Tenofovir disoproxil aurovitas Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir-disoproxil-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-disoproxil
je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým
(nukleotidovým) analogem. Tenofovir je následně konvertován na aktivní metabolit, tenofovir-difosfát,
obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů. Tenofovir-
difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových periferních krevních
mononukleárech (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-difosfát inhibuje reverzní
transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí s přirozeným
deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce. Tenofovir-
difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal tenofovir při
koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci kyseliny
mléčné.

Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC50) divokého
typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti izolátům
primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A, C, D, E, F,
G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu in vitro proti
HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Tenofovir-
disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R (viz
bod 4.4). Navíc byly tenofovirem selektovány kmeny se substitucí K70E v reverzní transkriptáze HIV-
1, což vedlo k nízké hladině snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti
kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV
vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine-analogue associated
mutations, TAMs), které zahrnovaly buď mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W, vykazovali
sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly prokázány
ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.


Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml (78 % pacientů mělo virovou zátěž < 5 kopií/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza izolátů
HIV od 253 pacientů odhalila, že 94 % pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s nukleosidovými
inhibitory reverzní transkriptázy, 58 % má mutace spojené s inhibitory proteázy a 48 % má mutace
spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické HIV-1 RNA
(DAVG24) -0,03 log10 kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log10 kopií/ml pro příjemce tenofovir-
disoproxilu 245 mg (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir-disoproxilu mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího (DAVG24) počtu CD(+13 buněk/mm3 u tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti -11 buněk/mm3 u placeba, p-hodnota = 0,0008).
Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxil byla stálá během 48 týdnů (DAVG48 byl -0,57 logkopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 nebo 50 kopií/ml byl 41 %, resp. 18 %). Během prvních
48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů (2 %), léčených tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovanému s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19 % pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18 % mělo AIDS.
Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43 % pacientů mělo výchozí virovou
zátěž > 100 000 kopií/ml a 39 % mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy (chybějící údaje a změna antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za
selhání) byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby 80 %,
resp. 76 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84 %, resp. 80 % ve skupině
stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71 %, resp.
68 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64 %, resp. 63 % ve skupině stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná u
obou léčených skupin (-3,09 a -3,09 log10 kopií/ml; +169 a 167 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Ve 144. týdnu léčby zůstala průměrná změna od
výchozího stavu podobná u obou léčených skupin (-3,07 a -3,03 log10 kopií/ml; +263 a +283 buněk/mmve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Byla pozorována konzistentní
odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a počet CD4.

Mutace K65R se objevila v mírně vyšším procentu pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než v
aktivní kontrolní skupině (2,7 % oproti 0,7 %). Ve všech případech rezistence k efavirenzu nebo
lamivudinu buď předcházela nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxilu
245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu prvních týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj K65R. Ve
skupině tenofovir-disoproxilu se u jednoho pacienta vyvinula ve viru substituce K70E. Podle
genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.

Údaje vztahující se k HBV
HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro na
buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až 1,5 μmol/l s
hodnotami CC50 (50 % cytotoxické koncentrace) > 100 μmol/l.

Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí vůči tenofovir-disoproxil
(viz Klinická účinnost a bezpečnost). Při pokusech na buněčných liniích kmeny HBV obsahující mutace
rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí vůči lamivudinu a telbivudinu, vykazovaly citlivost
na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující mutace
rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na entekavir vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující

mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí na adefovir vykazovaly citlivost vůči tenofoviru v
rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci rtA181T zůstaly citlivé
vůči tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu viru.

Klinická účinnost a bezpečnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg pozitivní
a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené pacienty,
pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty s výchozí mutací
spojenou s rezistencí na lamivudin a/nebo adefovir-dipivoxil. Přínos byl také prokázán na základě
histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu (studie GS-US-174-0102 a
GS-US-174-0103)
Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním
jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 (randomizovaných a
léčených) HBeAg pozitivních pacientů, zatímco studie GS-US-174-0102 byla provedena u (randomizovaných a léčených) HBeAg negativních a HBeAb pozitivních pacientů.

