Voriconazole accord Vedlejší a nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes
2000 jedinců (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích a dalších 270 dospělých ve
studiích profylaxe). To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými
malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi,
pacienty bez neutropénie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea,
průjem, bolesti hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová nedostatečnost a bolesti
břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky,
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o
nežádoucí účinky pozorované u 1873 dospělých osob v terapeutických (1603) a profylaktických (270)
studiích dohromady, a to podle jednotlivých tříd orgánových systémů a četnosti.
Kategorie četnosti jsou vyjádřeny jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté
(≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit).

V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky hlášené u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:


Stránka 19 z
Systém v
organismu
Velmi časté
≥ 1/10
Časté
≥ 1/100
až < 1/10
Méně časté
≥ 1/1 000 až <
1/100
Vzácné
≥ 1/10 000 až <
1/1 000
Četnost není
známa (z
dostupnýh
údajů
nelze
odhadnout)
Infekce a
infestace
Sinusitida Pseudo-
membranózní
kolitida

Novotvary
benigní, ma-
ligní a blíže
neurčené
(zahrnující
cysty a
polypy)
spinocelulárn
í karcinom
(včetně
kožního SCC
in situ nebo
Bowenovy
choroby) *
Poruchy krve
a lymfatic-
kého systému
Agranulocytóza1,
pancytopenie,
trombocytopenie2,
leukopenie, anémie
Selhání kostní
dřeně,
lymfadenopatie,
eozinofilie
Diseminovaná
intravaskulární
koagulace

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktoidní
reakce

Endokrinní
poruchy
Insuficience kůry
nadledvin,
hypotyreóza
Hypertyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Periferní
edém
Hypoglykemie,
hypokalemie,
hyponatremie

Psychiatrické
poruchy
Deprese,
halucinace, úzkost,
insomnie,
agitovanost, stavy
zmatenosti

Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Křeče, synkopa,
tremor, hypertonie3,
parestezie,
somnolence,
závratě
Edém mozku,
encefalopatie4,
extrapyramidová
porucha5, periferní
neuropatie, ataxie,
hypoestezie,
dysgeuzie
Hepatální
encefalopatie,
Guillain-
Barréův
syndrom,
nystagmus

Poruchy oka Postižení
zraku6
Retinální krvácení Porucha zrakového
nervu7, papiloedém
8, okulogyrická
krize, diplopie,
Atrofie
optického nervu,
zákal rohovky

Stránka 20 z
Systém v
organismu
Velmi časté
≥ 1/10
Časté
≥ 1/100
až < 1/10
Méně časté
≥ 1/1 000 až <
1/100
Vzácné
≥ 1/10 000 až <
1/1 000
Četnost není
známa (z
dostupnýh
údajů
nelze
odhadnout)
skleritida,
blefaritida
Poruchy ucha
a labyrintu
Hypoakuze,
vertigo, tinitus

Srdeční
poruchy
Supraventrikulární
arytmie,
tachykardie,
bradykardie
Fibrilace komor,
komorové
extrasystoly,
komorová
tachykardie,
prodloužený QT
interval na
elektrokardiogramu
, supraventrikulární
tachykardie
Torsade de
pointes,
kompletní
atrioventrikulárn
í blokáda,
raménková
blokáda, nodální
rytmus

Cévní poruchy Hypotenze,
flebitida
Tromboflebitida,
lymfangitida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dechová ne-
tíseň9
Syndrom akutní
dechové tísně,
plicní edém

Gastro-
intestinální
poruchy
Průjem,
zvracení,
bolest břicha,
nauzea
Cheilitida,
dyspepsie, zácpa,
gingivitida
Peritonitida,
pankreatitida, otok
jazyka, duodenitida,
gastroenteritida,
glositida

Poruchy jater
a žlučových
cest
Abnormální
funkční
jaterní test
Žloutenka,
cholestatická
žloutenka,
hepatitida10
Selhání jater,
hepatomegalie,
cholecystitida,
cholelitiáza

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Vyrážka Exfoliativní
dermatitida,
alopecie, vyrážka,
makulo-papulární
vyrážka, pruritus,
erytém
Stevensův-
Johnsonův
syndrom8,
fototoxicita,
purpura, kopřivka,
alergická
dermatitida,
papulózní vyrážka,
makulózní vyrážka,
ekzém
Toxická
epidermální
nekrolýza8,
angioedém,
aktinická
keratóza*,
pseudoporfyrie,
erythema
multiformní,
psoriáza,
polékový kožní
výsev
Kožní lupus
erythematosu
s*
ephelides*
lentigo*
Stránka 21 z
Systém v
organismu
Velmi časté
≥ 1/10
Časté
≥ 1/100
až < 1/10
Méně časté
≥ 1/1 000 až <
1/100
Vzácné
≥ 1/10 000 až <
1/1 000
Četnost není
známa (z
dostupnýh
údajů
nelze
odhadnout)
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad Artritida Periostitida*
Poruchy
ledvin a
močových
cest
Akutní selhání
ledvin, hematurie
Renální tubulární
nekróza,
proteinuria,
nefritida

Celkové
poruchy a
reakce v místě
vpichu
Pyrexie Bolest na hrudi,
edém obličeje11,
astenie, třesavka
Reakce v místě
infuze, onemocnění
podobné chřipce

Vyšetření Zvýšení kreatininu
v krvi
Zvýšená hladina
močoviny v krvi,
zvýšená hladina
cholesterolu v krvi

*ADR identifikovaný post-marketing
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Viz odstavec „Postižení zraku“ v bodě 4.8.
Byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.
Viz bod 4.4.
Zahrnuje dušnost a námahovou dušnost
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, edém rtů a otok úst.


Popis vybraných nežádoucích účinků

Postižení zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie,
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci
a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. Tato postižení zraku byly přechodné a plně
reverzibilní, přičemž většina případů spontánně odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé
klinicky významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu.
Postižení zraku byly obvykle mírného rázu, vzácně vedly k vysazení přípravku a nebyly spojovány s
Stránka 22 z
dlouhodobými následky. Postižení zraku mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi
a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, ačkoli místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz bod
4.4)

Dermatologické reakce
V klinických studiích se vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi často dermatologické
reakce, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby
vorikonazolem k závažným kožním reakcím, včetně Stevens-Johnsonova syndromu (méně časté),
toxické epidermální nekrolýzy (vzácné) a erythema multiforme (vzácné).

Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze
Voriconazole Accord 200 mg, prášek pro infuzní roztok vysadit. Byly hlášeny fotosenzitivní reakce,
jako jsou ephelides, lentigo a aktinická keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz též bod 4.4).

U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního karcinomu
kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl stanoven (viz
bod 4.4)

Jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno s
nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768) u
dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických
nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými
koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během léčby
bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným
základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz
bod 4.4).

Reakce v souvislosti s podáním infuze
Během infuze intravenózní formy vorikonazolu zdravým jedincům došlo k rozvoji anafylaktoidního
typu reakcí, včetně návalů horka, horečky, pocení, tachykardie, pocitů svírání na hrudi, dyspnoe, mdlob,
nauzey, pruritu a vyrážek. Symptomy se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz též bod 4.4).

Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární
profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích příhod
u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí příhody
související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %)
léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace
Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let (169) a 12 až <
18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely v
Stránka 23 z
klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských pacientů
ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl bezpečnostní profil
vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u dětských pacientů byla v
porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené hladiny jaterních enzymů
hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 %
dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení přípravků s vorikonazolem na trh
naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště
erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny
následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní
reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1),
vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena
pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného Státní ústav pro kontrolu léčiv v
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek