VORIKONAZOL MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls93178/2022 a sukls
SOUHR ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vorikonazol Mylan 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje voriconazolum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 256,4 mg monohydrátu laktosy (v jádru a potahové vrstvě tablety).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílé nebo téměř bílé potahované tablety, tvaru tobolky, bikonvexní, s vyraženým “M164” na jedné
straně a bez značení na druhé straně. Rozměry: 15,5 mm x 7,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vorikonazol je širokospektré triazolové antimykotikum, indikované u dospělých a dětí ve věku 2 let a
více v následujících případech:
• Léčba invazivní aspergilózy.
• Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.
• Léčba závažných invazivních infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei)
rezistentních vůči flukonazolu.
• Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium a Fusarium.

Vorikonazol Mylan 200 mg má být podáván primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život
ohrožujícími infekcemi.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu
hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě
potřeby před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem monitorovány a korigovány (viz bod 4.4).

Vorikonazol je k dispozici také ve formě přípravků pro nitrožilní infuzi.

Léčba
Dospělí
Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky perorálně nebo intravenózně
podaného přípravku Vorikonazol Mylan s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blížících
se ustálenému stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96 %; viz
bod 5.2) je přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického
hlediska, možné.

Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:
Perorální
Intravenózní Pacienti o tělesné hmotnosti
40 kg a vyšší
Pacienti o tělesné
hmotnosti nižší než
40 kg*
Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin) 6 mg/kg každých 12 hodin
400 mg každých 12 hodin 200 mg každých hodin
Udržovací dávka
(po prvních 24 hodinách) 4 mg/kg 2x denně
200 mg 2x denně 100 mg 2x denně
*Vztahuje se i na pacienty ve věku 15 let a více

Tableta přípravku Vorikonazol Mylan 200 mg je nedělitelná, v případě nutnosti úpravy dávkování je nutné
použít přípravky jiných držitelů rozhodnutí o registraci.

Délka léčby
Délka léčby má být co možná nejkratší v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta.
Dlouhodobá expozice vorikonazolu delší než 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru
přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Úprava dávky (dospělí)
Jestliže není odpověď pacienta na léčbu dostatečná, lze udržovací dávku pro perorální podávání zvýšit
na 300 mg 2x denně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg lze perorální dávku zvýšit na
150 mg 2x denně.

Pokud pacienti nesnášejí léčbu těmito vyššími dávkami, snižujte perorální dávku po 50 mg na

udržovací dávku 200 mg 2x denně (nebo 100 mg 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než
40 kg).

V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže.

Použití u dětí (2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a < kg)
Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože tito mladí dospívající metabolizují vorikonazol
spíše jako děti než jako dospělí.

Doporučený dávkovací režim je následující:

Intravenózní Perorální
Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin) 9 mg/kg každých 12 hodin Není doporučeno
Udržovací dávka
(po prvních 24 hodinách) 8 mg/kg 2x denně
mg/kg 2x denně
(maximální dávka je 350 mg
2x denně)

Pozn: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických
pacientů ve věku 2 až < 12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až <
17 let.

Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po
výrazném klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne
systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Tato doporučení perorální dávky u dětí vycházejí ze studií, ve kterých vorikonazol podáván ve formě
perorální suspenze. Bioekvivalence mezi perorální suspenzí a tabletami nebyla v dětské populaci
studována. Vzhledem k předpokládané krátké době průchodu mezi žaludkem a střevem u dětských
pacientů může být u dětských pacientů ve srovnání s dospělými absorpce tablet rozdílná. Proto je
doporučeno dětem ve věku 2 až < 12 let podávat lék ve formě perorální suspenze.

Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost)
Vorikonazol má být dávkován jako u dospělých.

Úprava dávky (děti 2 až <12 let) a mladší dospívající s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a < kg)
Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg
(nebo postupně po 50 mg, pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg). Pokud
pacienti nejsou schopni léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg (nebo postupně po
50 mg, pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg).

Použití u dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let s poruchou funkce jater nebo ledvin nebylo

studováno (viz body 4.8 a bod 5.2).

