Voriconazole accord Interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje
jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické
koncentrace látek metabolizovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných
CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu
(viz tabulka níže).

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných izoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a
ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3).

Stránka 10 z
Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou denně
jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”). Směrování
šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% ním intervalem
spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125%
rozmezím. Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUCτ představuje plochu pod křivkou
plazmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné
koncentrace a AUC0-∞ od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin, terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést
k prodloužení QTc a vzácně i k
výskytu torsades de pointes.


Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Karbamazepin a dlouhodobě
účinkující barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital)
[účinné induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že karbamazepin a
dlouhodobě účinkující barbituráty
významně snižují plazmatické
koncentrace vorikonazolu.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní transkriptázy
[induktor CYP450; inhibitor a
substrát CYP3A4]


Efavirenz 400 mg QD
podávaný souběžně
s vorikonazolem 200 mg BID*




Efavirenz 300 mg QD, podaná
současně s vorikonazolem v
dávce 400 mg BID






Efavirenz Cmax ↑ 38%
Efavirenz AUCτ ↑ 44%
Vorikonazole Cmax ↓ 61%
Vorikonazole AUCτ ↓ 77%


V porovnání k efavirenzu 600 mg
QD, Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ ↑ 17%

V porovnání k vorikonazolu mg
BID, Vorikonazole Cmax ↑ 23%
Vorikonazole AUCτ ↓7%






Podání vorikonazolu v
běžných dávkách a efavirenzu
v dávkách 400 mg QD nebo
vyšších je kontraindikováno
(viz bod 4.3)

Vorikonazol lze podávat
současně s efavirenzem, pokud
je udržovací dávka
vorikonazolu zvýšena na mg BID a dávka efavirenzu je
snížena na 300 mg QD. Po
ukončení léčby vorikonazolem
je možné pokračovat v
původním dávkování
efavirenzu (viz bod 4.2 a 4.4).
Námelové alkaloidy (např.
ergotamin a dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede k

Kontraindikováno (viz bod
4.3)

Stránka 11 z
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
ergotismu.
Lurasidon
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)

Naloxegol
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Rifabutin
[silný induktor CYP450]

300 mg QD


300 mg QD (současně
podávaný s vorikonazolem
350 mg BID)*



300 mg QD (současně
podávaný s vorikonazolem
400 mg BID)*



Vorikonazol Cmax ↓ 69%
Vorikonazol AUCτ ↓ 78%


V porovnání k vorikonazolu mg
BID, Vorikonazol Cmax ↓ 4%
Vorikonazol AUCτ ↓ 32%

Rifabutin Cmax ↑ 195%
Rifabutin AUCτ ↑ 331%
V porovnání k vorikonazolu mg
BID, Voriconazole Cmax ↑ 104%
Voriconazole AUCτ ↑87%

Je nutné se vyvarovat
současného podání
vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos z léčby nepřeváží
její rizika. Udržovací dávka
vorikonazolu může být
zvýšena na 5 mg/kg i.v. BID
nebo z 200 mg na 350 mg p.o.
BID (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz
bod 4.2).
Při současném
podávání rifabutinu
s vorikonazolem se doporučuje
pečlivé monitorování krevního
obrazu a nežádoucích účinků
rifabutinu (např. uveitidy).

Rifampicin (600 mg QD)
[silný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax ↓ 93%
Vorikonazol AUCτ ↓ 96%
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[silný induktor CYP450;
inhibitor a substrát CYP3A4]


Vysoká dávka (400 mg BID)




Nízká dávka (100 mg BID)*





Ritonavir Cmax and AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↓ 66%
Vorikonazol AUCτ ↓ 82%


Ritonavir Cmax ↓ 25%
Ritonavir AUCτ ↓13%
Vorikonazol Cmax ↓ 24%
Vorikonazol AUCτ ↓39%




Současné podání
vorikonazolu a vysokých
dávek ritonaviru (400 mg a
vyšších BID) je
kontraindikováno (viz bod
4.3)
Současného podání
vorikonazolu a nízké dávky
ritonaviru (100 mg BID) je
nutné se vyvarovat, pokud
není použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením
poměru přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor
Pgp]

V nezávisle publikované studii,
Voriconazole AUC0-∞ ↓ 59%

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Stránka 12 z
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
300 mg TID (současné podání
s vorikonazolem 400 mg v
jednorázové dávce)



Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace toptalvanu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)

Venetoklax [substrát CYP3A] I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze titrace
dávky venetoklaxu je souběžné
podávání vorikonazolu
kontraindikováno (viz bod
4.3). V období stabilního
denního dávkování je nutné
snížení dávky venetoklaxu dle
pokynů v informacích pro
předepisování venetoklaxu;
doporučuje se pečlivé
monitorování známek toxicity.


Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4]
Vorikonazol Cmax ↑ 57%
Vorikonazol AUCτ ↑79%
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUCτ ND
Snížení dávky a/nebo
frekvence podání vorikonazolu
a flukonazolu, kterými by se
tento účinek eliminoval,
nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně
po flukonazolu, doporučuje se
monitorace nežádoucích
účinků spojených s
vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]

300 mg QD



300 mg QD (podaých
současně s vorikonazolem
400 mg BID)*





Vorikonazol Cmax ↓ 49%
Vorikonazoe AUCτ ↓ 69%


Fenytoin Cmax ↑ 67%
Fenytoin AUCτ ↑ 81%
V porovnání k vorikonazolu mg
BID,
Vorikonazole Cmax ↑ 34%
Vorikonazol AUCτ ↑ 39%
Pokud přínos nepřeváží riziko,
je nutno se vyvarovat
souběžného podání
vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických
hladin fenytoinu.

Fenytoin lze podávat souběžně
s vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID
nebo z 200 mg na 400 mg p.
o. BID, (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz
bod 4.2).
Stránka 13 z
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Letermovir
[induktor CYP2C9 a CYP2C19]
Voriconazole Cmax ↓ 39%
Voriconazole AUC0-12 ↓ 44%
Voriconazole C12 ↓ 51%
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonalzolu a letermoviru, je
třeba monitorovat pacienty
kvůli možnosti ztráty účinnosti
vorikonazolu.
Glasdegib
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
glasdegibu a zvyšuje riziko
prodloužení QTc.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se časté
monitorování EKG (viz bod
4.4).
Inhibitory tyrosinkinázy (např.
axitinib, bosutinib,
kabozantinib, ceritinib,
kobimetinib, dabrafenib,
dasatinib, nilotinib, sunitinib,
ibrutinib, ribociklib)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace inhibitorů
tyrosinkináz metabolizovaných
cestou CYP3A4.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se snížení dávky
inhibitoru tyrosinkináz (viz bod
4.4).
Antikoagulancia

Warfarin (jednorázová dávka
30 mg podaná souběžně s
300 mg BID vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]

Jiné perorální kumariny
(např. fenprokumon
acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a
CYP3A4]


Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně o
2násobek.



I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace kumarinů
a vést tak k prodloužení
protrombinového času

Doporučuje se pečlivé
monitorování
protrombinového času nebo
provádění jiných vhodných
antikoagulačních testů a dávku
antikoagulancií přiměřeně
upravit.
Ivakaftor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ivakaftoru s rizikem zvýšení
výskytu nežádoucích účinků.
Doporučuje se snížení dávky
ivakaftoru.
Benzodiazepiny
[substráty CYP3A4]
Midazolam (0,05 mg/kg i.v. v
jednorázové dávce)


V nezávislé publikované studii,
Midazolam AUC0-  3,7násobek

V nezávislé publikované studii,
Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.
Stránka 14 z
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Midazolam (7,5 mg perorálně v
jednorázové
dávce)


Ostatní benzodiazepiny (např.
triazolam, alprazolam)
Midazolam Cmax  3,8 násobek
Midazolam AUC0- 10,3násobek


I když nebylo zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ostatních benzodiazepinů
metabolizovaných CYP3A4 a
vede k prodloužení sedativního
účinku.
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]

Sirolimus (2 mg v jednorázové
dávce)

Everolimus
[také substrát P-gP]



Cyklosporin (u
stabilizovaných pacientů po
transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)











Takrolimus (0,1 mg/kg v
jednorázové dávce)
V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax ↑ 6,6násobek
Sirolimus AUC0-∞ ↑11násobek



I když nebylo zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.


Cyklosporin Cmax ↑ 13%
Cyklosporin AUCτ ↑ 70%













Takrolimus Cmax ↑ 117%
Takrolimus AUCt ↑ 221%
Současné podání vorikonazolu
a sirolimu je
kontraindikováno (viz bod
4.3)

Souběžné podávání
vorikonazolu a everolimu se
nedoporučuje, protože se
předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace
everolimu (viz bod 4.4)

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených cyclosporinem se
doporučuje snížit dávku
cyklosporinu na polovinu a
pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené
koncentrace cyklosporinu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu
pečlivě sledovat a dávku podle
potřeby zvýšit.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených takrolimem se
doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní
dávky a pozorně jeho
koncentraci sledovat. Zvýšené
koncentrace takrolimu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
Stránka 15 z
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.
Dlouhodobě působící opioidy
[substráty CYP3A4]

Oxykodon (10 mg v
jednorázové dávce)