V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi (definované jako hladiny HBV DNA
< 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózy). Léčba tenofovir-disoproxilem v dávce 245 mg byla také spojena s významně
většími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi (definované
jako zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre o nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre
fibrózy) (viz tabulka 3 níže).

Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg, než ve skupině s adefovir-
dipivoxilem (viz tabulka 3 níže).

Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu

Studie 174-0102
(pacienti HBeAg negativní)
Studie 174-0103
(pacienti HBeAg pozitivní)
Parametr Tenofovir-
disoproxil
245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil
10 mg
n = Tenofovir-
disoproxil mg
n = Adefovir-
dipivoxil
10 mg
n = Kompletní odpověď (%)a 71* 49 67* Histologie
Histologická odpověď (%)b
72 69 74 Medián snížení HBV DNA
oproti výchozí hodnotěc
(log10 kopií/ml)
-4,7* -4,0 -6,4* -3,HBV DNA (%)
< 400 kopií/ml (< 69 IU/ml)
93* 63 76* ALT (%)
Normalizované ALTd
76 77 68* Sérologie (%)
Ztráta /sérokonverze HBeAg

Ztráta /sérokonverze HBsAg

neuplatňuje se


neuplatňuje se



3*/

* p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05.

aKompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova
nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
bZlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
cMedián změny HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV
DNA a mezí detekce (limit of detection, LOD) zkoušky.
dPopulace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.

Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA
(< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; mez kvantifikace zkoušky HBV Roche Cobas Taqman) ve srovnání s
adefovir-dipivoxilem (studie GS-US-174-0102; 91 % pro tenofovir-disoproxil, 56 % pro adefovir-
dipivoxil a studie GS-US-174-01103; 69 % pro tenofovir-disoproxil, 9 % pro adefovir-dipivoxil).

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy (n = 51)
a pacientů dosud neléčených nukleosidy (n = 375) a u pacientů s normální ALT (n = 21) a abnormální
ALT (n = 405) ve výchozím stavu při kombinaci studií GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103. 49 z pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno lamivudinem. 73 % pacientů již léčených nukleosidy
a 69 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo kompletní odpovědi na léčbu; 90 % pacientů již
léčených nukleosidy a 88 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < kopií/ml. Všichni pacienti s normální ALT ve výchozím stavu a 88 % pacientů s abnormální ALT ve
výchozím stavu dosáhli suprese HBV DNA < 400 kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů (buď
tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg) přešli pacienti bez přerušení léčby
na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-pokračovalo do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu virová
suprese, biochemické a sérologické odpovědi při pokračující léčbě tenofovir-disoproxilem (viz tabulky
a 5 níže) přetrvávaly.

Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144., 192.,
240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze léčby

Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti)
Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na
tenofovir disoproxil 245 mg
n = Týden 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p
HBV DNA
(%)
< 400 kopií/ml
(< 69 IU/ml)
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 ALT (%)
Normalizované
ALTd
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 Sérologie (%)
Ztráta
/sérokonverze
HBeAg

Ztráta
/sérokonverze
HBsAg
neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

1/1n
neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

0/0k
neu-
plat-
ňuje
se

1/1n
neu-
plat-
ňuje
se

1/1n

a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti,
kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i
pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.

b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené
léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxil, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval
ve studii v čase jejího uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením
údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-
tenofovir-disoproxil).
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.

Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144., 192.,
240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze léčby

Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti)
Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na
tenofovir disoproxil 245 mg
n = Týden 96b 144e 192h 240J 288m 384o 96c 144f 1921 240k 288n 384p
HBV DNA
(%)
< 400 kopií/ml
(< 69 IU/ml)
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 ALT (%)
Normalizované
ALTd

60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 Sérologie (%)
Ztráta
/sérokonverze
HBeAg
Ztráta
/sérokonverze
HBsAg

26/

5/
29/

8/
6g

34/

11/
8g

38/

11/
8l

37/

12/
8l

30/

15/
12l

24/

6/

33/

8/
7g

36/

8/
7g


38/

10/
10l

40/

11/
10l


35/

13/
11l

a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti,
kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i
pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.

b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené
léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů
shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-ITT).
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením
údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-
tenofovir-disoproxil).
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.

Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k
dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu (viz tabulka 6 níže). 95 %
(225/237) pacientů bez cirhózy ve výchozím stavu a 99 % (93/94) pacientů s cirhózou ve výchozím
stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z pacientů s cirhózou ve výchozím stavu (Ishakovo skóre fibrózy: 5 - 6) nezaznamenalo 26 % (24) žádnou
změnu Ishakova skóre fibrózy a 72 % (68) zaznamenalo regresi cirhózy do 240. týdne se snížením
Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 6: Histologická odpověď (%) u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg
pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem

Studie 174-0102
(HBeAg negativní pacienti)
Studie 174- (HBeAg pozitivní pacienti)
Tenofovir-disoproxil
245 mg
n = 250c
Přechod z adefovir-
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = 125d
Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = 176c
Přechod z
adefovir-
dipivoxilu mg na
tenofovir
disoproxil
245 mg
n = 90d
Histologická
odpověďa,b
(%)
[130/148]
[63/74]
[63/70]
[36/39]


a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje z
biopsie jater (chybějící údaje = pacienti vyloučeni z analýzy) do 240. týdne. Odpověď po přidání
emtricitabinu byla vyloučena (celkem 17 jedinců v obou studiích).
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené
léčby.
d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg u
dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem (studie ACTG 5127), byly průměrné hladiny sérové HBV DNA ve výchozím stavu u
pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml (n = 27). Léčba tenofovir-
disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml (n = 18)
vůči výchozímu stavu u pacientů, pro něž byly dostupné 48 týdenní údaje. Navíc mělo 61 % pacientů
normální ALT ve 48.týdnu.

Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací (studie GS-US-174-0106)
Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii (studie GS-US-174-0106) u
HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s trvalou viremií (HBV DNA ≥ 1 kopií/ml), když užívali adefovir-dipivoxil 10 mg po déle než 24 týdnů. Ve výchozím stavu bylo 57 %
pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilem oproti 60 % pacientů
randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxil dříve léčeno lamivudinem.
Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66 % (35/53) pacientů k poklesu HBV DNA
na < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml) oproti 69 % (36/52) pacientů léčených emtricitabinem a tenofovir-
disoproxilem (p = 0,672). Navíc mělo 55 % (29/53) pacientů léčených tenofovir-disoproxilem
nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; mez kvantifikace zkoušky HBV Roche
Cobas Taqman) oproti 60 % (31/52) pacientů léčených emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem (p =
0,504). Porovnání mezi léčebnými skupinami s léčbou trvající déle než 24 týdnů je obtížné interpretovat,
protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou léčbu emtricitabinem a tenofovir-
disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité terapie emtricitabinem a tenofovir-
disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.

Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech (studie GS-US-174-0108)
Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící
bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu (n = 45), emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem (n = 45) a
entekaviru (n = 22) u pacientů s jaterní dekompenzací. Ve skupině pacientů léčených tenofovir-
disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet HBV
DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. 42 % (19/45) pacientů bylo již dříve
léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % (9/45) pacientů bylo již dříve léčeno adefovir-
dipivoxil a 9 ze 45 pacientů (20 %) mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí na lamivudin
a/nebo adefovir-dipivoiyl. Společné primární cílové parametry bezpečnosti byly přerušení léčby z
důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená
hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74 % (29/39) pacientů z léčené skupiny s tenofovir-disoproxilem
a 9 4% (33/35) s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem hodnotu HBV DNA < kopií/ml po 48 týdnech léčby.

Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní
závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem se samotným
tenofovir-disoproxilem (viz tabulka 7 níže).

Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu


Studie 174-Parametr Tenofovir-
disoproxil 245 mg
(n = 45)
Emtricitabin 200 mg/
tenofovir-disoproxil
245 mg (n = 45)
Entekavir
(0,5 mg nebo 1 mg)
n = Selhání
snášenlivosti
(trvalé přerušení
léčby z důvodu
nežádoucího
účinku, který se
objevil během
léčby)
n (%)a
(7%) 2 (4%) 2 (9%)
Potvrzené zvýšení
sérového
kreatininu ≥ 0,mg/dl oproti
výchozímu stavu
nebo potvrzená
sérová hladina
fosfátu < 2 mg/dl
n (%)b
(9%) 3 (7%) 1 (5%)
HBV DNA n (%)
< 400 kopií/ml
n (%)
31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)
ALT n (%)
Normální hladina
ALT
25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)
Pokles výchozích
hodnot CPT o ≥ body

n (%)
7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)
Průměrná změna
skóre CPT oproti
výchozímu stavu
-0,8 -0,9 -1,Průměrná změna
výchozích hodnot
skóre
MELD(Model for
End-Stage Liver
Disease)
-1,8 -2,3 -2,a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem
= 0,622,
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem
= 1,000.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50 % (21/42) pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem, 76 % (28/37) pacientů léčených emtricitabinem podávaným spolu s
tenofovir-disoproxilem a 52 % (11/21) pacientů léčených entekavirem hladiny HBV DNA < kopií/ml ve 168. týdnu.

Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentním na lamivudin v 240. týdnu (studie GS-US-174-0121)
Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byla hodnocena v randomizované, dvojitě
zaslepené studii (GS-US-174-0121) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních pacientů (n = 280) s
kompenzovaným onemocněním jater, viremií (HBV DNA ≥ 1 000 IU/ml) a genotypovými důkazy

rezistence na lamivudin (rtM204I/V +/- rtL180M). Pouze pět pacientů mělo ve výchozím stavu mutace
spojené s rezistencí vůči adefoviru. 141 dospělých pacientů bylo randomizováno do léčebné skupiny s
tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem.
Výchozí demografické parametry byly podobné mezi oběma léčebnými skupinami: ve výchozím stavu
bylo 52,5 % pacientů HBeAg negativních, 47,5 % bylo HBeAg pozitivních, průměrná hladina HBV
DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT byla 79 U/l.

Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů (83 %) randomizovaných do skupiny s tenofovir-
disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů (65 %) mělo normalizované
hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze 139 pacientů
(83 %) hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 59 z 83 pacientů (71 %) mělo normalizované hodnoty ALT.
Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo u 16 z
65 pacientů (25 %) ke ztrátě HBeAg a u 8 ze 65 pacientů (12%) došlo k anti-HBe sérokonverzi do 240.
týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-
disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů (19 %) ke ztrátě HbeAg a u 7 z 68 pacientů (10 %) došlo k
sérokonverzi anti-HBe do 240. týdne. U dvou pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovir-
disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240. týdne, avšak ne k sérokonverzi anti-HBs. U pěti pacientů
randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg,
přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k sérokonverzi anti-HBe.

Klinická rezistence
426 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitivních (GS-US-1740103, n = 176)
pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou tenofovir-disoproxilem,
kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na genotypové
změny v polymeráze HBV vůči výchozímu stavu. Genotypové testování bylo provedeno u všech
pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n =
4), 288. (n = 6) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovir-disoproxilem, neprokázalo vývoj žádných
mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

215 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitivních (GS-US-1740103, n = 90)
pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou adefovir-dipivoxilem,
kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na genotypové
změny v polymeráze HBV vůči výchozímu stavu. Genotypové testování, provedené u všech pacientů s
HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n =
1) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovir-disoproxilem, neprokázalo vývoj žádných mutací
spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů (zahrnujících 9 pacientů s mutacemi spojenými s
rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavu) tenofovir-disoproxil po dobu
až 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby byly k dispozici pro z 8 pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná
substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu byla pro pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U žádného pacienta
nebyla zjištěna substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí vůči lamivudinu
ve výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo k viremické
epizodě (HBV DNA > 400 kopií/ml) v posledním časovém bodě jejich léčby tenofovir-disoproxilem. Z
toho byly k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby byly
k dispozici pro 2 ze 4 pacientů. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin
související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii (GS-US-174-0115) dostávalo 52 pacientů (zahrnujících 6 pacientů s mutacemi
spojenými s rezistencí vůči lamivudinu ve výchozím stavu) nejprve tenofovir-disoproxil zaslepeným
způsobem po dobu až 72 týdnů, a poté 51/52 pacientů přešlo na otevřené podávání tenofovir-disoproxilu
(skupina tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil). Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech
pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 6), v 72. týdnu (n = 5), v 96.

