Voriconazole accord Užívání po expiraci, upozornění a varování

Hypersenzitivita
Přípravek Voriconazole Accord je třeba předepisovat pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly
s opatrností (viz též bod 4.8).

Délka léčby:
Délka léčby intravenózní formou přípravku nesmí trvat déle než 6 měsíců (viz bod 5.3).

Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé
přípravky, které mohly přispívat k jejich výskytu. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností
pacientům s potenciálními proarytmickými předpoklady, jako např.:
Stránka 6 z

• Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu
• Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Existující symptomatická arytmie
• Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být
v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem
(viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých
dávek vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka, na QTc interval. Nikdo z
účastníků nezaznamenal interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms (viz
bod 5.1).

Reakce v souvislosti s podáním infuze
Při aplikaci intravenózní formy vorikonazolu byly pozorovány reakce, zejména zrudnutí a nauzea, v
souvislosti s podáním infuze. Podle závažnosti symptomů je nutno zvážit možnost ukončení léčby (viz
bod 4.8).

Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické
hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí
se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších
identifikovaných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle reverzibilní (viz
bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení přípravkem Voriconazole Accord musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní
toxicity. Klinická péče má zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí zejména hodnoty AST a
ALT) na začátku léčby přípravkem Voriconazole Accord a alespoň jednou týdně během prvního měsíce
léčby. Délka léčby má být co možná nejkratší; pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a
rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty
jaterních testů beze změn.

Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot jaterních testů, má být podávání přípravku Voriconazole Accord
přerušeno, ledaže by bylo pokračování v používání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika
a přínosu léčby.
Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.
Závažné dermatologické nežádoucí účinky
• Fototoxicita
Navíc byl přípravek Vorikonazoel Accord uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou
ephelides, lentigo a aktinická keratóza a pseudoporfyrií. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně
dětí, během léčby přípravkem Vorikonazole Accord vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a
používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření
(SPF).

• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u
pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická
reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Vorikonazole Accord a
Stránka 7 z
použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi.
Dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání
přípravku Vorikonazole Accord pokračováno tak, aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní
léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání
přípravku Vorikonazole Accord ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).
• Závažné kožní nežádoucí reakce
Při používíní vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže se u pacienta
objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze přípravek Vorikonazole Accord
vysadit.
Nežádoucí příhody týkající se nadledvin

U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena
insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry
nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících
kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související s
vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův syndrom
s následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících
vorikonazol souběžně s kortikosteroidy.

Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni
z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz
bod 4.5). Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se
u nich projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.
Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku
Vorikonazole Accord (viz body 4.2 a 5.1).
Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
v souvislosti s dlouhodobou léčbou přípravkem Vorikonazole Accord.
U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a
alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Vorikonazole Accord.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených přípravkem vorikonazol.
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a
trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin
Stránka 8 z
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je třeba provádět
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby přípravkem Voriconazole Accord je třeba pečlivě sledovat pacienty s rizikovými faktory
akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických
kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy
nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších dvou let nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1).
Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. U pediatrické populace byla zjištěna vyšší
četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní funkce.
Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2-12 let s malabsorbcí
a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní
podání vorikonazolu.

• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
U pediatrické populace je častější výskyt fototoxickýxh reakcí. Díky možnému výskytu SCC je u této
skupiny pacientů třeba zajistit přísnější fotoprotekci. U dětí s výskytem pigmentových mateřských
znamenének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po
ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a dermatologické sledování.

Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit ukončení
podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a účinný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu
a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Glasdegib (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu
a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování EKG.

Inhibitory tyrosinkinázy (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými cestou CYP3A4 se
očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků.
Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz
a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.5).

Rifabutin (účinný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Stránka 9 z
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta
(viz body 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování. (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě (zahrnujících prodloužení QTC intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod
4.5).

Krátkodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě působících opioidů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A(např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s
vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, současné
podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu, častá
monitorace nežádoucích účinků spojených s opioidy (včetně delší doby monitorace respiračních funkcí)
může být nezbytná.

Dlouhodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem je třeba zvážit snížení dávky oxykodonu a jiných dlouhodobě
působících opioidů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např., hydrokodon). Častá monitorace
nežádoucích účinků spojených s opioidy může být nezbytná (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k
významnému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků spojených
s vorikonazolem (viz bod 4.5).