Voriconazole accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci – Triazolové a tetrazolové
deriváty.
ATC kód: J02A C
Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje
základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14-methylsterolů koreluje s následným úbytkem
ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek
vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým
enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml) (v uvedeném pořadí). Pozitivní
Stránka 24 z
souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi vorikonazolu
a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento vztah zkoumán.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami
zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti
druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a C.
albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho
vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně
takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným
antimykotickým přípravkům omezená.

Klinická účinnost (s částečnou nebo úplnou odpovědí, viz dále bod „Klinické zkušenosti“)) byla
prokázána pro druhyAspergillus včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy
Candida, včetně C.albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C.
dubliniensis, C.inconspicua a C. guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S.
prolificans a druhy Fusarium.

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí, viz dále pod názvem
„Klinické zkušenosti“) zahrnovaly izolované případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces
dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus
coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea
pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei,
Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium,
Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů
docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 μg/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
Curvularia a Sporothrix.

Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická)
je třeba získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní
mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších
laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapia
příslušným způsobem upravit.

Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka zahrnují C. albicans, C. parapsilosis,
C.tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro
všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k
flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. Jestliže
je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle
hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
(EUCAST).

EUCAST hraniční hodnoty
Stránka 25 z

Candida a Aspergillus spp. Hraniční hodnoty minimální inhibiční
koncentrace
(MIC) (mg/l)
≤S (citlivé) >R (rezistentní)
Candida albicans1 0,06 0,Candida dubliniensis1 0,06 0,Candida glabrata Nejsou stnoveny Nejsou stnoveny
Candida krusei Nejsou stnoveny Nejsou stnoveny
Candida parapsilosis1 0,125 0,Candida tropicalis1 0,125 0,Candida guilliermondii2 Nejsou stnoveny Nejsou stnoveny
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní
druh rodu CandidaNejsou stnoveny Nejsou stnoveny
Aspergillus fumigatus4 1 Aspergillus nidulans4 1 Aspergillus flavus Nejsou stnoveny 5 Nejsou stnoveny Aspergillus niger Nejsou stnoveny 5 Nejsou stnoveny Aspergillus terreus Nejsou stnoveny 5 Nejsou stnoveny Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní
druhNejsou stnoveny Nejsou stnoveny

Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty MIC pro citlivé/intermediární (S/I) druhy
jsou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů
k antimykotikům se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční
laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIC
vyššími než současná hraniční hodnota rezistence, mají být hlášeny jako rezistentní. Klinické odpovědi
ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy uvedenými níže, kdy hodnoty MIC byly nižší
než epidemiologické předěly nebo jim byly rovny. Populace divokého typu C. albicans, C.
dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis jsou proto považovány za citlivé.
Hodnoty epidemiologických předělů (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů
a jsou nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se pouze pro
mikroorganismy, které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty.
Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uveďte jako R s následujícím komentářem: „V některých
klinických situacích (neinvazivní formy infekcí) lze použít vorikonazol za předpokladu, že je zajištěna
jeho dostatečná expozice.
Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny.

Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu
z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy byly
prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity léčených
po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 6 mg/kg
každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg každých 12 hodin
po dobu minimálně 7 dnů. Poté by mohla být léčba převedena na perorální formu v dávce 200 mg
každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2-85 dnů). Střední doba
léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí
2-232 dnů).
Stránka 26 z

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo
možno onemocnění připisovat, i radiografických/bronchoskopických abnormalit přítomných při
výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53% pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31% pacientů
léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky významně
vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve prospěch
vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u
jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft versus
host disease), a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100% mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů po
transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým
onemocněním a AIDS.

Kandidemie u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě
kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez
neutropenie (ve věku nad 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně
flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli
z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byla 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla
úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro
vyhodnocení údajů (DRC – Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech
klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za
12 týdnů po ukončení léčby (EOT – End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po ukončení
léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná odezva
pozorována u 41% pacientů z obou léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z hodnocení DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku
(EOT – ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65% u
vorikonazolu a 71% v režimu amfotericinu B a následovaného flukonazolem. Hodnocení vyšetřujícího
o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v následující tabulce.


