VORICONAZOLE ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z
Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Voriconazole Accord 200 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje voriconazolum 200 mg.

Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku voriconazolum 10 mg. Po rekonstituci je před podáním nutné
další ředění.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.
Bílý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vorikonazol je širokospektré triazolové antimykotikum, indikované u dospělých a dětí ve věku 2 let a
více v následujících případech:

Léčba invazivní aspergilózy.

Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.

Léčba závažných invazivních infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentních vůči
flukonazolu.

Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium a Fusarium.

Voriconazole Accord je nutno podávat primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život
ohrožujícími infekcemi.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikové alogenní transplantace hematopoetických
kmenových buněk (HSCT).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Stránka 2 z
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě potřeby
monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).

Přípravek Voriconazole Accord se doporučuje aplikovat rychlostí maximálně 3 mg/kg za hodinu po
dobu 1 až 3 hodin.

Vorikonazol je k dostání také ve formě 50mg a 200mg potahovaných tablet.

Léčba
Dospělí
Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně
podaného přípravku voriconazole s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blížících se
ustálenému stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96%; viz bod
5.2), je přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického hlediska,
vhodné.

Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:

Intravenózní Perorální
Pacienti o tělesné
hmotnosti 40 kg a vyšší*
Pacienti o tělesné
hmotnosti nižší než
40 kg*
Režim nasycovací
dávky
(prvních 24 hodin)
mg/kg každých hodin
400 mg každých hodin
200 mg každých hodin
Udržovací dávka
(po prvních hodinách)
mg/kg 2x denně 200 mg 2x denně 100 mg 2x denně
* To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a více

Délka léčby
Délka léčby má být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta.
Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru
přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).
Klinická data zajišťující bezpečnost intravenózně podávaného hydroxypropylbetadexu při dlouhodobé
léčbě jsou omezená (viz bod 5.2).

Úprava dávky (dospělí)
Pokud pacient nesnáší intravenózní léčbu s dávkováním 4 mg/kg 2x denně, snižte dávku na 3 mg/kg 2x
denně.

Pokud je odpověď pacienta na léčbu nedostatečná, je možné zvýšit udržovací dávku na 300 mg dvakrát
denně, podávaných perorálně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg může být perorální dávka
zvýšena až na 150 mg dvakrát denně.

Pokud pacienti nesnášejí léčbu těmito vysokými dávkami, snižte udržovací dávku postupně po 50 mg
až na 200 mg dvakrát denně (nebo 100 mg dvakrát denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než kg).

V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny uvedenými níže.

Stránka 3 z
Použití u dětí (2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a metabolizuje spíše jako u dětí než u dospělých.

Doporučený dávkovací režim je následující:

Intravenózní Perorální
Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin)
mg/kg každých 12 hodin Není doporučeno
Udržovací dávka
(po prvních 24 hodinách)
mg/kg 2x denně 9 mg/kg 2x denně (maximální
dávka je 350 mg 2x denně)
Pozn: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických
pacientů ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < let.

Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po výrazném
klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici
vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥50 kg; 15 až 17 bez ohledu na tělesnou hmotnost)
Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých.

Úprava dávkování (děti [2 až <12 let] a mladí dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a
<50 kg]
Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být intravenózní dávka zvyšována postupně po
mg/kg. Pokud pacient není schopen léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg.

Použití u dětských pacientů ve věku 2 až <12 let s jaterní nebo ledvinnou nedostatečností nebylo
studováno (viz bod 4.8 a bod 5.2).

Profylaxe u dospělých a dětí
Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má být
co možná nejkratší, v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované
neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci
pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease -
GvHD) (viz bod 5.1).

Dávkování
Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě.
Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.

Délka profylaxe
Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována v
klinických studiích.

Používání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení
poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Klinická data zajišťující bezpečnost intravenózně
podávaného hydroxypropylbetadex při dlouhodobé léčbě jsou omezená (viz bod 5.2).

Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi

Úprava dávkování
Stránka 4 z
Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či
výskytu nežádoucích příhod souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících s
léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a použití jiných antimykotických přípravků (viz
body 4.4 a 4.8).

Úprava dávkování v případě souběžného podávání
Rifabutin nebo fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka
vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg intravenózně 2x denně, viz body 4.4 a 4.5.

Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, t.j. na 300 mg 1x denně. Po ukončení léčby
vorikonazolem je možné se vrátit k původní dávce efavirenzu (viz body 4.4 a 4.5).

Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou renální dysfunkcí (clearance kreatininu <50 ml / min), dochází
k hromadění intravenózního vehikula hydroxypropylbetadexu. Těmto pacientům, pokud posouzení
poměru rizika a terapeutického přínosu neospravedlní aplikaci intravenózního vorikonazolu, je třeba
podávat vorikonazol perorálně. U těchto pacientů je nutno důsledně monitorovat koncentrace kreatininu
v séru, a při jejich zvýšení je třeba zvážit přechod na perorální terapii vorikonazolem (viz bod 5.2).
Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4-hodinové hemodialýze nedochází k
odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.

Intravenózní vehikulum hydroxypropylbetadex se hemodialyzuje rychlostí 37,5 ± 24 ml/min.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace),
kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovacích dávek, ale
udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).

Vorikonazol nebyl studován u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Child-
Pughovy klasifikace).

Údaje o bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů
(aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo
celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy) jsou omezené.

Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami
poškození jater jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v
případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty s poruchou funkce jater je nutno pečlivě monitorovat
z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupné údaje
jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování nemůže být učiněno.
Klinická data zajišťující bezpečnost intravenózně podávaného hydroxypropylbetadexu u pediatrické
populace jsou omezená.

Způsob podání
Přípravek Voriconazole Accord 200 mg, prášek pro infuzní roztok je nutno rekonstituovat a naředit (viz
bod 6.6) před podáním ve formě intravenózní infuze. Není určen k podání jako injekce bolusu.

Stránka 5 z

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem,
chinidinem nebo ivabradinem je kontraindikováno, protože zvýšené plazmatické koncentrace
uvedených léků mohou vést k prodloužení QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou, protože
je pravděpodobné, že tyto léky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně nebo
vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje koncentraci
vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně zvyšuje koncentrace
efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).

Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně), protože ritonavir
významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz
bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty
CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické
koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s naloxegolem, substrátem CYP3A4, protože zvýšené plazmatické
koncentrace naloxegolu mohou vyvolat abstinenční příznaky související s opiáty (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s tolvaptanem, protože silné inhibitory CYP3A4, jako je vorikonazol,
významně zvyšují plazmatické koncentrace tolvaptanu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s lurasidonem, protože významné zvýšení expozice lurasidonu s sebou
nesou potenciál závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a venetoklaxu na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu,
neboť je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvýší plazmatické koncentrace venetoklaxu a
zvýší riziko syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Přípravek Voriconazole Accord je třeba předepisovat pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly
s opatrností (viz též bod 4.8).

Délka léčby:
Délka léčby intravenózní formou přípravku nesmí trvat déle než 6 měsíců (viz bod 5.3).

Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé
přípravky, které mohly přispívat k jejich výskytu. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností
pacientům s potenciálními proarytmickými předpoklady, jako např.:
Stránka 6 z

• Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu
• Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Existující symptomatická arytmie
• Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být
v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem
(viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých
dávek vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka, na QTc interval. Nikdo z
účastníků nezaznamenal interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms (viz
bod 5.1).

Reakce v souvislosti s podáním infuze
Při aplikaci intravenózní formy vorikonazolu byly pozorovány reakce, zejména zrudnutí a nauzea, v
souvislosti s podáním infuze. Podle závažnosti symptomů je nutno zvážit možnost ukončení léčby (viz
bod 4.8).

Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické
hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí
se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších
identifikovaných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle reverzibilní (viz
bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení přípravkem Voriconazole Accord musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní
toxicity. Klinická péče má zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí zejména hodnoty AST a
ALT) na začátku léčby přípravkem Voriconazole Accord a alespoň jednou týdně během prvního měsíce
léčby. Délka léčby má být co možná nejkratší; pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a
rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty
jaterních testů beze změn.

Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot jaterních testů, má být podávání přípravku Voriconazole Accord
přerušeno, ledaže by bylo pokračování v používání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika
a přínosu léčby.
Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.
Závažné dermatologické nežádoucí účinky
• Fototoxicita
Navíc byl přípravek Vorikonazoel Accord uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou
ephelides, lentigo a aktinická keratóza a pseudoporfyrií. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně
dětí, během léčby přípravkem Vorikonazole Accord vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a
používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření
(SPF).

• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u
pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická
reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Vorikonazole Accord a
Stránka 7 z
použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi.
Dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání
přípravku Vorikonazole Accord pokračováno tak, aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní
léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání
přípravku Vorikonazole Accord ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).
• Závažné kožní nežádoucí reakce
Při používíní vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže se u pacienta
objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze přípravek Vorikonazole Accord
vysadit.
Nežádoucí příhody týkající se nadledvin

U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena
insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry
nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících
kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související s
vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův syndrom
s následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících
vorikonazol souběžně s kortikosteroidy.

Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni
z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz
bod 4.5). Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se
u nich projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.
Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku
Vorikonazole Accord (viz body 4.2 a 5.1).
Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
v souvislosti s dlouhodobou léčbou přípravkem Vorikonazole Accord.
U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a
alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Vorikonazole Accord.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených přípravkem vorikonazol.
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a
trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin
Stránka 8 z
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je třeba provádět
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby přípravkem Voriconazole Accord je třeba pečlivě sledovat pacienty s rizikovými faktory
akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických
kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy
nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších dvou let nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1).
Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. U pediatrické populace byla zjištěna vyšší
četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní funkce.
Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2-12 let s malabsorbcí
a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní
podání vorikonazolu.

• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
U pediatrické populace je častější výskyt fototoxickýxh reakcí. Díky možnému výskytu SCC je u této
skupiny pacientů třeba zajistit přísnější fotoprotekci. U dětí s výskytem pigmentových mateřských
znamenének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po
ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a dermatologické sledování.

Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit ukončení
podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a účinný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu
a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Glasdegib (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu
a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování EKG.

Inhibitory tyrosinkinázy (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými cestou CYP3A4 se
očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků.
Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz
a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.5).

Rifabutin (účinný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Stránka 9 z
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta
(viz body 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování. (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě (zahrnujících prodloužení QTC intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod
4.5).

Krátkodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě působících opioidů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A(např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s
vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, současné
podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu, častá
monitorace nežádoucích účinků spojených s opioidy (včetně delší doby monitorace respiračních funkcí)
může být nezbytná.

Dlouhodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem je třeba zvážit snížení dávky oxykodonu a jiných dlouhodobě
působících opioidů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např., hydrokodon). Častá monitorace
nežádoucích účinků spojených s opioidy může být nezbytná (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k
významnému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků spojených
s vorikonazolem (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje
jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické
koncentrace látek metabolizovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných
CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu
(viz tabulka níže).

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných izoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a
ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3).

Stránka 10 z
Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou denně
jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”). Směrování
šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% ním intervalem
spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125%
rozmezím. Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUCτ představuje plochu pod křivkou
plazmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné
koncentrace a AUC0-∞ od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin, terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést
k prodloužení QTc a vzácně i k
výskytu torsades de pointes.


Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Karbamazepin a dlouhodobě
účinkující barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital)
[účinné induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že karbamazepin a
dlouhodobě účinkující barbituráty
významně snižují plazmatické
koncentrace vorikonazolu.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní transkriptázy
[induktor CYP450; inhibitor a
substrát CYP3A4]


Efavirenz 400 mg QD
podávaný souběžně
s vorikonazolem 200 mg BID*




Efavirenz 300 mg QD, podaná
současně s vorikonazolem v
dávce 400 mg BID






Efavirenz Cmax ↑ 38%
Efavirenz AUCτ ↑ 44%
Vorikonazole Cmax ↓ 61%
Vorikonazole AUCτ ↓ 77%


V porovnání k efavirenzu 600 mg
QD, Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ ↑ 17%

V porovnání k vorikonazolu mg
BID, Vorikonazole Cmax ↑ 23%
Vorikonazole AUCτ ↓7%






Podání vorikonazolu v
běžných dávkách a efavirenzu
v dávkách 400 mg QD nebo
vyšších je kontraindikováno
(viz bod 4.3)

Vorikonazol lze podávat
současně s efavirenzem, pokud
je udržovací dávka
vorikonazolu zvýšena na mg BID a dávka efavirenzu je
snížena na 300 mg QD. Po
ukončení léčby vorikonazolem
je možné pokračovat v
původním dávkování
efavirenzu (viz bod 4.2 a 4.4).
Námelové alkaloidy (např.
ergotamin a dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede k