týdnu (n = 4), ve 144. týdnu (n = 2) a ve 192. týdnu (n = 3). Padesát čtyři pacientů (zahrnujících pacienty s mutacemi spojenými s rezistencí vůči lamivudinu ve výchozím stavu) dostávalo nejprve
zaslepeným způsobem placebo po dobu 72 týdnů a následně 52/54 pacientů dostávalo tenofovir-
disoproxil (skupina PLB-tenofovir-disoproxil). Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů
v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v 96. týdnu (n = 17), ve 144. týdnu (n = 7) a ve 192. týdnu
(n = 8). U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí na
tenofovir-disoproxil.

V pediatrické studii (GS-US-174-0144) byly k dispozici genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV
od pacientů, kteří dostávali zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem, pro 9 z 10 pacientů ve 48. týdnu,
kteří měli v plazmě HBV DNA >400 kopií/ml. Genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV ve
výchozím stavu a při léčbě od pacientů, kteří přešli na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem ze
zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem (skupina TDF-TDF) nebo z placeba (skupina PLB-TDF) po
nejméně 48 týdnech zaslepené léčby, byly k dispozici pro 12 ze 16 pacientů v 96. týdnu, pro 4 ze pacientů ve 144. týdnu a pro 4 ze 4 pacientů ve 192. týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA > kopií/ml. U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48., 96., 144.nebo 192 týdne žádná substituce aminokyselin
související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Pediatrická populace
HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve
věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci s optimalizovaným
základním režimem (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týdnů. V důsledku omezení
studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-
disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace údajů
u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).

U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu (konec dvojitě zaslepené fáze) byly -0,215 a -0,165 pro Z-skóre BMD
bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil
a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině užívající
tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře (definovaný jako > 4% úbytek). Z 28 pacientů, kteří
dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře o -0,a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem (n = 48) nebo na pokračování původního režimu (n
= 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a
u 92 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.
Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl ovlivněn
hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxil. Po vyloučení
chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a u 94 %
pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní páteře
-1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny ve 48.
týdnu (na konci randomizované fáze) byli 0,032 a 0,087 pro Z-skóre BMD bederní páteře a -0,184 a -
0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině užívající
stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve 48. týdnu byla
podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin.
Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti skupině užívající
stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4 %) BMD bederní páteře byl ve 48. týdnu
pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován u žádného z pacientů

léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro bederní páteř a o -0,pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů. Hodnoty Z-skóre BMD
nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo pacientů (9,0 %) léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,%) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu
tenofovir-disoproxilem ukončili (střední expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů).

Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a HBeAg
pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA ≥105 kopií/ml,
zvýšenými sérovými hladinami ALT (≥ 2 x ULN) nebo anamnézou zvýšených sérových hladin ALT v
období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (n = 52) nebo placebo (n = 54) po
dobu 72 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem, ale mohli být již léčeni režimy
na základě interferonu (> 6 měsíců před skríninkem) nebo jakoukoli jinou perorální anti-HBV
nukleozidovou/nukleotidovou léčbou neobsahující tenofovir-disoproxil (> 16 týdnů před skríninkem).
V 72. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem celkem 88 % (46/52)
pacientů a 0 % (0/54) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA < 400 kopií/ml. 74 % pacientů
(26/35) ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 72. týdnu normalizovanou hladinu ALT v
porovnání s 31 % (13/42) ve skupině užívající placebo. Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla
srovnatelná u pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy (n = 20) a u pacientů již léčených
nukleosidy/nukleotidy (n = 32), včetně pacientů rezistentních na lamivudin (n = 6). 95 % pacientů dosud
neléčených nukleosidy/nukleotidy, 84 % pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83 % pacientů
rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již léčených
nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96 % (27/28) imunologicky
aktivních pacientů (HBV DNA ≥105 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULN) ve skupině léčené
tenofovir-disoproxilem a 0 % (0/32) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA < 400 kopií/ml.
75 % (21/28) z imunologicky aktivních pacientů ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 72.
týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34 % (11/32) pacientů ve skupině užívající placebo.

Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zachována virologická suprese u pacientů, kteří
dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxil a následně otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxlem (skupina tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil): 86,5 % (45/52) subjektů ve skupině
tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Mezi subjekty,
které dostávaly během dvojitě zaslepené fáze placebo, výrazně vzrostl podíl subjektů s HBV DNA <
400 kopií/ml, jakmile se zahájila otevřená fáze léčby s tenofovir-disoproxilem (skupina PLB-tenofovir-
disoproxil): 74,1 % (40/54) subjektů ve skupině PLB-tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV
DNA < 400 kopií/ml. Podíl subjektů s normalizovanou ALT ve 192. týdnu ve skupině tenofovir-
disoproxil-tenofovir-disoproxil byl 75,8 % (25/33) mezi pacienty, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg
pozitivní, a 100,0 % (2 ze 2 subjektů) mezi pacienty, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní. U
podobného podílu subjektů ve skupině tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil a PLB-tenofovir-
disoproxil nastala ve 192. týdnu sérokonverze anti-HBe (37,5 %, resp. 41,7 %).

Informace o kostní minerální denzitě (BMD) ze studie GS-US-174-0115 jsou shrnuty v tabulce 8:

Tabulka 8: Zhodnocení kostní minerální denzity ve výchozím stavu, v 72. týdnu a ve 192. týdnu

Výchozí stav 72. týden 192. týden
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxi
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
Tenof
ovir-
disop
roxil
Průměrné
skóre
(SD)a
−0,(0,762)
-0,(0,806)
-0,(0,852)
-0,(0,893)
-0,(0,946)
-0,(0,0)

BMD
Z pro
bederní
páteř
Průměrná
změna
oproti Z-
skóre
BMD
bederní
páteře
(SD) na
začátku
studiea
Neuplatňuje se Neuplatňuje se -0,(0,320)
0,(0,378)
0,(0,548)
skóre
BMD
celého
těla (SD)
na
začátku
studiea
Neuplatňuje se Neuplatňuje se −0,(0,355)
0,(0,349)
-0,(0,521)
-0,(0,4)
Alespoň
6%
pokles
BMD
bederní
páteřeb
Neuplatňuje se Neuplatňuje se 1,9%
(1 pacient)
0% 3,8%
(2 pacienti)
3,7%
(pacie
nti)
Alespoň
6%
pokles
BMD
celého
tělab
Neuplatňuje se Neuplatňuje se 0% 0% 0% 1,9%
(pacie
nt)
Průměrný
nárůst
BMD
bederní
páteře v
%
Neuplatňuje se Neuplatňuje se 5,14% 8,08% 10,05% 11,%
Průměrný
nárůst
BMD
celého
těla v %
Neuplatňuje se Neuplatňuje se 3,07% 5,39% 6,09% 7,%
a Z-skóre BMD nebylo korigováno podle výšky a tělesné hmotnosti
b Primární cílový ukazatel bezpečnosti během 72. týdne


Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let s
chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
(n=60) nebo dostávali placebo (n=29) jednou denně po dobu 48 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni
tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA > 105 kopií/ml (~ 4,2 log10 IU/ml) a ALT
>1,5násobek ULN (horní hranice normy, Upper Limit of Normal). V 48. týdnu mělo v léčebné skupině
pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % (46 ze 60) pacientů a 7 % (2 z 29) pacientů ve skupině
užívající placebo HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). 66 % pacientů (38 z 58) ve skupině léčené
tenofovir-disoproxilem mělo v 48. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 15 % (4 z 27) ve
skupině užívající placebo. 25 % (14 z 56) pacientů ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem a 24 % (z 29) pacientů ve skupině užívající placebo dosáhlo ve 48. týdnu sérokonverze HBeAg.