V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax ↑ 1,7násobek
Oxykodon AUC0-∞ ↑3,6násobek
Je třeba zvážit snížení
dávky oxykodonu a jiných
dlouhodobě působících opioidů
metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např., hydrokodon).
Může být nezbytná častá
monitorace nežádoucích
účinků spojených s podáváním
opioidů
Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax ↑ 31%
R-methadon (aktivní) AUCτ ↑ 47%
S-methadon Cmax ↑ 65%
S-methadon AUCτ ↑ 103%
Doporučuje se častá
monitorace nežádoucích
účinků a toxicity souvisejících
s methadonem, včetně
prodloužení QTc intervalu.
Může být nezbytné snížení
dávky methadonu.
Nesteroidní antirevmatika
(NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg v
jednorázové dávce)

Diklofenak (50 mg v
jednorázové dávce)



S-Ibuprofen Cmax ↑ 20%
S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100%

Diklofenak Cmax ↑ 114%
Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78%


Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava
dávkování NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116%
Omeprazol AUCτ ↑280%
Vorikonazoe Cmax ↑ 15%
Vorikonazoe AUCτ ↑41%

Další inhibitory protonové pumpy,
které jsou substráty CYP2Cmohou být inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickým hladinám
těchto léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených omeprazolem v
dávce 40 mg nebo vyšší se
doporučuje dávku omeprazolu
snížit na polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]inhibitor]
Norethisteron/ethinylestradiol
(1 mg/0.035 mg QD)
Ethinylestradiol Cmax ↑ 36%
Ethinylestradiol AUCτ ↑61%
Norethisteron Cmax ↑ 15%
Norethisteron AUCτ ↑53%
Vorikonazol Cmax ↑ 14%
Vorikonazol AUCτ ↑46%
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se
doporučuje sledování
nežádoucích účinků
souvisejících s podáváním
perorálních kontraceptiv.
Krátkodobě působící opioidy
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg
jednorázová dávka, se současně
podaným naloxonem)



V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC0-∞ ↑ 6násobek

Je třeba zvážit snížení
dávky alfentanilu, fentanylu a
jiných krátkodobě působících
opioidů se strukturou podobnou
alfentanilu a
metabolizovaných cestou
Stránka 16 z
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání


Fentanyl (5 μg/kg jednorázová
dávka)


V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1.34násobek
CYP3A4 (např. sufentanil).

Doporučuje se rozšířené a
časté sledování respiračního
útlumu a dalších nežádoucích
účinků spojených s podáváním
opioidů.
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
statinů metabolizovaných
CYP3A4, což může vést k
rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu se statiny
metabolizovanými CYP3A4,
má být zváženo snížení dávky
statinů.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykémii.
Doporučuje se pečlivé
sledování glykémie. Je třeba
zvážit snížení dávky
derivátů sulfonylurey
Vinka alkaloidy (např,
vinkristin a vinblastin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Je třeba zvážit snížení
dávky vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
(např. sachinavir, amprenavir a
nelfinavir)*
[substráty a inhibitory CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
vorikonazol může inhibovat
metabolismus inhibitorů HIV
proteázy a naopak, že
metabolismus vorikonazolu může
být inhibován inhibitory HIV
proteázy.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Další nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy (NNRTI)
(např. delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory CYP3Anebo induktory CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
metabolismus vorikonazolu a
metabolismus NNRTI se mohou
vzájemně inhibovat. Nálezy
účinků efavirenzu na vorikonazol
naznačují, že metabolismus
vorikonazolu může být indukován
NNRTI.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Tretinoin
[substráty CYP3A4]

I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
koncentrace tretinoinu a zvýšit
riziko nežádoucích účinků
(pseudotumor cerebri,
hyperkalcemie).
Během léčby vorikonazolem a
po jejím ukončení se doporučuje
upravit dávku tretinoinu.
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor CYPa zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax ↑ 18%
Vorikonazol AUCτ ↑ 23%
Žádná úprava dávky
Digoxin (0.25 mg QD) Digoxin Cmax ↔ Žádná úprava dávky
Stránka 17 z
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
[substrát P-gp ] Digoxin AUCt ↔
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)


Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔


Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔

Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.

Žádná úprava dávky
Kyselina mykofenolová (1 g
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCt ↔
Žádná úprava dávky
Kortikosteroidy

Prednisolon (60 mg jednorázová
dávka)
[substrát CYP3A4]
Prednisolon Cmax ↑ 11%
Prednisolon AUC0-∞ ↑ 34%
Žádná úprava dávky
Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem a
kortikosteroidy
(včetně inhalačních
kortikosteroidů, např.
budesonidu, a intranazálních
kortikosteroidů) mají být
pečlivě
sledováni z hlediska dysfunkce
kůry nadledvin, a to během
léčby i po ukončení léčby
vorikonazolem (viz bod 4.4).
Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ Žádná úprava dávky