Kontraindikováno (viz bod
4.3)

Stránka 11 z
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
ergotismu.
Lurasidon
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)

Naloxegol
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Rifabutin
[silný induktor CYP450]

300 mg QD


300 mg QD (současně
podávaný s vorikonazolem
350 mg BID)*



300 mg QD (současně
podávaný s vorikonazolem
400 mg BID)*



Vorikonazol Cmax ↓ 69%
Vorikonazol AUCτ ↓ 78%


V porovnání k vorikonazolu mg
BID, Vorikonazol Cmax ↓ 4%
Vorikonazol AUCτ ↓ 32%

Rifabutin Cmax ↑ 195%
Rifabutin AUCτ ↑ 331%
V porovnání k vorikonazolu mg
BID, Voriconazole Cmax ↑ 104%
Voriconazole AUCτ ↑87%

Je nutné se vyvarovat
současného podání
vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos z léčby nepřeváží
její rizika. Udržovací dávka
vorikonazolu může být
zvýšena na 5 mg/kg i.v. BID
nebo z 200 mg na 350 mg p.o.
BID (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz
bod 4.2).
Při současném
podávání rifabutinu
s vorikonazolem se doporučuje
pečlivé monitorování krevního
obrazu a nežádoucích účinků
rifabutinu (např. uveitidy).

Rifampicin (600 mg QD)
[silný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax ↓ 93%
Vorikonazol AUCτ ↓ 96%
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[silný induktor CYP450;
inhibitor a substrát CYP3A4]


Vysoká dávka (400 mg BID)




Nízká dávka (100 mg BID)*





Ritonavir Cmax and AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↓ 66%
Vorikonazol AUCτ ↓ 82%


Ritonavir Cmax ↓ 25%
Ritonavir AUCτ ↓13%
Vorikonazol Cmax ↓ 24%
Vorikonazol AUCτ ↓39%




Současné podání
vorikonazolu a vysokých
dávek ritonaviru (400 mg a
vyšších BID) je
kontraindikováno (viz bod
4.3)
Současného podání
vorikonazolu a nízké dávky
ritonaviru (100 mg BID) je
nutné se vyvarovat, pokud
není použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením
poměru přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor
Pgp]

V nezávisle publikované studii,
Voriconazole AUC0-∞ ↓ 59%

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Stránka 12 z
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
300 mg TID (současné podání
s vorikonazolem 400 mg v
jednorázové dávce)



Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace toptalvanu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)

Venetoklax [substrát CYP3A] I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze titrace
dávky venetoklaxu je souběžné
podávání vorikonazolu
kontraindikováno (viz bod
4.3). V období stabilního
denního dávkování je nutné
snížení dávky venetoklaxu dle
pokynů v informacích pro
předepisování venetoklaxu;
doporučuje se pečlivé
monitorování známek toxicity.


Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4]
Vorikonazol Cmax ↑ 57%
Vorikonazol AUCτ ↑79%
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUCτ ND
Snížení dávky a/nebo
frekvence podání vorikonazolu
a flukonazolu, kterými by se
tento účinek eliminoval,
nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně
po flukonazolu, doporučuje se
monitorace nežádoucích
účinků spojených s
vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]

300 mg QD



300 mg QD (podaých
současně s vorikonazolem
400 mg BID)*





Vorikonazol Cmax ↓ 49%
Vorikonazoe AUCτ ↓ 69%


Fenytoin Cmax ↑ 67%
Fenytoin AUCτ ↑ 81%
V porovnání k vorikonazolu mg
BID,
Vorikonazole Cmax ↑ 34%
Vorikonazol AUCτ ↑ 39%
Pokud přínos nepřeváží riziko,
je nutno se vyvarovat
souběžného podání
vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických
hladin fenytoinu.

Fenytoin lze podávat souběžně
s vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID
nebo z 200 mg na 400 mg p.
o. BID, (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz
bod 4.2).
Stránka 13 z
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Letermovir
[induktor CYP2C9 a CYP2C19]
Voriconazole Cmax ↓ 39%
Voriconazole AUC0-12 ↓ 44%
Voriconazole C12 ↓ 51%
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonalzolu a letermoviru, je
třeba monitorovat pacienty
kvůli možnosti ztráty účinnosti
vorikonazolu.
Glasdegib
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
glasdegibu a zvyšuje riziko
prodloužení QTc.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se časté
monitorování EKG (viz bod
4.4).
Inhibitory tyrosinkinázy (např.
axitinib, bosutinib,
kabozantinib, ceritinib,
kobimetinib, dabrafenib,
dasatinib, nilotinib, sunitinib,
ibrutinib, ribociklib)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace inhibitorů
tyrosinkináz metabolizovaných
cestou CYP3A4.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se snížení dávky
inhibitoru tyrosinkináz (viz bod
4.4).
Antikoagulancia

Warfarin (jednorázová dávka
30 mg podaná souběžně s
300 mg BID vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]

Jiné perorální kumariny
(např. fenprokumon
acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a
CYP3A4]


Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně o
2násobek.



I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace kumarinů
a vést tak k prodloužení
protrombinového času

Doporučuje se pečlivé
monitorování
protrombinového času nebo
provádění jiných vhodných
antikoagulačních testů a dávku
antikoagulancií přiměřeně
upravit.
Ivakaftor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ivakaftoru s rizikem zvýšení
výskytu nežádoucích účinků.
Doporučuje se snížení dávky
ivakaftoru.
Benzodiazepiny
[substráty CYP3A4]
Midazolam (0,05 mg/kg i.v. v
jednorázové dávce)


V nezávislé publikované studii,
Midazolam AUC0-  3,7násobek

V nezávislé publikované studii,
Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.
Stránka 14 z
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Midazolam (7,5 mg perorálně v
jednorázové
dávce)


Ostatní benzodiazepiny (např.
triazolam, alprazolam)
Midazolam Cmax  3,8 násobek
Midazolam AUC0- 10,3násobek


I když nebylo zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ostatních benzodiazepinů
metabolizovaných CYP3A4 a
vede k prodloužení sedativního
účinku.
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]

Sirolimus (2 mg v jednorázové
dávce)

Everolimus
[také substrát P-gP]



Cyklosporin (u
stabilizovaných pacientů po
transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)











Takrolimus (0,1 mg/kg v
jednorázové dávce)
V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax ↑ 6,6násobek
Sirolimus AUC0-∞ ↑11násobek



I když nebylo zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.