Časový okamžik Vorikonazol (N=248) Amfotericin B
→ flukonazol (N=122)
EOT 178 (72%) 88 (72%)
týdny po EOT 125 (50%) 62 (51%)
týdny po EOT 104 (42%) 55 (45%)
12 týdny po EOT 104 (42%) 51 (42%)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida
Studie zahrnovala 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida (včetně
kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy) kdy byla předchozí antimykotická léčba,
zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u 24 pacientů ( u 15 úplná, u pacientů částečná odpověď). U flukonazol-resistentních druhů non albicans byl zaznamenán úspěšný
výsledek u 3/3 C.crusei (úplná odpověď) a 6/8 C.glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch
dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým
Stránka 27 z
patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných, částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum u 2 (obě částečné
odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď
pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů
Scedosporium.

Druhy Fusarium: Sedm (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno
vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekcí, jeden infekci dutin, a 3 měli diseminovanou
infekci. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek
léčby byl úspěšný u dvou.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou
léčbu buď nesnášela nebo byla vůči ní refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – efektivita u příjemců HSCT bez předchozí
prokázáné nebo pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxí v otevřené, komparativní,
multicentrické studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané
nebo pravdepodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém užívání
hodnoceného léku po dobu 100 dnů po HSCT (bez přerušení na dobu >14 dnů) a přežití bez prokázané
nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dnů po HSCT. Modified intent-to-treat, MITT populace
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. Ze všech pacientů
podstoupilo 58 % pacientů myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla
zahájena okamžitě po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 pacientů itrakonazol. Medián
délky trvání profylaxe hodnoceným lékem byl u skupiny MITT 96 dnů u vorikonazolu a 68 dnů u
itrakonazolu.
V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:

Cíl studie Vorionazol
N=224
Itrakonazol
N=241
Rozdíl
v procentuálních
podílech a 95%
interval
spolehlivosti (CI)
P-hodnota
Úspěch ke dni
180*
109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %,
25,1 %)**
0,0002**
Úspěch ke dni 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %,
24,2 %)**
0,0006**
Dokončilo alespoň
100 dnů profylaxe
hodnoceným
lékem
120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %,
23,5 %)
0,0015
Přežilo do dne 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %, 7,%)
0,9107
Rozvinula se
prokázaná nebo
pravděpodobná
IMI do dne 180
(1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,%)
0,5390
Rozvinula se
prokázaná nebo
pravděpodobná
IMI do dne 100
(0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,%)
0,4589
Stránka 28 z
Rozvinula se
prokázaná nebo
pravděpodobná
IMI během
užíváníhodnocené
ho léku
3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,%)
0,0813
* Primární cíl studie
** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci

Míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, kterým je úspěšnost u pacientů s AML
a myeloablativními přípravnými režimy do dne 180, je uveden v tabulkách níže:

AML
Cíle studie Vorikonazol
(N=98)
Itrakonazol
(N=109)
Rozdíl
v procentuálních
podílech a 95%
interval spolehlivosti
(CI)
Průlomová IMI – den
180
(1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %)
**
Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,%)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití tolerance 5 %
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravách pro randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy
Koncové body studie Vorikonazol
(N=125)
Itrakonazol
(N=143)
Rozdíl
v procentuálních
podílech a 95%
interval spolehlivosti
(CI)
Průlomová IMI – den
180
(1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %)
**
Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,%)***
*Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití tolerance 5 %
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravách pro randomizaci

Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou
IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nekomparativní, multicentrické studii
dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí ověřenou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním cílem
studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku po HSCT. Populace
MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 pacientů mělo aspergilózu, 5 kandidózu a jiný druh IMI. U populace MITT byl medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem 95,5 dne.
Prokázaná nebo pravděpodobná IMI se během prvního roku po HSCT rozvinula u 7,5 % (3/40) pacientů,
zahrnující jeden případ kandidemie, jeden případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o recidivu
předchozí IMI), a jeden případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 byla 80,0 % (32/40) a v 1. roce
byla 70,0% (28/40).

Délka léčby
Stránka 29 z
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace
Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo
vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA
prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala
22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující
buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti. U pacientů
s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální odpovědi u dětí ve
věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < 18 let 77,8 % (7/9). U pacientů s ICC
činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální odpovědi při
EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od
do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let.

Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná,
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a
ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg dávce
vorikonazolu byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků studie v
žádné skupině neměl nárůst v QTc ≥60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval převyšující potenciální
klinicky relevantní hranici 500 ms.