ve formě granulí a pro které není k dispozici
alternativní léčba, je možné použít 245mg potahované tablety v následujících prodloužených intervalech
mezi dávkami:

Těžká porucha funkce ledvin: 245 mg tenofovir-disoproxilu se může podávat každých 72-96 hodin
(dávkování dvakrát týdně).

Hemodialyzovaní pacienti: 245 mg tenofovir-disoproxilu se může podávat každých 7 dní po ukončení
hemodialýzy*.

Tyto úpravy intervalů mezi dávkami nebyly potvrzeny v klinických studiích. Simulace naznačují, že
prodloužený interval mezi dávkami při použití 245 mg tenofovir-disoproxilu není optimální a může mít
za následek zvýšenou toxicitu a možnou nedostatečnou odpověď. Proto je třeba pozorně sledovat
klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

* Obecně se předpokládá dávkování jednou týdně při třech hemodialýzách týdně, každá v trvání
přibližně čtyři hodiny nebo kumulativní hemodialýza po 12 hodinách.

Není možné doporučit dávkování pro nehemodialyzované pacienty s clearance kreatininu < 10 ml/min.

Pediatrická populace

Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz
bod 4.4).

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2). Jestliže se přeruší
léčba přípravkem Tenofovir disoproxil Aurovitas u pacientů s chronickou hepatitidou B současně
infikovaných nebo neinfikovaných HIV, je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky
exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Způsob podání
Tablety přípravku Tenofovir disoproxil Aurovitas se mají užívat jednou denně, perorálně s jídlem.

Pro pacienty, pro které je obtížné polykání potahovaných tablet, je tenofovir-disoproxil dostupný rovněž
ve formě granulí od jiných držitelů rozhodnutí o registraci. Nicméně ve výjimečných případech mohou
být tablety přípravku Tenofovir disoproxil Autrovitas podávány po rozpuštění tablety v nejméně 100 ml
vody, pomerančového džusu nebo hroznové šťávy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně
Před zahájením léčby tenofovir-disoproxil je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout
testování HIV protilátek (viz níže Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B).

HIV-Přestože bylo prokázáno, že virová suprese antiretrovirovou terapií významně snižuje riziko sexuálního
přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s
národními doporučeními.

Hepatitida B

Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxil
zabraňoval riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo krví. I nadále musí být
dodržována příslušná opatření.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky
• Tenofovir disoproxil Aurovitas se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky
obsahujícími tenofovir-disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.
• Tenofovir disoproxil Aurovitas se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.
• Současné podávání tenofovir-disoproxil a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Terapie trojkombinací nukleosidů/nukleotidů
Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí u pacientů v časném
stádiu infekce HIV, když byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem,
stejně jako s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny
Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním
tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu,
hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).

Sledování funkce ledvin
Před začátkem léčby tenofovir-disoproxilem se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu u všech
pacientů a rovněž se doporučuje sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a sérových fosfátů) za 2 až
týdny po zahájení léčby, následně po 3 měsících léčby a poté každých 6 měsíců u pacientů bez rizika
poruchy funkce ledvin. U pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin je nutné častější sledování funkce
ledvin.

Postup při poruše funkce ledvin
Jsou-li u dospělých pacientů užívajících tenofovir-disoproxil hodnoty sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu
vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy
v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U dospělých pacientů, u kterých clearance kreatininu klesla
pod 50 ml/min nebo hladina sérových fosfátů klesla pod 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), se má také zvážit
přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má zvážit také u
pacientů s progresivním poklesem funkce ledvin, u kterých nebyla zjištěna žádná jiná příčina.

Současné podávání s jinými léčivy a riziko renální toxicity
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu, vankomycinu,
cidofoviru nebo interleukinu-2). Je-li současné užívání tenofovir-disoproxilu a nefrotoxických látek
nezbytné, je třeba sledovat funkci ledvin každý týden.

Byly hlášeny případy akutního selhání ledvin po nasazení vysoké dávky anebo kombinace nesteroidních
protizánětlivých léčiv (NSAID) u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem a s rizikovými faktory pro
poruchu funkce ledvin. Pokud je tenofovir-disoproxil podáván současně s NSAIDs, musí se
odpovídajícím způsobem sledovat funkce ledvin.

Vyšší riziko poruchy funkce ledvin bylo hlášeno u pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil v
kombinaci s ritonavirem anebo kobicistatem potencovaným inhibitorem proteázy. U těchto pacientů je
nutné pečlivé monitorování funkcí ledvin (viz bod 4.5). U pacientů s rizikovými faktory poruchy funkce
ledvin musí být současné podávání tenofovir-disoproxilu a potencovaného inhibitoru proteázy pečlivě
zváženo.

Tenofovir-disoproxil nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány
stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů
(human organic anion transporter, hOAT1) 1 a 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir, známý nefrotoxický

léčivý přípravek). Tyto renální transportní proteiny mohou být odpovědné za tubulární sekreci a částečně
za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit farmakokinetika těchto
léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů hOAT
a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela nezbytné, současné užívání těchto
léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, se nedoporučuje, ale pokud je to
nevyhnutelné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden (viz bod 4.5).

Porucha funkce ledvin
Bezpečnost užívání tenofovir-disoproxilu z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována jenom ve velmi omezené míře.

Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici
jen omezené údaje. Tenofovir-disoproxil se má proto používat pouze v případě, že potenciální přínos
léčby převažuje její možné riziko. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
< 30 ml/min) a u pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, se použití tenofovir-disoproxilu nedoporučuje.
Pokud není k dispozici jiná dostupná léčba, musí se upravit interval mezi dávkami a je třeba často
kontrolovat funkci ledvin (viz body 4.2 a 5.2).

Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.8).

Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty (bone mineral density, BMD). U
pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů (GS-99-903), která
srovnávala tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých
pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles BMD v celkovém proximálním
femuru a v páteři u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve
srovnání s výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem ve 144.
týdnu. Pokles BMD v celkovém proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdne.
Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních
abnormalit se v průběhu 144 týdnů v této studii neprojevily.

V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího posílený inhibitor proteázy.
Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení dlouhodobých
údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být u pacientů s
osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy jiné dostupné terapeutické režimy.

Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna
příslušná konzultace.

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
Dlouhodobé účinky kostní a renální toxicity jsou spojeny s nejasnostmi. Kromě toho není možné plně
zaručit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučen multidisciplinární přístup pro adekvátní zvážení
rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro vhodné sledování
během léčby (včetně rozhodnutí ukončit léčbu) a zvážení potřeby suplementace.

Účinky na ledviny
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální
renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz body 4.8 a
5.1).

Sledování funkce ledvin
Funkce ledvin (clearance kreatininu a sérové fosfáty) mají být vyhodnoceny před léčbou a sledovány
během léčby stejně jako u dospělých (viz výše).


Postup při poruše funkce ledvin
Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxil potvrzeny hladiny sérových fosfátů
< 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení
koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální
tubulopatie). Existuje-li podezření na renální abnormality nebo byly-li zjištěny renální abnormality, má
být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Přerušení
léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když
nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání s jinými přípravky a riziko renální toxicity
Platí stejná doporučení jako u dospělých (viz výše).

Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz
bod 4.2). Léčba tenofovir-disoproxilem se nemá zahajovat u pediatrických pacientů s poruchou funkce
ledvin, a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin během
léčby tenofovir-disoproxilem.

Účinky na kosti
Tenofovir-disoproxil může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících s podáváním
tenofovir-disoproxilu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti jsou nejisté (viz
bod 5.1).

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní
abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Onemocnění jater
Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů infikovaných HBV s jaterní
dekompenzací a skóre podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace > 9 jsou omezené. U těchto
pacientů může být riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na játra a ledviny vyšší. Proto je u této
populace pacientů třeba pozorně sledovat hepatobiliární a renální parametry.