Cyklosporin Cmax ↑ 13%
Cyklosporin AUCτ ↑ 70%













Takrolimus Cmax ↑ 117%
Takrolimus AUCt ↑ 221%
Současné podání vorikonazolu
a sirolimu je
kontraindikováno (viz bod
4.3)

Souběžné podávání
vorikonazolu a everolimu se
nedoporučuje, protože se
předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace
everolimu (viz bod 4.4)

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených cyclosporinem se
doporučuje snížit dávku
cyklosporinu na polovinu a
pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené
koncentrace cyklosporinu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu
pečlivě sledovat a dávku podle
potřeby zvýšit.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených takrolimem se
doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní
dávky a pozorně jeho
koncentraci sledovat. Zvýšené
koncentrace takrolimu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
Stránka 15 z
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.
Dlouhodobě působící opioidy
[substráty CYP3A4]

Oxykodon (10 mg v
jednorázové dávce)



V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax ↑ 1,7násobek
Oxykodon AUC0-∞ ↑3,6násobek
Je třeba zvážit snížení
dávky oxykodonu a jiných
dlouhodobě působících opioidů
metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např., hydrokodon).
Může být nezbytná častá
monitorace nežádoucích
účinků spojených s podáváním
opioidů
Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax ↑ 31%
R-methadon (aktivní) AUCτ ↑ 47%
S-methadon Cmax ↑ 65%
S-methadon AUCτ ↑ 103%
Doporučuje se častá
monitorace nežádoucích
účinků a toxicity souvisejících
s methadonem, včetně
prodloužení QTc intervalu.
Může být nezbytné snížení
dávky methadonu.
Nesteroidní antirevmatika
(NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg v
jednorázové dávce)

Diklofenak (50 mg v
jednorázové dávce)



S-Ibuprofen Cmax ↑ 20%
S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100%

Diklofenak Cmax ↑ 114%
Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78%


Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava
dávkování NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116%
Omeprazol AUCτ ↑280%
Vorikonazoe Cmax ↑ 15%
Vorikonazoe AUCτ ↑41%

Další inhibitory protonové pumpy,
které jsou substráty CYP2Cmohou být inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickým hladinám
těchto léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených omeprazolem v
dávce 40 mg nebo vyšší se
doporučuje dávku omeprazolu
snížit na polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]inhibitor]
Norethisteron/ethinylestradiol
(1 mg/0.035 mg QD)
Ethinylestradiol Cmax ↑ 36%
Ethinylestradiol AUCτ ↑61%
Norethisteron Cmax ↑ 15%
Norethisteron AUCτ ↑53%
Vorikonazol Cmax ↑ 14%
Vorikonazol AUCτ ↑46%
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se
doporučuje sledování
nežádoucích účinků
souvisejících s podáváním
perorálních kontraceptiv.
Krátkodobě působící opioidy
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg
jednorázová dávka, se současně
podaným naloxonem)



V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC0-∞ ↑ 6násobek

Je třeba zvážit snížení
dávky alfentanilu, fentanylu a
jiných krátkodobě působících
opioidů se strukturou podobnou
alfentanilu a
metabolizovaných cestou
Stránka 16 z
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání


Fentanyl (5 μg/kg jednorázová
dávka)


V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1.34násobek
CYP3A4 (např. sufentanil).

Doporučuje se rozšířené a
časté sledování respiračního
útlumu a dalších nežádoucích
účinků spojených s podáváním
opioidů.
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
statinů metabolizovaných
CYP3A4, což může vést k
rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu se statiny
metabolizovanými CYP3A4,
má být zváženo snížení dávky
statinů.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykémii.
Doporučuje se pečlivé
sledování glykémie. Je třeba
zvážit snížení dávky
derivátů sulfonylurey
Vinka alkaloidy (např,
vinkristin a vinblastin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Je třeba zvážit snížení
dávky vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
(např. sachinavir, amprenavir a
nelfinavir)*
[substráty a inhibitory CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
vorikonazol může inhibovat
metabolismus inhibitorů HIV
proteázy a naopak, že
metabolismus vorikonazolu může
být inhibován inhibitory HIV
proteázy.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Další nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy (NNRTI)
(např. delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory CYP3Anebo induktory CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
metabolismus vorikonazolu a
metabolismus NNRTI se mohou
vzájemně inhibovat. Nálezy
účinků efavirenzu na vorikonazol
naznačují, že metabolismus
vorikonazolu může být indukován
NNRTI.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Tretinoin
[substráty CYP3A4]

I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
koncentrace tretinoinu a zvýšit
riziko nežádoucích účinků
(pseudotumor cerebri,
hyperkalcemie).
Během léčby vorikonazolem a
po jejím ukončení se doporučuje
upravit dávku tretinoinu.
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor CYPa zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax ↑ 18%
Vorikonazol AUCτ ↑ 23%
Žádná úprava dávky
Digoxin (0.25 mg QD) Digoxin Cmax ↔ Žádná úprava dávky
Stránka 17 z
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
[substrát P-gp ] Digoxin AUCt ↔
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)


Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔


Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔

Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.

Žádná úprava dávky
Kyselina mykofenolová (1 g
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCt ↔
Žádná úprava dávky
Kortikosteroidy

Prednisolon (60 mg jednorázová
dávka)
[substrát CYP3A4]
Prednisolon Cmax ↑ 11%
Prednisolon AUC0-∞ ↑ 34%
Žádná úprava dávky
Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem a
kortikosteroidy
(včetně inhalačních
kortikosteroidů, např.
budesonidu, a intranazálních
kortikosteroidů) mají být
pečlivě
sledováni z hlediska dysfunkce
kůry nadledvin, a to během
léčby i po ukončení léčby
vorikonazolem (viz bod 4.4).
Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ Žádná úprava dávky

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití vorikonazolu u těhotných žen není k dispozici dostatek informací.

Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.

Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se Voriconazole Accord
během těhotenství používat.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždy používat účinnou kontracepci.

Kojení
Stránka 18 z
Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo zkoumáno. Při zahájení léčby přípravkem
Voriconazole Accord je nutno ukončit kojení.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyla prokázána žádné porucha fertility u samic a samců potkanů (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Voriconazole Accord má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobit
přechodné a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových
vjemů a/nebo světloplachosti. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně
nebezpečné činnosti, jako je řízení dopravních prostředků a obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes
2000 jedinců (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích a dalších 270 dospělých ve
studiích profylaxe). To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými
malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi,
pacienty bez neutropénie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea,
průjem, bolesti hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová nedostatečnost a bolesti
břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky,
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o
nežádoucí účinky pozorované u 1873 dospělých osob v terapeutických (1603) a profylaktických (270)
studiích dohromady, a to podle jednotlivých tříd orgánových systémů a četnosti.
Kategorie četnosti jsou vyjádřeny jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté
(≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit).

