Tenofovir disoproxil aurovitas Užívání po expiraci, upozornění a varování

Všeobecně
Před zahájením léčby tenofovir-disoproxil je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout
testování HIV protilátek (viz níže Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B).

HIV-Přestože bylo prokázáno, že virová suprese antiretrovirovou terapií významně snižuje riziko sexuálního
přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s
národními doporučeními.

Hepatitida B

Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxil
zabraňoval riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo krví. I nadále musí být
dodržována příslušná opatření.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky
• Tenofovir disoproxil Aurovitas se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky
obsahujícími tenofovir-disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.
• Tenofovir disoproxil Aurovitas se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.
• Současné podávání tenofovir-disoproxil a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Terapie trojkombinací nukleosidů/nukleotidů
Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí u pacientů v časném
stádiu infekce HIV, když byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem,
stejně jako s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny
Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním
tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu,
hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).

Sledování funkce ledvin
Před začátkem léčby tenofovir-disoproxilem se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu u všech
pacientů a rovněž se doporučuje sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a sérových fosfátů) za 2 až
týdny po zahájení léčby, následně po 3 měsících léčby a poté každých 6 měsíců u pacientů bez rizika
poruchy funkce ledvin. U pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin je nutné častější sledování funkce
ledvin.

Postup při poruše funkce ledvin
Jsou-li u dospělých pacientů užívajících tenofovir-disoproxil hodnoty sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu
vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy
v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U dospělých pacientů, u kterých clearance kreatininu klesla
pod 50 ml/min nebo hladina sérových fosfátů klesla pod 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), se má také zvážit
přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má zvážit také u
pacientů s progresivním poklesem funkce ledvin, u kterých nebyla zjištěna žádná jiná příčina.

Současné podávání s jinými léčivy a riziko renální toxicity
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu, vankomycinu,
cidofoviru nebo interleukinu-2). Je-li současné užívání tenofovir-disoproxilu a nefrotoxických látek
nezbytné, je třeba sledovat funkci ledvin každý týden.

Byly hlášeny případy akutního selhání ledvin po nasazení vysoké dávky anebo kombinace nesteroidních
protizánětlivých léčiv (NSAID) u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem a s rizikovými faktory pro
poruchu funkce ledvin. Pokud je tenofovir-disoproxil podáván současně s NSAIDs, musí se
odpovídajícím způsobem sledovat funkce ledvin.

Vyšší riziko poruchy funkce ledvin bylo hlášeno u pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil v
kombinaci s ritonavirem anebo kobicistatem potencovaným inhibitorem proteázy. U těchto pacientů je
nutné pečlivé monitorování funkcí ledvin (viz bod 4.5). U pacientů s rizikovými faktory poruchy funkce
ledvin musí být současné podávání tenofovir-disoproxilu a potencovaného inhibitoru proteázy pečlivě
zváženo.

Tenofovir-disoproxil nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány
stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů
(human organic anion transporter, hOAT1) 1 a 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir, známý nefrotoxický

léčivý přípravek). Tyto renální transportní proteiny mohou být odpovědné za tubulární sekreci a částečně
za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit farmakokinetika těchto
léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů hOAT
a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela nezbytné, současné užívání těchto
léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, se nedoporučuje, ale pokud je to
nevyhnutelné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden (viz bod 4.5).

Porucha funkce ledvin
Bezpečnost užívání tenofovir-disoproxilu z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována jenom ve velmi omezené míře.

Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici
jen omezené údaje. Tenofovir-disoproxil se má proto používat pouze v případě, že potenciální přínos
léčby převažuje její možné riziko. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
< 30 ml/min) a u pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, se použití tenofovir-disoproxilu nedoporučuje.
Pokud není k dispozici jiná dostupná léčba, musí se upravit interval mezi dávkami a je třeba často
kontrolovat funkci ledvin (viz body 4.2 a 5.2).

Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.8).

Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty (bone mineral density, BMD). U
pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů (GS-99-903), která
srovnávala tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých
pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles BMD v celkovém proximálním
femuru a v páteři u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve
srovnání s výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem ve 144.
týdnu. Pokles BMD v celkovém proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdne.
Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních
abnormalit se v průběhu 144 týdnů v této studii neprojevily.