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již léčených,
a to u 76 % (38/50) dosud neléčených pacientů a 80 % (8/10) již léčených pacientů, kteří dosáhli v týdnu
48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla
rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní, v porovnání s pacienty, kteří
byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % (43/56) HBeAg pozitivních a u 75,0 % (3/4) HBeAg negativních
pacientů, kteří dosáhli ve 48. týdnu hladiny HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). Distribuce genotypů
HBV byla ve výchozím stavu ve skupině s tenofovir-disoproxilem a ve skupině s placebem podobná.
Většina pacientů měla genotyp C (43,8 %) nebo genotyp D (41,6 %) s nižším a podobným výskytem
genotypu A a B (obojí 6,7 %). Pouze 1 pacient randomizovaný do skupiny s tenofovir-disoproxil měl
ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem u genotypů A, B,
C a E podobná [75–100 %] pacientů dosáhlo ve 48. týdnu HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml)] s nižší
četností odpovědi u pacientů s infekcí genotypem D (55 %).

Po nejméně 48 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na odslepenou léčbu
tenofovir-disoproxilem až do 192. týdne. Po 48. týdnu byla udržována virologická suprese u těch
subjektů, které dostávaly dvojitě zaslepený tenofovir-disoproxil následovaný otevřeným tenofovir-
disoproxilem (skupina TDF-TDF): 83,3 % (50/60) subjektů ve skupině TDF-TDF mělo HBV DNA
< 400 kopií/ml (69 IU/ml) ve 192. týdnu. Mezi subjekty, které dostávaly placebo během dvojitě
zaslepeného období, podíl subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl po podstoupení léčby
otevřeným TDF (skupina PLB-TDF): 62,1 % (18/29) subjektů ve skupině PLB-TDF mělo HBV DNA
< 400 kopií/ml ve 192. týdnu. Podíl subjektů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupinách TDF-TDF
a PLB-TDF byl 79,3 %, respektive 59,3 % (na základě kritérií stanovených centrální laboratoří).
Podobná procenta u subjektů ve skupinách TDF-TDF a PLB-TDF (33,9 %, resp. 34,5 %) vykazovala
sérokonverzi HBeAg do 192. týdne. Žádné subjekty v žádné z léčebných skupin nevykazovaly
sérokonverzi HBsAg ve 192. týdnu. Míry odpovědi na léčbu tenofovir-disoproxilem ve 192. týdnu byly
zachovány u všech genotypů A, B a C (80-100 %) ve skupině TDF-TDF. Ve 192. týdnu byla přesto
pozorována nižší míra odpovědi u subjektů s infekcí genotypem D (77 %), ale se zlepšením v porovnání
s výsledky ve 48. týdnu (55 %).

Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0144 uvádí tabulka 9:

Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, ve 48. a 192 týdnu
Začátek studie 48. týden 192. týden
TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrné Z-
skóre BMD
bederní
páteře (SD)
-0,(1,044)
-0,(1,200)
-0,(1,056)
-0,(1,213)
-0,(1,032)
-0,(1,344)
Změna
oproti
průměrnému
Z-skóre
BMD
bederní
páteře (SD)
Neuplatňuj
e se
Neuplatňuje
se
-0,(0,464)
0,(0,409)
-0,(0,661)
0,(0,812)

na začátku
studie
Průměrné Z-
skóre BMD
celého těla
(SD)
-0,(1,113)
-0,(1,468)
-0,(0,978)
-0,(1,360)
-0,(1,082)
-0,(1,418)
Změna
oproti
průměrnému
Z-skóre
BMD celého
těla (SD) na
začátku
studie
Neuplatňuj
e se
Neuplatňuje
se
-0,(0,514)
0,(0,516)
disoproxilem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou hepatitidou B
(informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).