V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky hlášené u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:


Stránka 19 z
Systém v
organismu
Velmi časté
≥ 1/10
Časté
≥ 1/100
až < 1/10
Méně časté
≥ 1/1 000 až <
1/100
Vzácné
≥ 1/10 000 až <
1/1 000
Četnost není
známa (z
dostupnýh
údajů
nelze
odhadnout)
Infekce a
infestace
Sinusitida Pseudo-
membranózní
kolitida

Novotvary
benigní, ma-
ligní a blíže
neurčené
(zahrnující
cysty a
polypy)
spinocelulárn
í karcinom
(včetně
kožního SCC
in situ nebo
Bowenovy
choroby) *
Poruchy krve
a lymfatic-
kého systému
Agranulocytóza1,
pancytopenie,
trombocytopenie2,
leukopenie, anémie
Selhání kostní
dřeně,
lymfadenopatie,
eozinofilie
Diseminovaná
intravaskulární
koagulace

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktoidní
reakce

Endokrinní
poruchy
Insuficience kůry
nadledvin,
hypotyreóza
Hypertyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Periferní
edém
Hypoglykemie,
hypokalemie,
hyponatremie

Psychiatrické
poruchy
Deprese,
halucinace, úzkost,
insomnie,
agitovanost, stavy
zmatenosti

Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Křeče, synkopa,
tremor, hypertonie3,
parestezie,
somnolence,
závratě
Edém mozku,
encefalopatie4,
extrapyramidová
porucha5, periferní
neuropatie, ataxie,
hypoestezie,
dysgeuzie
Hepatální
encefalopatie,
Guillain-
Barréův
syndrom,
nystagmus

Poruchy oka Postižení
zraku6
Retinální krvácení Porucha zrakového
nervu7, papiloedém
8, okulogyrická
krize, diplopie,
Atrofie
optického nervu,
zákal rohovky

Stránka 20 z
Systém v
organismu
Velmi časté
≥ 1/10
Časté
≥ 1/100
až < 1/10
Méně časté
≥ 1/1 000 až <
1/100
Vzácné
≥ 1/10 000 až <
1/1 000
Četnost není
známa (z
dostupnýh
údajů
nelze
odhadnout)
skleritida,
blefaritida
Poruchy ucha
a labyrintu
Hypoakuze,
vertigo, tinitus

Srdeční
poruchy
Supraventrikulární
arytmie,
tachykardie,
bradykardie
Fibrilace komor,
komorové
extrasystoly,
komorová
tachykardie,
prodloužený QT
interval na
elektrokardiogramu
, supraventrikulární
tachykardie
Torsade de
pointes,
kompletní
atrioventrikulárn
í blokáda,
raménková
blokáda, nodální
rytmus

Cévní poruchy Hypotenze,
flebitida
Tromboflebitida,
lymfangitida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dechová ne-
tíseň9
Syndrom akutní
dechové tísně,
plicní edém

Gastro-
intestinální
poruchy
Průjem,
zvracení,
bolest břicha,
nauzea
Cheilitida,
dyspepsie, zácpa,
gingivitida
Peritonitida,
pankreatitida, otok
jazyka, duodenitida,
gastroenteritida,
glositida

Poruchy jater
a žlučových
cest
Abnormální
funkční
jaterní test
Žloutenka,
cholestatická
žloutenka,
hepatitida10
Selhání jater,
hepatomegalie,
cholecystitida,
cholelitiáza

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Vyrážka Exfoliativní
dermatitida,
alopecie, vyrážka,
makulo-papulární
vyrážka, pruritus,
erytém
Stevensův-
Johnsonův
syndrom8,
fototoxicita,
purpura, kopřivka,
alergická
dermatitida,
papulózní vyrážka,
makulózní vyrážka,
ekzém
Toxická
epidermální
nekrolýza8,
angioedém,
aktinická
keratóza*,
pseudoporfyrie,
erythema
multiformní,
psoriáza,
polékový kožní
výsev
Kožní lupus
erythematosu
s*
ephelides*
lentigo*
Stránka 21 z
Systém v
organismu
Velmi časté
≥ 1/10
Časté
≥ 1/100
až < 1/10
Méně časté
≥ 1/1 000 až <
1/100
Vzácné
≥ 1/10 000 až <
1/1 000
Četnost není
známa (z
dostupnýh
údajů
nelze
odhadnout)
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad Artritida Periostitida*
Poruchy
ledvin a
močových
cest
Akutní selhání
ledvin, hematurie
Renální tubulární
nekróza,
proteinuria,
nefritida

Celkové
poruchy a
reakce v místě
vpichu
Pyrexie Bolest na hrudi,
edém obličeje11,
astenie, třesavka
Reakce v místě
infuze, onemocnění
podobné chřipce

Vyšetření Zvýšení kreatininu
v krvi
Zvýšená hladina
močoviny v krvi,
zvýšená hladina
cholesterolu v krvi

*ADR identifikovaný post-marketing
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Viz odstavec „Postižení zraku“ v bodě 4.8.
Byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.
Viz bod 4.4.
Zahrnuje dušnost a námahovou dušnost
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, edém rtů a otok úst.


Popis vybraných nežádoucích účinků

Postižení zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie,
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci
a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. Tato postižení zraku byly přechodné a plně
reverzibilní, přičemž většina případů spontánně odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé
klinicky významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu.
Postižení zraku byly obvykle mírného rázu, vzácně vedly k vysazení přípravku a nebyly spojovány s
Stránka 22 z
dlouhodobými následky. Postižení zraku mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi
a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, ačkoli místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz bod
4.4)

Dermatologické reakce
V klinických studiích se vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi často dermatologické
reakce, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby
vorikonazolem k závažným kožním reakcím, včetně Stevens-Johnsonova syndromu (méně časté),
toxické epidermální nekrolýzy (vzácné) a erythema multiforme (vzácné).

Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze
Voriconazole Accord 200 mg, prášek pro infuzní roztok vysadit. Byly hlášeny fotosenzitivní reakce,
jako jsou ephelides, lentigo a aktinická keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz též bod 4.4).