V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího posílený inhibitor proteázy.
Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení dlouhodobých
údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být u pacientů s
osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy jiné dostupné terapeutické režimy.

Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna
příslušná konzultace.

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
Dlouhodobé účinky kostní a renální toxicity jsou spojeny s nejasnostmi. Kromě toho není možné plně
zaručit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučen multidisciplinární přístup pro adekvátní zvážení
rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro vhodné sledování
během léčby (včetně rozhodnutí ukončit léčbu) a zvážení potřeby suplementace.

Účinky na ledviny
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální
renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz body 4.8 a
5.1).

Sledování funkce ledvin
Funkce ledvin (clearance kreatininu a sérové fosfáty) mají být vyhodnoceny před léčbou a sledovány
během léčby stejně jako u dospělých (viz výše).


Postup při poruše funkce ledvin
Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxil potvrzeny hladiny sérových fosfátů
< 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení
koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální
tubulopatie). Existuje-li podezření na renální abnormality nebo byly-li zjištěny renální abnormality, má
být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Přerušení
léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když
nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání s jinými přípravky a riziko renální toxicity
Platí stejná doporučení jako u dospělých (viz výše).

Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz
bod 4.2). Léčba tenofovir-disoproxilem se nemá zahajovat u pediatrických pacientů s poruchou funkce
ledvin, a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin během
léčby tenofovir-disoproxilem.

Účinky na kosti
Tenofovir-disoproxil může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících s podáváním
tenofovir-disoproxilu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti jsou nejisté (viz
bod 5.1).

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní
abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Onemocnění jater
Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů infikovaných HBV s jaterní
dekompenzací a skóre podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace > 9 jsou omezené. U těchto
pacientů může být riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na játra a ledviny vyšší. Proto je u této
populace pacientů třeba pozorně sledovat hepatobiliární a renální parametry.

Exacerbace hepatitidy
Exacerbace během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a vyznačují
se přechodným zvýšením sérové hladiny ALT. Po zahájení antivirové terapie může u některých pacientů
vzrůst sérová hladina ALT (viz bod 4.8). U pacientů s kompenzovaným onemocněním jater zpravidla
nejsou tato zvýšení hladiny sérové ALT spojeny se zvýšením koncentrací sérového bilirubinu nebo
dekompenzací jater. Pacienti s cirhózou mohou být ohroženi vyšším rizikem dekompenzace jater po
exacerbaci hepatitidy, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni.

Vzplanutí po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří přerušili
léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucí HBV DNA a zdá se, že
většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně fatálních případů.
Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců od přerušení
léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů s pokročilým
onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po
léčbě může vést k dekompenzaci jater.

Vzplanutí jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy i fatální u pacientů
s dekompenzovaným onemocněním jater.

Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných
virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.


Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence HIV se má u pacientů
současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxil pouze jako součást vhodného
kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické
aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy,
CART) projevuje zvýšená četnost výskytu abnormální funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat
obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo
přerušení nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení hladiny ALT může být součástí
clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.

Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru,
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení
plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby HIV obsahující
tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku (ritonavir nebo kobicistat). Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem a
přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika
související se současným podáváním ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo
sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným
inhibitorem HIV proteázy (např. atazanavirem nebo darunavirem), zejména u pacientů se zvýšeným
rizikem poruch ledvin. Pacienti užívající ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir současně s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s posíleným
inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-
disoproxilem.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy
v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není
významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba dodržovat
zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je
nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u
HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů;
ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími udávanými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie,
hyperlipazemie). Tyto účinky byly často pouze přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické
poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda
jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které
bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá
reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné
stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika
prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu,
generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis
jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu je třeba vyhodnotit a v případě potřeby zahájit příslušnou léčbu.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba
a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou
objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.


Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci
alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny
především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxilem.

Pomocné látky
Přípravek Tenofovir disoproxil Aurovitas obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a
galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě bez sodíku.