Exacerbace hepatitidy
Exacerbace během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a vyznačují
se přechodným zvýšením sérové hladiny ALT. Po zahájení antivirové terapie může u některých pacientů
vzrůst sérová hladina ALT (viz bod 4.8). U pacientů s kompenzovaným onemocněním jater zpravidla
nejsou tato zvýšení hladiny sérové ALT spojeny se zvýšením koncentrací sérového bilirubinu nebo
dekompenzací jater. Pacienti s cirhózou mohou být ohroženi vyšším rizikem dekompenzace jater po
exacerbaci hepatitidy, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni.

Vzplanutí po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří přerušili
léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucí HBV DNA a zdá se, že
většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně fatálních případů.
Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců od přerušení
léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů s pokročilým
onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po
léčbě může vést k dekompenzaci jater.

Vzplanutí jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy i fatální u pacientů
s dekompenzovaným onemocněním jater.

Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných
virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.


Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence HIV se má u pacientů
současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxil pouze jako součást vhodného
kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické
aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy,
CART) projevuje zvýšená četnost výskytu abnormální funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat
obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo
přerušení nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení hladiny ALT může být součástí
clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.

Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru,
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení
plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby HIV obsahující
tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku (ritonavir nebo kobicistat). Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem a
přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika
související se současným podáváním ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo
sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným
inhibitorem HIV proteázy (např. atazanavirem nebo darunavirem), zejména u pacientů se zvýšeným
rizikem poruch ledvin. Pacienti užívající ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir současně s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s posíleným
inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-
disoproxilem.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy
v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není
významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba dodržovat
zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je
nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u
HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů;
ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími udávanými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie,
hyperlipazemie). Tyto účinky byly často pouze přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické
poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda
jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které
bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá
reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné
stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika
prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu,
generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis
jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu je třeba vyhodnotit a v případě potřeby zahájit příslušnou léčbu.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba
a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou
objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.


Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci
alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny
především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxilem.

Pomocné látky
Přípravek Tenofovir disoproxil Aurovitas obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a
galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě bez sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou interakce tenofoviru s
jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450 málo pravděpodobné.

Současné používání se nedoporučuje
Přípravek Tenofovir disoproxil Aurovitas se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky
obsahujícími tenofovir-disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.

Přípravek Tenofovir disoproxil Aurovitas se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.

Didanosin
Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1).

Léčivé přípravky eliminované ledvinami
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami. Současné podávání tenofovir-disoproxilu s léčivými
přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci
prostřednictvím transportních proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir), může proto
zvyšovat sérové koncentrace tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.

Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir,
pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé
přípravky (viz bod 4.4).

Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při
jeho současném podávání s tenofovir-disoproxilem.

Další interakce
Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže (nárůst
je označen „↑“, pokles „↓“, beze změny „↔“, dvakrát denně „b.i.d.“ a jednou denně „q.d.“).

Tabulka 1: Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a dalšími léčivými přípravky


Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
(dávka v mg)

Účinky na hladiny
léků
Průměrná
procentuální
změna AUC, Cmax,
Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-
disoproxilu
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirotika
Inhibitory proteázy

Atazanavir/ritonavir
(300 q.d./100 q.d.)






Atazanavir:
AUC: ↓ 25 %
Cmax: ↓ 28 %
Cmin: ↓ 26 %
Tenofovir:
AUC: ↑ 37 %
Cmax: ↑ 34 %
Cmin: ↑ 29 %
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru
by mohla potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovirem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin (viz bod 4.4).
Lopinavir/ritonavir
(400 b.i.d./100 b.i.d.)
Lopinavir/ritonavir:
Žádné významné
účinky na
farmakokinetické
parametry
lopinaviru/ritonaviru
AUC: ↑ 32 %
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51 %
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru
by mohla umocnit nežádoucí účinky
spojené s tenofovirem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin (viz bod 4.4).
Darunavir/ritonavir
(300/100 b.i.d.)
Darunavir:
Žádné významné
účinky na
farmakokinetické
parametry
darunaviru/ritonavir
u.
Tenofovir:
AUC: ↑ 22 %
Cmin: ↑ 37 %
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru
může potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovirem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin (viz bod 4.4).
NRTI
Didanosin Současné podávání
tenofovir-
disoproxilu a
didanosinu má za
následek 40-60%
zvýšení systémové
expozice didanosinu.
Současné podávání tenofovir-disoproxilu
a didanosinu se nedoporučuje (viz bod
4.4).

Zvýšená systémová expozice didanosinu
může zvýšit riziko nežádoucích účinků
spojených s užíváním didanosinu. Vzácně
byly zaznamenány případy pankreatitidy
a laktátové acidózy, někdy fatální.
Současné podávání tenofovir-disoproxilu
a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo
spojováno s výrazným snížením počtu
buněk CD4, pravděpodobně z důvodu
intracelulární interakce zvyšující hladinu
fosforylovaného (tj. aktivního)
didanosinu. Snížení dávky didanosinu na
250 mg současně podávané s tenofovir-
disoproxilem mělo za následek vysoký

výskyt virologického selhání v rámci
několika testovaných kombinací léčby
infekce HIV-1.
Adefovir-dipivoxil AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir-disoproxil se nemá podávat
současně s adefovir-dipivoxilem (viz bod
4.4).
Entekavir AUC: ↔
Cmax: ↔
Při současném podávání tenofovir-
disoproxilu s entekavirem nedošlo k
žádným klinicky významným
farmakokinetickým interakcím.
Antivirotika k léčbě hepatitidy
C

Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Atazanavir/ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ↑ 96 %
Cmax: ↑ 68 %
Cmin: ↑ 118 %

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42 %

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63 %

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45 %

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 47%
Cmin: ↑ 47%
Zvýšené koncentrace tenofoviru
vyplývající ze současného podání
tenofovir-disoproxilu,
ledipasviru/sofosbuviru a
atazanaviru/ritonaviru mohou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce
ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití s ledipasvirem/sofosbuvirem a
přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo
kobicistatem) nebyla stanovena.
Jestliže nejsou k dispozici jiné
alternativy, má být tato kombinace
podávána s opatrností a s častým
sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↓ 27 %
Cmax: ↓ 37 %

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Zvýšené koncentrace tenofoviru
vyplývající ze současného podání
tenofovir-disoproxilu,
ledipasviru/sofosbuviru a
darunaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovirem,
včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při použití s
ledipasvirem/sofosbuvirem a přípravkem
optimalizujícím farmakokinetiku (např
ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla
stanovena.

Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48 %

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 50 %
Cmax: ↑ 64 %
Cmin: ↑ 59 %
Jestliže nejsou k dispozici jiné
alternativy, má být tato kombinace
podávána s opatrností a s častým
sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Efavirenz/emtricitabin/tenofovi
r-disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ↓ 34 %
Cmax: ↓ 34 %
Cmin: ↓ 34 %

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 98 %
Cmax: ↑ 79 %
Cmin: ↑ 163 %
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru
může umocnit nežádoucí účinky spojené
s tenofovirem, včetně poruch funkce
ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci
ledvin (viz bod 4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtricitabin/rilpivirine/tenofovi
r-disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru
může umocnit nežádoucí účinky spojené
s tenofovirem, včetně poruch funkce
ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci
ledvin (viz bod 4.4).



GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40 %
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 91 %
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Dolutegravir (50 mg q.d.) +
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Dolutegravir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 65 %
Cmax: ↑ 61 %
Cmin: ↑ 115 %
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru
může potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42 %

Zvýšené plazmatické koncentrace
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru a
atazanaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce
ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem

Velpatasvir:
AUC: ↑ 142 %
Cmax: ↑ 55 %
Cmin: ↑ 301 %

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 39 %

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 29 %

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 55 %
Cmin: ↑ 39 %
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo
kobicistatem) nebyla stanovena. Tato
kombinace má být podávána s opatrností
a s častým sledováním funkce ledvin (viz
bod 4.4).
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/renofovir-
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↓28 %
Cmax: ↓ 38 %

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24 %
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39 %
Cmax: ↑ 55 %
Cmin: ↑ 52 %
Zvýšené plazmatické koncentrace
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru a
darunaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce
ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo
kobicistatem) nebyla stanovena. Tato
kombinace má být podávána s opatrností
a s častým sledováním funkce ledvin (viz
bod 4.4).

Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Lopinavir/ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 29 %
Cmax: ↓ 41 %

GS-3310072 :
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30 %
Cmin: ↑ 63 %

Lopinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 42 %
Cmin: ↔
Zvýšené plazmatické koncentrace
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru a
lopinaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce
ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo
kobicistatem) nebyla stanovena. Tato
kombinace má být podávána s opatrností
a s častým sledováním funkce ledvin (viz
bod 4.4)
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltegravir (400 mg b.i.d.) +
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Raltegravir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 21 %

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru
může potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4)

Tenofovir:
AUC: ↑ 40 %
Cmax: ↑ 46 %
Cmin: ↑ 70 %
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Efavirenz/emtricitabin/tenofovi
r disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38 %

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↓ 53 %
Cmax: ↓ 47 %
Cmin: ↓ 57 %

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabine:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 81 %
Cmax: ↑ 77 %
Cmin: ↑ 121 %
V případě současného podávání
sofosbuviru/velpatasviru a efavirenzu se
očekává pokles plazmatických
koncentrací velpatasviru. Současné
podávání sofosbuviru/velpatasviru s
režimy obsahujícími efavirenz se
nedoporučuje.
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Emtricitabin/rilpivirin/tenofovir
-disoproxil-
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru
může potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4)

AUC: ↑ 40 %
Cmax: ↑ 44 %
Cmin: ↑ 84 %
Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir (400 mg/100 mg/
100 mg+100 mg q.d.)3 +
darunavir (800 mg q.d.) +
ritonavir (100 mg q.d.) +
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: N/A
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax:↔
Cmin: N/A
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Voxilaprevir:
AUC: ↑ 143%
Cmax:↑ 72%
Cmin: ↑ 300%
Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 34%
Ritonavir:
AUC: ↑ 45%
Cmax: ↑ 60%
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 48%
Cmin: ↑ 47%
Zvýšené plazmatické koncentrace
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru a
darunaviru/ritonaviru mohou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce
ledvin.

Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při
použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevir
em a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo
kobicistatem) nebyla stanovena.

Tato kombinace může být podávána s
opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin (viz bod 4.4).
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
Efavirenz/emtricitabin/tenofovi
r-disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 19 %

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 23 %

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25 %
Není nutná žádná úprava dávkování.

Cmin: ↔
Údaje získané ze současného podávání s ledipasvirem/sofosbuvirem. Střídavé podávání (po hodinách) poskytlo podobné výsledky.
Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.
Studie provedená s přidáním voxilapreviru v dávce 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru
předpokládaných u pacientů infikovaných HCV.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky
Při současném podávání tenofovir-disoproxilu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem,
efavirenzem, nelfinavirem, sachinavirem (podporovaný ritonavirem, „boosted“), methadonem,
ribavirinem, rifampicinem, takrolimem nebo hormonální antikoncepcí
norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým
interakcím.

Tenofovir-disoproxil se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost
tenofoviru (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje získané z velkého souboru těhotných žen (více než 1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují
žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s tenofovir-disoproxilem. Studie na
zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání tenofovir-disoproxilu v těhotenství
lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.

V literatuře bylo popsáno, že expozice tenofovir-disoproxilu ve třetím trimestru těhotenství snižuje
riziko přenosu HBV z matky na dítě v případě, že se tenofovir-disoproxil podává matkám, v
kombinaci s imunoglobulinem proti hepatitidě B a vakcínou proti hepatitidě B u dětí. Ve třech
kontrolovaných klinických hodnoceních byl celkem 327 těhotným ženám s chronickou infekcí HBV
podáván tenofovir-disoproxil (245 mg) jednou denně ve 28. až 32. týdnu těhotenství a 1. až 2. měsíc
po porodu; ženy a jejich děti byly sledovány po dobu až 12 měsíců po porodu. Ze získaných údajů
nevyplynuly žádné signály týkající se bezpečnosti.

Kojení
Obecně platí, že pokud je novorozenec při narození adekvátně ošetřen pro prevenci hepatitidy B, může
matka s hepatitidou B kojit své dítě.
Tenofovir se vylučuje do lidského mateřského mléka ve velmi nízkých hladinách a expozice kojenců
mateřským mlékem je považována za zanedbatelnou. Ačkoli jsou dlouhodobé údaje omezené, nebyly u
kojených dětí hlášeny žádné nežádoucí účinky a matky infikované HBV užívající tenofovir-disoproxil
mohou kojit.

Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby matky infikované HIV nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu
HIV na kojence.

Fertilita
Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxilu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxilu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti však mají
být informováni o tom, že při léčbě tenofovir-disoproxilem byly hlášeny stavy závratí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

HIV-1 a hepatitida B: U pacientů užívajících tenofovir-disoproxil byly hlášeny vzácné případy poruch
funkce ledvin, selhání ledvin a méně časté případy proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho
syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (občas přispívajícím ke zlomeninám). U
pacientů užívajících tenofovir-disoproxil se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).

HIV-1: U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem v kombinaci s
jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně těžké
gastrointestinální potíže. Přibližně 1 % dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxilem přerušilo
léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.

Hepatitida B: U přibližně jedné čtvrtiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem
nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná. V klinických studiích prováděných u pacientů
infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem tenofovir-disoproxilu nauzea
(5,4 %).

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili léčbu
hepatitidy B (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxilu je založeno na údajích o bezpečnosti z klinických
studií a postmarketingových zkušeností. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 2.

Klinické studie zaměřené na HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií
zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými pacienty,
kteří užívali tenofovir-disoproxil (n = 443) nebo placebo (n = 210) v kombinaci s dalšími
antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené
komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených pacientů dostávalo tenofovir-
disoproxil 245 mg (n = 299) nebo stavudin (n = 301) v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem po týdnů.

Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických
studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených
komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů léčeno 641 dospělých pacientů
s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater tenofovir-disoproxilem 245 mg
denně (n = 426) nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg denně (n = 215). Nežádoucí účinky pozorované při
pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu s bezpečnostním profilem tenofovir-disoproxilu.
Po počátečním poklesu renálních funkcí po prvních 4 týdnech léčby přibližně o -4,9 ml/min (při použití
Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) anebo -3,9 ml/min/1,73 m2 (při použití rovnice pro úpravu diety při
onemocnění ledvin (MDRD – Modification of Diet in Renal Disease) byl roční pokles renálních funkcí
oproti výchozí hodnotě ve skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem -1,41 ml/min za rok (při
použití Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) a -0,74 ml/min/1,73 m2 za rok (při použití MDRD rovnice).

Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxilu u
pacientů s jaterní dekompenzací byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii (GS-US-
174-0108), ve které dostávali dospělí pacienti léčbu tenofovir-disoproxilem (n = 45) nebo
emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem (n = 45) nebo entekavirem (n = 22) po dobu 48 týdnů.

Ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem přerušilo 7 % pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku;
u 9 % pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl
nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami zahrnujícími
tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné rozdíly.
Po 168 týdnech se vyskytlo u 16 % (7/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-disoproxilem, 4 % (2/45)
pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem a 14 % (3/22) ze
skupiny s entekavirem selhání snášenlivosti. 13 % (6/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-disoproxilem,
13 % (6/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem a 9 %
(2/22) pacientů ze skupiny s entekavirem mělo potvrzené zvýšení sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo
potvrzenou hladinu sérového fosfátu < 2 mg/dl.


Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13 % (6/45) ve skupině
s tenofovir-disoproxilem, 11 % (5/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-
disoproxilem a 14 % (3/22) ve skupině s entekavirem. Míra výskytu hepatocelulárního karcinomu byla
18 % (8/45) ve skupině s tenofovir-disoproxilem, 7 % (3/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným
spolu s tenofovir-disoproxilem a 9 % (2/22) ve skupině s entekavirem.

Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měli vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích účinků
(viz bod 4.4).

Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní na lamivudin: V randomizované, dvojitě zaslepené studii
(GS-US-174-0121), ve které dostávalo 280 pacientů rezistentních na lamivudin léčbu tenofovir-
disoproxilem (n=141) nebo emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem (n=139) po dobu 240 týdnů, nebyly
identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxilu.

Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření (i pouhá možnost), že souvisí s danou léčbou, jsou
uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí
účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥
1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxilem na
základě zkušeností z klinických studií a postmarketingových zkušeností

Četnost Tenofovir-disoproxil
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: hypofosfatemieMéně časté: hypokalemieVzácné: laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: závratě
Časté: bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: průjem, zvracení, nauzea
Časté: bolest břicha, břišní distenze, flatulence
Méně časté: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté: zvýšen hladin aminotransferáz
Vzácné: jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté: vyrážka
Vzácné: angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně:

Méně časté: rhabdomyolýza1, svalová slabostVzácné: osteomalácie (projevující se jako bolest kostí a
občas přispívající ke zlomeninám)1, 2, myopatiePoruchy ledvin a močových cest:
Méně časté: zvýšená hladina kreatininu, proximální renální
tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu)
Vzácné: akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní
tubulární nekróza, nefritida (včetně akutní
intersticiální nefritidy)2, nefrogenní diabetes
insipidus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: astenie
Časté: únava


Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto
onemocnění není přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxilu.
Tento nežádoucí účinek byl identifikován během postmarketingového sledování, avšak v
randomizovaných kontrolovaných klinických studiích nebo rozšířeném programu s přístupem k
tenofovir-disoproxilu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu
založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil v randomizovaných
kontrolovaných klinických studiích a rozšířeném programu tenofovir-disoproxilu (n = 7 319).

Popis vybraných nežádoucích účinků
HIV-1 a hepatitida B:
Porucha funkce ledvin
Protože tenofovir-disoproxil může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin
(viz body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie se obecně vyřešila
nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů se však clearance
kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s rizikem poruchy
funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním
HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léčivými přípravky) mají zvýšené riziko neúplného
obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.4).

Laktátová acidóza
U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly
hlášeny případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti s
dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní medikaci, u níž je známo,
že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké laktátové acidózy při léčbě
tenofovir-disoproxilem, a to včetně fatálních následků.

HIV-1:
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi
(viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá
reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních
onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu
byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s
pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz
bod 4.4).

Hepatitida B:
Exacerbace hepatitidy během léčby
Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení hladiny ALT o >
10násobek ULN (horní hranice normy, Upper Limit of Normal) a o > 2násobek výchozí hodnoty u 2,% pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. Medián doby do začátku zvyšování hladiny ALT byl týdnů, což se ale normalizovalo během léčby. Ve většině případů to bylo spojeno se snížením virové
zátěže o ≥ 2 log10 kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení hladiny ALT. Během léčby
se doporučuje pravidelné kontrolování funkce jater (viz bod 4.4).

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HBV byla klinicky a laboratorně prokázána exacerbace hepatitidy po přerušení
HBV terapie (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

HIV-Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie GS-US-0321 a GS-US-104-0352) se 184 pediatrickými pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku 2 až < 18 let),
kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem (n = 93) nebo placebo/srovnávací účinný
přípravek (n = 91) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami (viz bod 5.1). Nežádoucí účinky
pozorované u pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem byly shodné s nežádoucími
účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz body 4.Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre
BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u pacientů dostávajících
placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u pacientů, kteří byli převedeni na
tenofovir-disoproxil nižší než u pacientů, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin
(viz body 4.4 a 5.1).

Osm z 89 pediatrických pacientů (9,0 %) léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-(střední expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů) ukončilo léčbu hodnoceným přípravkem kvůli
renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající
proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm pacientů mělo
odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR) mezi 70 a 90 ml/min/1,73 m2. Tři z těchto pacientů
měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-
disoproxilem.

Chronická hepatitida B
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii (studie GS-US-174-0115) u dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) s chronickou hepatitidou B, kteří po dobu 72 týdnů
užívali tenofovir-disoproxil 245 mg (n = 52) nebo placebo (n = 54) a na randomizované studii (studie
GS-US-174-0144) u 89 pacientů s chronickou hepatitidou B (ve věku 2 roky až <12 let), kteří po dobu
48 týdnů užívali tenofovir-disoproxil (n=60) nebo placebo (n = 29). Nežádoucí účinky pozorované u
dospívajících pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem byly shodné s účinky pozorovanými
v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz body 4.8 Tabulkový přehled
nežádoucích účinků a 5.1).

U pediatrických pacientů ve věku 2 až < 18 let infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD. Z-
skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem bylo nižší než u pacientů
dostávajících placebo (viz body 4.4 a 5.1).

Další zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je třeba zvýšené opatrnosti při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxilem (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin
léčených tenofovir-disoproxilem se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz
body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz body 4.8 a 5.3) a v
případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Léčba
Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; medián clearance tenofoviru hemodialýzou je ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir-disoproxil-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-disoproxil
je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým
(nukleotidovým) analogem. Tenofovir je následně konvertován na aktivní metabolit, tenofovir-difosfát,
obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů. Tenofovir-
difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových periferních krevních
mononukleárech (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-difosfát inhibuje reverzní
transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí s přirozeným
deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce. Tenofovir-
difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal tenofovir při
koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci kyseliny
mléčné.

Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC50) divokého
typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti izolátům
primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A, C, D, E, F,
G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu in vitro proti
HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Tenofovir-
disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R (viz
bod 4.4). Navíc byly tenofovirem selektovány kmeny se substitucí K70E v reverzní transkriptáze HIV-
1, což vedlo k nízké hladině snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti
kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV
vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine-analogue associated
mutations, TAMs), které zahrnovaly buď mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W, vykazovali
sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly prokázány
ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.


Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml (78 % pacientů mělo virovou zátěž < 5 kopií/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza izolátů
HIV od 253 pacientů odhalila, že 94 % pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s nukleosidovými
inhibitory reverzní transkriptázy, 58 % má mutace spojené s inhibitory proteázy a 48 % má mutace
spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické HIV-1 RNA
(DAVG24) -0,03 log10 kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log10 kopií/ml pro příjemce tenofovir-
disoproxilu 245 mg (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir-disoproxilu mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího (DAVG24) počtu CD(+13 buněk/mm3 u tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti -11 buněk/mm3 u placeba, p-hodnota = 0,0008).
Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxil byla stálá během 48 týdnů (DAVG48 byl -0,57 logkopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 nebo 50 kopií/ml byl 41 %, resp. 18 %). Během prvních
48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů (2 %), léčených tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovanému s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19 % pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18 % mělo AIDS.
Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43 % pacientů mělo výchozí virovou
zátěž > 100 000 kopií/ml a 39 % mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy (chybějící údaje a změna antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za
selhání) byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby 80 %,
resp. 76 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84 %, resp. 80 % ve skupině
stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71 %, resp.
68 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64 %, resp. 63 % ve skupině stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná u
obou léčených skupin (-3,09 a -3,09 log10 kopií/ml; +169 a 167 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Ve 144. týdnu léčby zůstala průměrná změna od
výchozího stavu podobná u obou léčených skupin (-3,07 a -3,03 log10 kopií/ml; +263 a +283 buněk/mmve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Byla pozorována konzistentní
odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a počet CD4.

Mutace K65R se objevila v mírně vyšším procentu pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než v
aktivní kontrolní skupině (2,7 % oproti 0,7 %). Ve všech případech rezistence k efavirenzu nebo
lamivudinu buď předcházela nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxilu
245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu prvních týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj K65R. Ve
skupině tenofovir-disoproxilu se u jednoho pacienta vyvinula ve viru substituce K70E. Podle
genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.

Údaje vztahující se k HBV
HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro na
buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až 1,5 μmol/l s
hodnotami CC50 (50 % cytotoxické koncentrace) > 100 μmol/l.

Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí vůči tenofovir-disoproxil
(viz Klinická účinnost a bezpečnost). Při pokusech na buněčných liniích kmeny HBV obsahující mutace
rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí vůči lamivudinu a telbivudinu, vykazovaly citlivost
na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující mutace
rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na entekavir vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující

mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí na adefovir vykazovaly citlivost vůči tenofoviru v
rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci rtA181T zůstaly citlivé
vůči tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu viru.

Klinická účinnost a bezpečnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg pozitivní
a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené pacienty,
pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty s výchozí mutací
spojenou s rezistencí na lamivudin a/nebo adefovir-dipivoxil. Přínos byl také prokázán na základě
histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu (studie GS-US-174-0102 a
GS-US-174-0103)
Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním
jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 (randomizovaných a
léčených) HBeAg pozitivních pacientů, zatímco studie GS-US-174-0102 byla provedena u (randomizovaných a léčených) HBeAg negativních a HBeAb pozitivních pacientů.

V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi (definované jako hladiny HBV DNA
< 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózy). Léčba tenofovir-disoproxilem v dávce 245 mg byla také spojena s významně
většími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi (definované
jako zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre o nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre
fibrózy) (viz tabulka 3 níže).

Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg, než ve skupině s adefovir-
dipivoxilem (viz tabulka 3 níže).

Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu

Studie 174-0102
(pacienti HBeAg negativní)
Studie 174-0103
(pacienti HBeAg pozitivní)
Parametr Tenofovir-
disoproxil
245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil
10 mg
n = Tenofovir-
disoproxil mg
n = Adefovir-
dipivoxil
10 mg
n = Kompletní odpověď (%)a 71* 49 67* Histologie
Histologická odpověď (%)b
72 69 74 Medián snížení HBV DNA
oproti výchozí hodnotěc
(log10 kopií/ml)
-4,7* -4,0 -6,4* -3,HBV DNA (%)
< 400 kopií/ml (< 69 IU/ml)
93* 63 76* ALT (%)
Normalizované ALTd
76 77 68* Sérologie (%)
Ztráta /sérokonverze HBeAg

Ztráta /sérokonverze HBsAg

neuplatňuje se


neuplatňuje se



3*/

* p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05.

aKompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova
nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
bZlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
cMedián změny HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV
DNA a mezí detekce (limit of detection, LOD) zkoušky.
dPopulace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.

Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA
(< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; mez kvantifikace zkoušky HBV Roche Cobas Taqman) ve srovnání s
adefovir-dipivoxilem (studie GS-US-174-0102; 91 % pro tenofovir-disoproxil, 56 % pro adefovir-
dipivoxil a studie GS-US-174-01103; 69 % pro tenofovir-disoproxil, 9 % pro adefovir-dipivoxil).

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy (n = 51)
a pacientů dosud neléčených nukleosidy (n = 375) a u pacientů s normální ALT (n = 21) a abnormální
ALT (n = 405) ve výchozím stavu při kombinaci studií GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103. 49 z pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno lamivudinem. 73 % pacientů již léčených nukleosidy
a 69 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo kompletní odpovědi na léčbu; 90 % pacientů již
léčených nukleosidy a 88 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < kopií/ml. Všichni pacienti s normální ALT ve výchozím stavu a 88 % pacientů s abnormální ALT ve
výchozím stavu dosáhli suprese HBV DNA < 400 kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů (buď
tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg) přešli pacienti bez přerušení léčby
na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-pokračovalo do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu virová
suprese, biochemické a sérologické odpovědi při pokračující léčbě tenofovir-disoproxilem (viz tabulky
a 5 níže) přetrvávaly.

Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144., 192.,
240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze léčby

Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti)
Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na
tenofovir disoproxil 245 mg
n = Týden 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p
HBV DNA
(%)
< 400 kopií/ml
(< 69 IU/ml)
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 ALT (%)
Normalizované
ALTd
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 Sérologie (%)
Ztráta
/sérokonverze
HBeAg

Ztráta
/sérokonverze
HBsAg
neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

1/1n
neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

0/0k
neu-
plat-
ňuje
se

1/1n
neu-
plat-
ňuje
se

1/1n

a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti,
kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i
pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.

b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené
léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxil, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval
ve studii v čase jejího uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením
údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-
tenofovir-disoproxil).
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.

Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144., 192.,
240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze léčby

Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti)
Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na
tenofovir disoproxil 245 mg
n = Týden 96b 144e 192h 240J 288m 384o 96c 144f 1921 240k 288n 384p
HBV DNA
(%)
< 400 kopií/ml
(< 69 IU/ml)
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 ALT (%)
Normalizované
ALTd

60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 Sérologie (%)
Ztráta
/sérokonverze
HBeAg
Ztráta
/sérokonverze
HBsAg

26/

5/
29/

8/
6g

34/

11/
8g

38/

11/
8l

37/

12/
8l

30/

15/
12l

24/

6/

33/

8/
7g

36/

8/
7g


38/

10/
10l

40/

11/
10l


35/

13/
11l

a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti,
kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i
pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.

b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené
léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů
shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-ITT).
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením
údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-
tenofovir-disoproxil).
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.

Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k
dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu (viz tabulka 6 níže). 95 %
(225/237) pacientů bez cirhózy ve výchozím stavu a 99 % (93/94) pacientů s cirhózou ve výchozím
stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z pacientů s cirhózou ve výchozím stavu (Ishakovo skóre fibrózy: 5 - 6) nezaznamenalo 26 % (24) žádnou
změnu Ishakova skóre fibrózy a 72 % (68) zaznamenalo regresi cirhózy do 240. týdne se snížením
Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 6: Histologická odpověď (%) u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg
pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem

Studie 174-0102
(HBeAg negativní pacienti)
Studie 174- (HBeAg pozitivní pacienti)
Tenofovir-disoproxil
245 mg
n = 250c
Přechod z adefovir-
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = 125d
Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = 176c
Přechod z
adefovir-
dipivoxilu mg na
tenofovir
disoproxil
245 mg
n = 90d
Histologická
odpověďa,b
(%)
[130/148]
[63/74]
[63/70]
[36/39]


a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje z
biopsie jater (chybějící údaje = pacienti vyloučeni z analýzy) do 240. týdne. Odpověď po přidání
emtricitabinu byla vyloučena (celkem 17 jedinců v obou studiích).
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené
léčby.
d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg u
dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem (studie ACTG 5127), byly průměrné hladiny sérové HBV DNA ve výchozím stavu u
pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml (n = 27). Léčba tenofovir-
disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml (n = 18)
vůči výchozímu stavu u pacientů, pro něž byly dostupné 48 týdenní údaje. Navíc mělo 61 % pacientů
normální ALT ve 48.týdnu.

Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací (studie GS-US-174-0106)
Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii (studie GS-US-174-0106) u
HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s trvalou viremií (HBV DNA ≥ 1 kopií/ml), když užívali adefovir-dipivoxil 10 mg po déle než 24 týdnů. Ve výchozím stavu bylo 57 %
pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilem oproti 60 % pacientů
randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxil dříve léčeno lamivudinem.
Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66 % (35/53) pacientů k poklesu HBV DNA
na < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml) oproti 69 % (36/52) pacientů léčených emtricitabinem a tenofovir-
disoproxilem (p = 0,672). Navíc mělo 55 % (29/53) pacientů léčených tenofovir-disoproxilem
nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; mez kvantifikace zkoušky HBV Roche
Cobas Taqman) oproti 60 % (31/52) pacientů léčených emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem (p =
0,504). Porovnání mezi léčebnými skupinami s léčbou trvající déle než 24 týdnů je obtížné interpretovat,
protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou léčbu emtricitabinem a tenofovir-
disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité terapie emtricitabinem a tenofovir-
disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.

Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech (studie GS-US-174-0108)
Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící
bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu (n = 45), emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem (n = 45) a
entekaviru (n = 22) u pacientů s jaterní dekompenzací. Ve skupině pacientů léčených tenofovir-
disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet HBV
DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. 42 % (19/45) pacientů bylo již dříve
léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % (9/45) pacientů bylo již dříve léčeno adefovir-
dipivoxil a 9 ze 45 pacientů (20 %) mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí na lamivudin
a/nebo adefovir-dipivoiyl. Společné primární cílové parametry bezpečnosti byly přerušení léčby z
důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená
hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74 % (29/39) pacientů z léčené skupiny s tenofovir-disoproxilem
a 9 4% (33/35) s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem hodnotu HBV DNA < kopií/ml po 48 týdnech léčby.

Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní
závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem se samotným
tenofovir-disoproxilem (viz tabulka 7 níže).

Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu


Studie 174-Parametr Tenofovir-
disoproxil 245 mg
(n = 45)
Emtricitabin 200 mg/
tenofovir-disoproxil
245 mg (n = 45)
Entekavir
(0,5 mg nebo 1 mg)
n = Selhání
snášenlivosti
(trvalé přerušení
léčby z důvodu
nežádoucího
účinku, který se
objevil během
léčby)
n (%)a
(7%) 2 (4%) 2 (9%)
Potvrzené zvýšení
sérového
kreatininu ≥ 0,mg/dl oproti
výchozímu stavu
nebo potvrzená
sérová hladina
fosfátu < 2 mg/dl
n (%)b
(9%) 3 (7%) 1 (5%)
HBV DNA n (%)
< 400 kopií/ml
n (%)
31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)
ALT n (%)
Normální hladina
ALT
25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)
Pokles výchozích
hodnot CPT o ≥ body

n (%)
7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)
Průměrná změna
skóre CPT oproti
výchozímu stavu
-0,8 -0,9 -1,Průměrná změna
výchozích hodnot
skóre
MELD(Model for
End-Stage Liver
Disease)
-1,8 -2,3 -2,a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem
= 0,622,
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem
= 1,000.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50 % (21/42) pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem, 76 % (28/37) pacientů léčených emtricitabinem podávaným spolu s
tenofovir-disoproxilem a 52 % (11/21) pacientů léčených entekavirem hladiny HBV DNA < kopií/ml ve 168. týdnu.

Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentním na lamivudin v 240. týdnu (studie GS-US-174-0121)
Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byla hodnocena v randomizované, dvojitě
zaslepené studii (GS-US-174-0121) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních pacientů (n = 280) s
kompenzovaným onemocněním jater, viremií (HBV DNA ≥ 1 000 IU/ml) a genotypovými důkazy

rezistence na lamivudin (rtM204I/V +/- rtL180M). Pouze pět pacientů mělo ve výchozím stavu mutace
spojené s rezistencí vůči adefoviru. 141 dospělých pacientů bylo randomizováno do léčebné skupiny s
tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem.
Výchozí demografické parametry byly podobné mezi oběma léčebnými skupinami: ve výchozím stavu
bylo 52,5 % pacientů HBeAg negativních, 47,5 % bylo HBeAg pozitivních, průměrná hladina HBV
DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT byla 79 U/l.

Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů (83 %) randomizovaných do skupiny s tenofovir-
disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů (65 %) mělo normalizované
hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze 139 pacientů
(83 %) hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 59 z 83 pacientů (71 %) mělo normalizované hodnoty ALT.
Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo u 16 z
65 pacientů (25 %) ke ztrátě HBeAg a u 8 ze 65 pacientů (12%) došlo k anti-HBe sérokonverzi do 240.
týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-
disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů (19 %) ke ztrátě HbeAg a u 7 z 68 pacientů (10 %) došlo k
sérokonverzi anti-HBe do 240. týdne. U dvou pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovir-
disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240. týdne, avšak ne k sérokonverzi anti-HBs. U pěti pacientů
randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg,
přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k sérokonverzi anti-HBe.

Klinická rezistence
426 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitivních (GS-US-1740103, n = 176)
pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou tenofovir-disoproxilem,
kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na genotypové
změny v polymeráze HBV vůči výchozímu stavu. Genotypové testování bylo provedeno u všech
pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n =
4), 288. (n = 6) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovir-disoproxilem, neprokázalo vývoj žádných
mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

215 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitivních (GS-US-1740103, n = 90)
pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou adefovir-dipivoxilem,
kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na genotypové
změny v polymeráze HBV vůči výchozímu stavu. Genotypové testování, provedené u všech pacientů s
HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n =
1) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovir-disoproxilem, neprokázalo vývoj žádných mutací
spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů (zahrnujících 9 pacientů s mutacemi spojenými s
rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavu) tenofovir-disoproxil po dobu
až 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby byly k dispozici pro z 8 pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná
substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu byla pro pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U žádného pacienta
nebyla zjištěna substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí vůči lamivudinu
ve výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo k viremické
epizodě (HBV DNA > 400 kopií/ml) v posledním časovém bodě jejich léčby tenofovir-disoproxilem. Z
toho byly k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby byly
k dispozici pro 2 ze 4 pacientů. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin
související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii (GS-US-174-0115) dostávalo 52 pacientů (zahrnujících 6 pacientů s mutacemi
spojenými s rezistencí vůči lamivudinu ve výchozím stavu) nejprve tenofovir-disoproxil zaslepeným
způsobem po dobu až 72 týdnů, a poté 51/52 pacientů přešlo na otevřené podávání tenofovir-disoproxilu
(skupina tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil). Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech
pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 6), v 72. týdnu (n = 5), v 96.

týdnu (n = 4), ve 144. týdnu (n = 2) a ve 192. týdnu (n = 3). Padesát čtyři pacientů (zahrnujících pacienty s mutacemi spojenými s rezistencí vůči lamivudinu ve výchozím stavu) dostávalo nejprve
zaslepeným způsobem placebo po dobu 72 týdnů a následně 52/54 pacientů dostávalo tenofovir-
disoproxil (skupina PLB-tenofovir-disoproxil). Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů
v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v 96. týdnu (n = 17), ve 144. týdnu (n = 7) a ve 192. týdnu
(n = 8). U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí na
tenofovir-disoproxil.

V pediatrické studii (GS-US-174-0144) byly k dispozici genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV
od pacientů, kteří dostávali zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem, pro 9 z 10 pacientů ve 48. týdnu,
kteří měli v plazmě HBV DNA >400 kopií/ml. Genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV ve
výchozím stavu a při léčbě od pacientů, kteří přešli na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem ze
zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem (skupina TDF-TDF) nebo z placeba (skupina PLB-TDF) po
nejméně 48 týdnech zaslepené léčby, byly k dispozici pro 12 ze 16 pacientů v 96. týdnu, pro 4 ze pacientů ve 144. týdnu a pro 4 ze 4 pacientů ve 192. týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA > kopií/ml. U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48., 96., 144.nebo 192 týdne žádná substituce aminokyselin
související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Pediatrická populace

HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve
věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci s optimalizovaným
základním režimem (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týdnů. V důsledku omezení
studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-
disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace údajů
u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).

U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu (konec dvojitě zaslepené fáze) byly -0,215 a -0,165 pro Z-skóre BMD
bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil
a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině užívající
tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře (definovaný jako > 4% úbytek). Z 28 pacientů, kteří
dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře o -0,a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem (n = 48) nebo na pokračování původního režimu (n
= 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a
u 92 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.
Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl ovlivněn
hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxil. Po vyloučení
chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a u 94 %
pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní páteře
-1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny ve 48.
týdnu (na konci randomizované fáze) byli 0,032 a 0,087 pro Z-skóre BMD bederní páteře a -0,184 a -
0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině užívající
stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve 48. týdnu byla
podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin.
Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti skupině užívající
stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4 %) BMD bederní páteře byl ve 48. týdnu
pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován u žádného z pacientů

léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro bederní páteř a o -0,pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů. Hodnoty Z-skóre BMD
nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo pacientů (9,0 %) léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,%) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu
tenofovir-disoproxilem ukončili (střední expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů).

Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a HBeAg
pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA ≥105 kopií/ml,
zvýšenými sérovými hladinami ALT (≥ 2 x ULN) nebo anamnézou zvýšených sérových hladin ALT v
období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (n = 52) nebo placebo (n = 54) po
dobu 72 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem, ale mohli být již léčeni režimy
na základě interferonu (> 6 měsíců před skríninkem) nebo jakoukoli jinou perorální anti-HBV
nukleozidovou/nukleotidovou léčbou neobsahující tenofovir-disoproxil (> 16 týdnů před skríninkem).
V 72. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem celkem 88 % (46/52)
pacientů a 0 % (0/54) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA < 400 kopií/ml. 74 % pacientů
(26/35) ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 72. týdnu normalizovanou hladinu ALT v
porovnání s 31 % (13/42) ve skupině užívající placebo. Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla
srovnatelná u pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy (n = 20) a u pacientů již léčených
nukleosidy/nukleotidy (n = 32), včetně pacientů rezistentních na lamivudin (n = 6). 95 % pacientů dosud
neléčených nukleosidy/nukleotidy, 84 % pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83 % pacientů
rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již léčených
nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96 % (27/28) imunologicky
aktivních pacientů (HBV DNA ≥105 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULN) ve skupině léčené
tenofovir-disoproxilem a 0 % (0/32) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA < 400 kopií/ml.
75 % (21/28) z imunologicky aktivních pacientů ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 72.
týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34 % (11/32) pacientů ve skupině užívající placebo.

Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zachována virologická suprese u pacientů, kteří
dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxil a následně otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxlem (skupina tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil): 86,5 % (45/52) subjektů ve skupině
tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Mezi subjekty,
které dostávaly během dvojitě zaslepené fáze placebo, výrazně vzrostl podíl subjektů s HBV DNA <
400 kopií/ml, jakmile se zahájila otevřená fáze léčby s tenofovir-disoproxilem (skupina PLB-tenofovir-
disoproxil): 74,1 % (40/54) subjektů ve skupině PLB-tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV
DNA < 400 kopií/ml. Podíl subjektů s normalizovanou ALT ve 192. týdnu ve skupině tenofovir-
disoproxil-tenofovir-disoproxil byl 75,8 % (25/33) mezi pacienty, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg
pozitivní, a 100,0 % (2 ze 2 subjektů) mezi pacienty, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní. U
podobného podílu subjektů ve skupině tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil a PLB-tenofovir-
disoproxil nastala ve 192. týdnu sérokonverze anti-HBe (37,5 %, resp. 41,7 %).

Informace o kostní minerální denzitě (BMD) ze studie GS-US-174-0115 jsou shrnuty v tabulce 8:

Tabulka 8: Zhodnocení kostní minerální denzity ve výchozím stavu, v 72. týdnu a ve 192. týdnu

Výchozí stav 72. týden 192. týden
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxi
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
Tenof
ovir-
disop
roxil
Průměrné
skóre
(SD)a
−0,(0,762)
-0,(0,806)
-0,(0,852)
-0,(0,893)
-0,(0,946)
-0,(0,0)

BMD
Z pro
bederní
páteř
Průměrná
změna
oproti Z-
skóre
BMD
bederní
páteře
(SD) na
začátku
studiea
Neuplatňuje se Neuplatňuje se -0,(0,320)
0,(0,378)
0,(0,548)
skóre
BMD
celého
těla (SD)
na
začátku
studiea
Neuplatňuje se Neuplatňuje se −0,(0,355)
0,(0,349)
-0,(0,521)
-0,(0,4)
Alespoň
6%
pokles
BMD
bederní
páteřeb
Neuplatňuje se Neuplatňuje se 1,9%
(1 pacient)
0% 3,8%
(2 pacienti)
3,7%
(pacie
nti)
Alespoň
6%
pokles
BMD
celého
tělab
Neuplatňuje se Neuplatňuje se 0% 0% 0% 1,9%
(pacie
nt)
Průměrný
nárůst
BMD
bederní
páteře v
%
Neuplatňuje se Neuplatňuje se 5,14% 8,08% 10,05% 11,%
Průměrný
nárůst
BMD
celého
těla v %
Neuplatňuje se Neuplatňuje se 3,07% 5,39% 6,09% 7,%
a Z-skóre BMD nebylo korigováno podle výšky a tělesné hmotnosti
b Primární cílový ukazatel bezpečnosti během 72. týdne


Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let s
chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
(n=60) nebo dostávali placebo (n=29) jednou denně po dobu 48 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni
tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA > 105 kopií/ml (~ 4,2 log10 IU/ml) a ALT
>1,5násobek ULN (horní hranice normy, Upper Limit of Normal). V 48. týdnu mělo v léčebné skupině
pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % (46 ze 60) pacientů a 7 % (2 z 29) pacientů ve skupině
užívající placebo HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). 66 % pacientů (38 z 58) ve skupině léčené
tenofovir-disoproxilem mělo v 48. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 15 % (4 z 27) ve
skupině užívající placebo. 25 % (14 z 56) pacientů ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem a 24 % (z 29) pacientů ve skupině užívající placebo dosáhlo ve 48. týdnu sérokonverze HBeAg.

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již léčených,
a to u 76 % (38/50) dosud neléčených pacientů a 80 % (8/10) již léčených pacientů, kteří dosáhli v týdnu
48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla
rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní, v porovnání s pacienty, kteří
byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % (43/56) HBeAg pozitivních a u 75,0 % (3/4) HBeAg negativních
pacientů, kteří dosáhli ve 48. týdnu hladiny HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). Distribuce genotypů
HBV byla ve výchozím stavu ve skupině s tenofovir-disoproxilem a ve skupině s placebem podobná.
Většina pacientů měla genotyp C (43,8 %) nebo genotyp D (41,6 %) s nižším a podobným výskytem
genotypu A a B (obojí 6,7 %). Pouze 1 pacient randomizovaný do skupiny s tenofovir-disoproxil měl
ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem u genotypů A, B,
C a E podobná [75–100 %] pacientů dosáhlo ve 48. týdnu HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml)] s nižší
četností odpovědi u pacientů s infekcí genotypem D (55 %).

Po nejméně 48 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na odslepenou léčbu
tenofovir-disoproxilem až do 192. týdne. Po 48. týdnu byla udržována virologická suprese u těch
subjektů, které dostávaly dvojitě zaslepený tenofovir-disoproxil následovaný otevřeným tenofovir-
disoproxilem (skupina TDF-TDF): 83,3 % (50/60) subjektů ve skupině TDF-TDF mělo HBV DNA
< 400 kopií/ml (69 IU/ml) ve 192. týdnu. Mezi subjekty, které dostávaly placebo během dvojitě
zaslepeného období, podíl subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl po podstoupení léčby
otevřeným TDF (skupina PLB-TDF): 62,1 % (18/29) subjektů ve skupině PLB-TDF mělo HBV DNA
< 400 kopií/ml ve 192. týdnu. Podíl subjektů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupinách TDF-TDF
a PLB-TDF byl 79,3 %, respektive 59,3 % (na základě kritérií stanovených centrální laboratoří).
Podobná procenta u subjektů ve skupinách TDF-TDF a PLB-TDF (33,9 %, resp. 34,5 %) vykazovala
sérokonverzi HBeAg do 192. týdne. Žádné subjekty v žádné z léčebných skupin nevykazovaly
sérokonverzi HBsAg ve 192. týdnu. Míry odpovědi na léčbu tenofovir-disoproxilem ve 192. týdnu byly
zachovány u všech genotypů A, B a C (80-100 %) ve skupině TDF-TDF. Ve 192. týdnu byla přesto
pozorována nižší míra odpovědi u subjektů s infekcí genotypem D (77 %), ale se zlepšením v porovnání
s výsledky ve 48. týdnu (55 %).

Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0144 uvádí tabulka 9:

Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, ve 48. a 192 týdnu
Začátek studie 48. týden 192. týden
TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrné Z-
skóre BMD
bederní
páteře (SD)
-0,(1,044)
-0,(1,200)
-0,(1,056)
-0,(1,213)
-0,(1,032)
-0,(1,344)
Změna
oproti
průměrnému
Z-skóre
BMD
bederní
páteře (SD)
Neuplatňuj
e se
Neuplatňuje
se
-0,(0,464)
0,(0,409)
-0,(0,661)
0,(0,812)

na začátku
studie
Průměrné Z-
skóre BMD
celého těla
(SD)
-0,(1,113)
-0,(1,468)
-0,(0,978)
-0,(1,360)
-0,(1,082)
-0,(1,418)
Změna
oproti
průměrnému
Z-skóre
BMD celého
těla (SD) na
začátku
studie
Neuplatňuj
e se
Neuplatňuje
se
-0,(0,514)
0,(0,516)
disoproxilem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou hepatitidou B
(informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-disoproxil je vodou rozpustný ester pro léčiva, který se in vivo rychle konvertuje na tenofovir
a formaldehyd.

Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát.

Absorpce
Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil rychle
absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxilu s jídlem
pacientům infikovaným HIV byly průmĕrné (koeficient odchylky v %) výsledné hodnoty Cmax, AUC a

Cmin tenofoviru 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·h/ml, resp. 64,4 (39,4 %) ng/ml. Maximální
koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a během dvou
hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxilu u
pacientů nalačno byla přibližně 25 %. Podávání tenofovir-disoproxilu spolu s velmi tučným jídlem
zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně 40 % a Cmax přibližně
o 14 %. Po první dávce tenofovir-disoproxilu pacientům po jídle se střední Cmax v séru pohybovala v
rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxilu spolu s lehkým jídlem nemělo
významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribuce
Distribuční objem tenofoviru v ustáleném stavu po intravenózním podání se odhaduje na přibližně ml/kg. Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší
koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev (preklinické studie). Vazba tenofoviru na
plazmatické nebo sérové proteiny bya in vitro menší než 0,7, resp. 7,2 % v celém rozmezí koncentrace
tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.

Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy
CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích (přibližně 300násobných) než byly ty, které byly
pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv
hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku (CYP3A4, CYP2D6,
CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2). Tenofovir-disoproxil v koncentraci 100 μmol/l neměl žádný
účinek na jakékoli izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá (6%), ale
statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není
pravděpodobné, že by se mohly objevit klinicky významné interakce tenofovir-disoproxilu a léčivých
přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem s přibližně 70-80 % dávky eliminované močí v nezměněném stavu po intravenózním podání.
Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg (přibližně 300 ml/min). Renální clearance
byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg (přibližně 210 ml/min), což překračuje míru glomerulární
filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po
perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu
zajišťují lidské organické aniontové transportéry (hOAT) 1 a 3 a odtok do moči zajišťuje multirezistentní
protein 4 (Multidrug Resistant Protein 4, MRP 4).

Linearita/nelinearita
V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-
disoproxilu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Věk
Farmakokinetické studie nebyly prováděny u starších lidí (ve věku nad 65 let).

Pohlaví
Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.

Etnikum
Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace

HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů (ve
věku 12 až < 18 let) infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností ≥ 35 kg. Průměrné hodnoty (± SD) Cmax
a AUCtau jsou 0,38 ± 0,13 μg/ml a 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Expozice tenofoviru dosažená u dospívajících

pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla podobná expozicím u
dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Chronická hepatitida B: Expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů (ve věku 12 až
< 18 let) infikovaných HBV užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla
podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Expozice tenofoviru u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až < 12 let infikovaných HBV a léčených
perorálně tenofovir-disoproxilem v dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti jednou denně (v tabletách nebo
granulích) až do maximální dávky 245 mg byla podobná expozicím dosaženým u pediatrických pacientů
ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HIV-1 léčených tenofovir-disoproxilem v dávce 6,5 mg/kg
jednou denně až do maximální dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg.

Farmakokinetické studie s tabletami tenofovir-disoproxilu 245 mg nebyly prováděny u dětí mladších let nebo u dětí s poruchami funkce ledvin.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-
disoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruch
funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu (CrCl) (normální funkce ledvin je při
CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká při CrCl = 30-ml/min a těžká při CrCl = 10-29 ml/min). V porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin je průměrná
hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru zvýšená z 2 185 (12 %) ng·h/ml u jedinců s
CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30 %) ng·h/ml, 6 009 (42 %) ng·h/ml, resp. 15 985 (45 %) ng·h/ml u
pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin. Doporučená dávkování u pacientů
s poruchou funkce ledvin, s prodlouženým intervalem mezi dávkami, by měla vést k vyšší vrcholové
koncentraci plazmy a nižší hodnoty Cmin u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s
normální funkcí ledvin. Klinické důsledky tohoto jevu nejsou známy.

U hemodializovaných pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease,
ESRD) (CrCl < 10 ml/min) podstatně stoupla koncentrace tenofoviru mezi dialýzami, kdy po hodinách dosáhla průměrné hodnoty Cmax 1 032 ng/ml a průměrné hodnoty AUC0-48h 42 857 ng·h/ml.

Doporučuje se, aby se interval mezi dávkami tenofovir-disoproxilu 245 mg modifikoval u dospělých
pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min nebo u dialyzovaných pacientů s ESRD (viz bod 4.2).

Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u nehemodialyzovaných pacientů s clearance kreatininu
< 10 ml/min a u pacientů s ESRD s peritoneální dialýzou nebo s jinými formami dialýzy.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována.
Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování (viz body 4.2 a
4.4).

Porucha funkce jater
Dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené
podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg tenofovir-
disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatně změněna,
což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné (koeficient odchylky
v %) hodnoty Cmax a AUC0-∞ tenofoviru u zdravých jedinců byly 223 (34,8 %) ng/ml, resp. 2 050 (50,%) ng·h/ml v porovnání s 289 (46,0 %) ng/ml a 2 310 (43,5 %) ng·h/ml u jedinců se středně těžkou
poruchou funkce jater a 305 (24,8 %) ng/ml a 2 740 (44,0 %) ng·h/ml u jedinců s těžkou poruchou
funkce jater.

Nitrobuněčná farmakokinetika
Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujícich periferních krevních
mononukleárech (PBMC) je přibližně 50 hodin, zatímco poločas v buňkách PBMC stimulovaných
fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Poznatky
ze studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické
expozici a pravděpodobně důležité pro klinické použití, zahrnují renální a kostní toxicitu a pokles
koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalácie (opice) a snížená
hustota kostních minerálů (BMD) (potkani a psi). Kostní toxicita u mladých dospělých potkanů a psů se
vyskytovala při ≥ 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých jedinců. Kostní toxicita se
vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání (≥
40násobná expozice u pacientů). Poznatky ze studií s potkany a opicemi naznačily, že v závislosti na
podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.

Studie genotoxicity ukázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné výsledky
v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu neplánované syntézy
DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárními potkaními hepatocyty. Výsledky však byly
negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dřeni myši.

Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly jen nízký výskyt duodenálních
tumorů v případě extrémně vysokých dávek u myší. Není pravděpodobné, že by tyto tumory byly
významné pro člověka.

Studie reprodukční toxicity s potkany a králíky neprokázaly vliv na páření, fertilitu, graviditu nebo na
parametry plodu. Ve studiích perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxil snížil index
životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při dávkách toxických pro matku.

Hodnocení rizika pro životní prostředí (ERA)
Léčivá látka tenofovir-disoproxil a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě v životním
prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Sodná sůl kroskarmelosy
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa,
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Magnesium-stearát

Potahová vrstva:
Hypromelosa Monohydrát laktosy
Oxid titaničitý (E171)
Triacetin
Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.


6.3 Doba použitelnosti


roky


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Tenofovir disoproxil Aurovitas je dostupný v:
Blistr: a) PA/Al/PVC//Al nebo
b) PVC/PVdC//Al
HDPE lahvička: Bílá neprůhledná HDPE lahvička s bílým neprůhledným polypropylenovým dětským
bezpečnostním uzávěrem, který obsahuje vysoušedlo silikagel.

Velikosti balení:
Blistr: 30 potahovaných tablet.
HDPE lahvička: 30, 90 a 90 (3x30) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurovitas, spol. s r.o.
Karlovarská 161 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

42/592/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 11.