U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního karcinomu
kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl stanoven (viz
bod 4.4)

Jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno s
nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768) u
dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických
nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými
koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během léčby
bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným
základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz
bod 4.4).

Reakce v souvislosti s podáním infuze
Během infuze intravenózní formy vorikonazolu zdravým jedincům došlo k rozvoji anafylaktoidního
typu reakcí, včetně návalů horka, horečky, pocení, tachykardie, pocitů svírání na hrudi, dyspnoe, mdlob,
nauzey, pruritu a vyrážek. Symptomy se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz též bod 4.4).

Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární
profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích příhod
u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí příhody
související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %)
léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace

Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let (169) a 12 až <
18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely v
Stránka 23 z
klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských pacientů
ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl bezpečnostní profil
vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u dětských pacientů byla v
porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené hladiny jaterních enzymů
hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 %
dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení přípravků s vorikonazolem na trh
naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště
erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny
následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní
reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1),
vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena
pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného Státní ústav pro kontrolu léčiv v
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských
pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ
nežádoucího účinku světloplachosti v délce trvání 10 minut.

Není známo žádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Intravenózní vehikulum hydroxypropylbetadex
se hemodialyzuje s clearance 37,5±24 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při
odstraňování vorikonazolu a hydroxypropylbetadexu z organizmu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci – Triazolové a tetrazolové
deriváty.
ATC kód: J02A C
Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje
základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14-methylsterolů koreluje s následným úbytkem
ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek
vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým
enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml) (v uvedeném pořadí). Pozitivní
Stránka 24 z
souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi vorikonazolu
a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento vztah zkoumán.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami
zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti
druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a C.
albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho
vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně
takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným
antimykotickým přípravkům omezená.

Klinická účinnost (s částečnou nebo úplnou odpovědí, viz dále bod „Klinické zkušenosti“)) byla
prokázána pro druhyAspergillus včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy
Candida, včetně C.albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C.
dubliniensis, C.inconspicua a C. guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S.
prolificans a druhy Fusarium.

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí, viz dále pod názvem
„Klinické zkušenosti“) zahrnovaly izolované případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces
dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus
coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea
pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei,
Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium,
Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů
docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 μg/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
Curvularia a Sporothrix.

Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická)
je třeba získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní
mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších
laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapia
příslušným způsobem upravit.

Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka zahrnují C. albicans, C. parapsilosis,
C.tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro
všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k
flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. Jestliže
je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle
hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
(EUCAST).

EUCAST hraniční hodnoty
Stránka 25 z

Candida a Aspergillus spp. Hraniční hodnoty minimální inhibiční
koncentrace
(MIC) (mg/l)
≤S (citlivé) >R (rezistentní)
Candida albicans1 0,06 0,Candida dubliniensis1 0,06 0,Candida glabrata Nejsou stnoveny Nejsou stnoveny
Candida krusei Nejsou stnoveny Nejsou stnoveny
Candida parapsilosis1 0,125 0,Candida tropicalis1 0,125 0,Candida guilliermondii2 Nejsou stnoveny Nejsou stnoveny
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní
druh rodu CandidaNejsou stnoveny Nejsou stnoveny
Aspergillus fumigatus4 1 Aspergillus nidulans4 1 Aspergillus flavus Nejsou stnoveny 5 Nejsou stnoveny Aspergillus niger Nejsou stnoveny 5 Nejsou stnoveny Aspergillus terreus Nejsou stnoveny 5 Nejsou stnoveny Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní
druhNejsou stnoveny Nejsou stnoveny

Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty MIC pro citlivé/intermediární (S/I) druhy
jsou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů
k antimykotikům se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční
laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIC
vyššími než současná hraniční hodnota rezistence, mají být hlášeny jako rezistentní. Klinické odpovědi
ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy uvedenými níže, kdy hodnoty MIC byly nižší
než epidemiologické předěly nebo jim byly rovny. Populace divokého typu C. albicans, C.
dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis jsou proto považovány za citlivé.
Hodnoty epidemiologických předělů (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů
a jsou nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se pouze pro
mikroorganismy, které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty.
Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uveďte jako R s následujícím komentářem: „V některých
klinických situacích (neinvazivní formy infekcí) lze použít vorikonazol za předpokladu, že je zajištěna
jeho dostatečná expozice.
Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny.

Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu
z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy byly
prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity léčených
po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 6 mg/kg
každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg každých 12 hodin
po dobu minimálně 7 dnů. Poté by mohla být léčba převedena na perorální formu v dávce 200 mg
každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2-85 dnů). Střední doba
léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí
2-232 dnů).
Stránka 26 z

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo
možno onemocnění připisovat, i radiografických/bronchoskopických abnormalit přítomných při
výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53% pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31% pacientů
léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky významně
vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve prospěch
vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u
jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft versus
host disease), a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100% mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů po
transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým
onemocněním a AIDS.

Kandidemie u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě
kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez
neutropenie (ve věku nad 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně
flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli
z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byla 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla
úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro
vyhodnocení údajů (DRC – Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech
klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za
12 týdnů po ukončení léčby (EOT – End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po ukončení
léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná odezva
pozorována u 41% pacientů z obou léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z hodnocení DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku
(EOT – ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65% u
vorikonazolu a 71% v režimu amfotericinu B a následovaného flukonazolem. Hodnocení vyšetřujícího
o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v následující tabulce.


Časový okamžik Vorikonazol (N=248) Amfotericin B
→ flukonazol (N=122)
EOT 178 (72%) 88 (72%)
týdny po EOT 125 (50%) 62 (51%)
týdny po EOT 104 (42%) 55 (45%)
12 týdny po EOT 104 (42%) 51 (42%)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida
Studie zahrnovala 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida (včetně
kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy) kdy byla předchozí antimykotická léčba,
zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u 24 pacientů ( u 15 úplná, u pacientů částečná odpověď). U flukonazol-resistentních druhů non albicans byl zaznamenán úspěšný
výsledek u 3/3 C.crusei (úplná odpověď) a 6/8 C.glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch
dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým
Stránka 27 z
patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných, částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum u 2 (obě částečné
odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď
pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů
Scedosporium.

Druhy Fusarium: Sedm (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno
vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekcí, jeden infekci dutin, a 3 měli diseminovanou
infekci. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek
léčby byl úspěšný u dvou.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou
léčbu buď nesnášela nebo byla vůči ní refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – efektivita u příjemců HSCT bez předchozí
prokázáné nebo pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxí v otevřené, komparativní,
multicentrické studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané
nebo pravdepodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém užívání
hodnoceného léku po dobu 100 dnů po HSCT (bez přerušení na dobu >14 dnů) a přežití bez prokázané
nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dnů po HSCT. Modified intent-to-treat, MITT populace
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. Ze všech pacientů
podstoupilo 58 % pacientů myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla
zahájena okamžitě po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 pacientů itrakonazol. Medián
délky trvání profylaxe hodnoceným lékem byl u skupiny MITT 96 dnů u vorikonazolu a 68 dnů u
itrakonazolu.
V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:

Cíl studie Vorionazol
N=224
Itrakonazol
N=241
Rozdíl
v procentuálních
podílech a 95%
interval
spolehlivosti (CI)
P-hodnota
Úspěch ke dni
180*
109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %,
25,1 %)**
0,0002**
Úspěch ke dni 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %,
24,2 %)**
0,0006**
Dokončilo alespoň
100 dnů profylaxe
hodnoceným
lékem
120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %,
23,5 %)
0,0015
Přežilo do dne 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %, 7,%)
0,9107
Rozvinula se
prokázaná nebo
pravděpodobná
IMI do dne 180
(1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,%)
0,5390
Rozvinula se
prokázaná nebo
pravděpodobná
IMI do dne 100
(0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,%)
0,4589
Stránka 28 z
Rozvinula se
prokázaná nebo
pravděpodobná
IMI během
užíváníhodnocené
ho léku
3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,%)
0,0813
* Primární cíl studie
** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci

Míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, kterým je úspěšnost u pacientů s AML
a myeloablativními přípravnými režimy do dne 180, je uveden v tabulkách níže:

AML
Cíle studie Vorikonazol
(N=98)
Itrakonazol
(N=109)
Rozdíl
v procentuálních
podílech a 95%
interval spolehlivosti
(CI)
Průlomová IMI – den
180
(1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %)
**
Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,%)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití tolerance 5 %
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravách pro randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy
Koncové body studie Vorikonazol
(N=125)
Itrakonazol
(N=143)
Rozdíl
v procentuálních
podílech a 95%
interval spolehlivosti
(CI)
Průlomová IMI – den
180
(1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %)
**
Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,%)***
*Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití tolerance 5 %
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravách pro randomizaci

Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou
IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nekomparativní, multicentrické studii
dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí ověřenou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním cílem
studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku po HSCT. Populace
MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 pacientů mělo aspergilózu, 5 kandidózu a jiný druh IMI. U populace MITT byl medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem 95,5 dne.
Prokázaná nebo pravděpodobná IMI se během prvního roku po HSCT rozvinula u 7,5 % (3/40) pacientů,
zahrnující jeden případ kandidemie, jeden případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o recidivu
předchozí IMI), a jeden případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 byla 80,0 % (32/40) a v 1. roce
byla 70,0% (28/40).

Délka léčby
Stránka 29 z
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace

Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo
vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA
prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala
22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující
buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti. U pacientů
s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální odpovědi u dětí ve
věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < 18 let 77,8 % (7/9). U pacientů s ICC
činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální odpovědi při
EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od
do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let.

Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná,
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a
ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg dávce
vorikonazolu byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků studie v
žádné skupině neměl nárůst v QTc ≥60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval převyšující potenciální
klinicky relevantní hranici 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při
perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem
aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly
pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární
farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním
dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování perorální
dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice (AUCτ).
Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se
dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální udržovací
dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné
expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů nasycovacích
intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých ustálenému stavu
dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k hromadění při
podávání dávky 2x denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u
většiny jedinců dosáhne 6. dne.
Dlouhodobá bezpečnost hydroxypropylbetadexu u člověka je omezena na 21 dnů (250 mg/kg/den).

Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) se dosáhne během 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická
dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96%. Při podávání opakovaných dávek
vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34% a AUCτ o 24%.
Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.

Stránka 30 z
Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58%. Vzorky mozkomíšního
moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace vorikonazolu u všech
těchto pacientů.

Biotransformace
In vitro studie ukázaly, že vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3Ajaterního cytochromu P450.

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

In vivo studie ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento
enzym vykazuje genetický polymorfismus. Například u 15-20 % asijské populace lze očekávat, že
budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělošské a černošské populace dosahuje prevalence jedinců
se slabým metabolismem vorikonazolu 3-5 %. Studie provedené u zdravých jedinců bělošské a japonské
populace ukázaly, že expozice vorikonazolu (AUCτ) je u jedinců s jeho slabým metabolismem průměrně
4krát vyšší než u jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolismem. Jedinci, kteří jsou
heterozygotní extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než
jejich homozygotní protějšky s extenzivním metabolismem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72% cirkulujících radioaktivně
značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové
účinnosti vorikonazolu nepřispívá.

Eliminace
Vorikonazol se vylučuje metabolizmem v játrech, přičemž méně než 2% dávky se vylučuje
v nezměněné podobě močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním
podání přibližně 80% radioaktivity a 83% po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94%) celkové
radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.

Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při perorální dávce 200 mg dosahuje přibližně hodin. Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem
hromadění ani vylučování vorikonazolu.


Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83% a
AUCτ o 113% vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18-45). V téže studii nebyly mezi zdravými
staršími muži a zdravými staršími ženami (≥ 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách
Cmax a AUCτ.

V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a
plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není
nutná.

Starší jedinci
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (≥65 let) hodnota Cmax o
61% a hodnota AUCτ o 86% vyšší než u zdravých mladých mužů (18-45 let). Mezi zdravými staršími
ženami (≥65 let) a zdravými mladými ženami (18-45 let) nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v
hodnotách Cmax a AUCτ.
Stránka 31 z

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah
mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších
pacientů byl podobný a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické analýze
údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let a imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let., Opakované intravenózní
podání 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a opakované perorální podání (po použití prášku pro perorální
suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2x denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických farmakokinetických
studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná intravenózní dávkou mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v jedné farmakokinetické
studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými pozorována větší variabilita
mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková
expozice (AUCτ) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí
u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u dětí
po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi u
dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice u dětí
po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí u
dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou
expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší
eliminační
kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální
biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou
hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

Systémové expozice vorikonazolu u většiny adolescentních pacientů byly srovnatelené s expozicemi u
dospělých užívajících stejný dávkovací režim. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou
tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými.
Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u
dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy mají dospívající12-14 let s tělesnou
hmotností méně než 50 kg užívat dětské dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetický profil hydroxypropylbetadexu, který je složkou intravenózního přípravku
Voriconazole 200, má u pacientů s normální funkcí ledvin krátký poločas 1 až 2 hodiny a po podání po
sobě jdoucích denních dávek nedochází k žádné akumulaci. U zdravých subjektů i u pacientů s mírnou
až závažnou renální insuficiencí se většina (> 85 %) 8g dávky hydroxypropylbetadexu vylučuje v moči.

U subjektů s mírnou, střední a těžkou poruchou funkce ledvin byly hodnoty poločasu oproti normálním
hodnotám zvýšené přibližně dvojnásobně, respektive čtyřnásobně a šestinásobně. U těchto pacientů
mohou po sobě jdoucí infuze vést k akumulaci hydroxypropylbetadexu až do dosažení ustáleného stavu.
Hydroxypropylbetadex se z organismu odstraňuje hemodialýzou.

Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg), byla hodnota AUC u jedinců s mírnou až středně těžkou
cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233% vyšší než u jedinců s normální
funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.

Stránka 32 z
Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCτ u jedinců se středně těžkou
cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg 2x
denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná. Žádné
farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace)
nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra.
K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách u
lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval
minimální změny u nadledvin. Konvenční studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo
kancerogenního potenciálu neprokázaly zvláštní riziko pro člověka.

V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je teratogenní u potkanů a embryotoxický u
králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání
terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších
než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách prodlužoval vorikonazol délku gestace
a porodu a vyvolával dystokii s následnou mortalitou u matek a snižoval perinatální přežívání mláďat.
Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými mechanismy, včetně
snížení hladin estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných azolových antimykotik.
Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádnou poruchu fertility samic nebo samců potkanů při expozicích
podobných hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydroxypropylbetadex
Monohydrát laktosy

6.2 Inkompatibility

Voriconazole Accord se nesmí aplikovat stejnou infuzí ani kanylou souběžně s jinými intravenózními
přípravky. Je třeba se ujistit kontrolou vaku, že infuze byla dokončena. Po ukončení infuze přípravku
Voriconazole Accord může být do stejné infuzní linky podán jiný intravenózní přípravek.

Krevní deriváty a krátkodobá infuze koncentrovaných elektrolytových roztoků:
Elektrolytové poruchy jako je hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie musí být korigovány
před zahájením léčby vorikonazolem (viz body 4.2 a 4.4). Voriconazole Accord nesmí být podán
současně s jinými krevními deriváty nebo koncentrovanými elektrolytovými roztoky, ani když obě
infuze probíhají oddělenými infuzními linkami.

Celková parenterální výživa:
Celková parenterální výživa nemusí být přerušena, je-li předepsána spolu s přípravkem Voriconazole
Accord, ale musí být aplikována zvláštní infuzní linkou. Je-li aplikována vícecestným katetrem, musí
být podána za použití jiného portu, než je použit pro infuzi přípravku Voriconazole Accord.
Voriconazole Accord nesmí být naředěn 4,2% roztokem bikarbonátu sodného pro infuzi. Kompatibilita
v jiných koncentracích není známa.

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky kromě těch, které jsou
uvedeny v bodu 6.6.
Stránka 33 z

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Po rekonstituci byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2-8°C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.

Po naředění byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na dobu 6 hodin při teplotě do 25°C. Z
mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání

Podmínky pro uchovávání po rekonstituci přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého skla třídy I s chlorobutylovou zátkou typu I, utěsněnou modrým hliníkovým
flip-off víčkem.

Balení po 1 injekční lahvičce.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Voriconazole Accord 200 mg prášek pro infuzní roztok:
Prášek se rekonstituuje buď v 19 ml vody na injekci nebo v 19 ml infuzního roztoku chloridu sodného
mg/ml (0,9%) za vzniku extrahovatelného objemu 20 ml průzračného koncentrátu obsahujícího mg/ml vorikonazolu. Rekonstituce může trvat až 4 minuty. Vyřaďte injekční lahvičku Voriconazole
Accord, pokud vakuum nenatahuje rozpouštědlo do injekční lahvičky. Doporučuje se používat
standardní 20 ml (neautomatické) stříkačky, aby se zajistil výdej přesného množství (19,0 ml) vody na
injekci nebo 19 ml infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Tento léčivý přípravek je určen
pouze k jednorázovému použití a veškerý nespotřebovaný roztok je nutno znehodnotit. Lze použít pouze
průzračné roztoky bez částic.

Pro podání se požadovaný objem rozpuštěného koncentrátu přidá k doporučenému kompatibilnímu
infuznímu roztoku (podrobnosti viz tabulka níže) za vzniku výsledného roztoku vorikonazol
obsahujícího 0,5-5 mg/ml.

Požadovaný objem 10 mg/ml koncentrátu přípravku Voriconazole Accord


Tělesná
hmotnost
(kg)
Množství přípravku Voriconazole Accord koncentrátu (10 mg/ml) vyžadované pro:
Dávka 3 mg/kg
(počet lahviček)
Dávka 4 mg/kg
(počet lahviček)
Dávka 6 mg/kg
(počet
lahviček)
Dávka 8 mg/kg
(počet lahviček)
Dávka 9 mg/kg
(počet lahviček)
10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
Stránka 34 z
25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)
70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - -
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - -
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - -
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - -
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Rozpuštěný roztok lze naředit pomocí:

mg/ml (0,9%) chloridu sodného pro infuzi
Intravenózní infuze složeného roztoku mléčnanu sodného
Intravenózní infuze 5% glukózy a Ringerova roztoku s laktátem
Intravenózní infuze 5% glukózy a 0,45% chloridu sodného
Intravenózní infuze 5% glukózy
Intravenózní infuze 5% glukózy v 20 mekv chloridu draselného
Intravenózní infuze 0,45% chloridu sodného
Intravenózní infuze 5% glukózy a 0,9% chloridu sodného
Intravenózní infuze Ringerova roztoku s laktátem

Kompatibilita přípravku Voriconazole Accord s jinými rozpouštědly, než těmi, která jsou uvedena výše
nebo v bodu 6.2, není známa.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7,
02-677 Varšava,
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

26/419/14-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 19. 2.


Stránka 35 z
10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 8.