Profylaxe u dospělých a dětí
Profylaxe má být zahájena v den transplantace a může být podávána po dobu až 100 dnů. Profylaxe
má být co možná nejkratší závislosti na míře rizika rozvoje invazivní mykotické infekce (IFI),
definované neutropenií nebo imunosupresí. Profylaxe může pokračovat až po dobu 180 dnů po
transplantaci pouze v případě pokračující imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (GvHD –
graft versus host disease), (viz bod 5.1).

Dávkování
Doporučený režim dávkování u profylaxe je stejný jako u léčby jednotlivých věkových skupin. Řiďte
se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.

Délka profylaxe
Bezpečnost a účinnost vorikonazolu při používání delším než 180 dnů nebyla dostatečně zkoumána v
klinických studiích.

Užívání vorikonazolu v profylaxi delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé zvážení poměru
přínosů a rizik (viz body 4.4 a bod 5.1).

Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi

Úprava dávkování
Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či
výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě výskytu nežádoucích účinků
souvisejících s léčbou je nutné zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických
přípravků (viz body 4.4 a 4.8).

Úprava dávkování v případě souběžného podávání
Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší z mg na 400 mg perorálně, 2x denně (a ze 100 mg na 200 mg perorálně, 2x denně u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg), viz body 4.4 a 4.5.

Pokud je to možné, je třeba se vyhnout kombinaci vorikonazolu s rifabutinem. Je-li však podání
kombinace naprosto nutné, lze zvýšit udržovací dávku vorikonazolu z 200 mg na 350 mg perorálně 2x
denně (ze 100 mg na 200 mg perorálně 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), (viz
body 4.4 a 4.5).

Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na
400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, tj. na 300 mg 1x denně. Po ukončení
léčby vorikonazolem je možné se vrátit k původní dávce efavirenzu (viz body 4.4 a 4.5).

Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).


Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika perorálně podávaného vorikonazolu není poruchou funkce ledvin ovlivněna. Proto
není nutno perorální dávku u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nijak upravovat (viz
bod 5.2).

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4hodinové hemodialýze nedochází k
odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy
klasifikace), kterým se podává vorikonazol, se doporučuje užívat standardní režimy nasycovacích
dávek, ale udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).

Vorikonazol nebyl u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy
klasifikace) studován.

K dispozici jsou pouze omezené údaje o bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními
hodnotami jaterních testů (aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT), alkalická
fosfatáza (ALP), nebo celkový bilirubin > 5násobek přesahující horní hranici normy).

Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami
poškození jater, jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v
případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty s poruchou funkce jater je nutno pečlivě
monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětí ve věku do 2 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupné údaje
jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování nemůže být učiněno.

Způsob podání
Potahované tablety přípravku Vorikonazol Mylan 200 mg je nutno užívat minimálně jednu hodinu
před jídlem nebo jednu hodinu po jídle.

4.3 Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem,
chinidinem nebo ivabradinem protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léků
mohou vést k prodloužení QT intervalu a vzácně i ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).
• souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou
tato léčiva pravděpodobně léky výrazně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz
bod 4.5).
• souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a vysoké dávky efavirenzu (400 mg a
více jednou denně) je kontraindikováno, protože efavirenz v této dávce významně snižuje
koncentraci vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně
zvyšuje plazmatické koncentrace efavirenzu (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).

• souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně), protože
ritonavir výrazně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto
dávkách (viz bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).
• souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou
substráty CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k
ergotismu (viz bod 4.5).
• souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol může výrazně zvyšovat plazmatické
koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).
• souběžné podávání vorikonazolu s naloxegolem, substrátem CYP3A4, protože zvýšené
plazmatické koncentrace naloxegolu mohou vyvolat abstinenční příznaky související s opiáty
(viz bod 4.5).
• souběžné podávání vorikonazolu s tolvaptanem, protože silné inhibitory CYP3A4, jako je
vorikonazol, významně zvyšují plazmatické koncentrace tolvaptanu (viz bod 4.5).
• souběžné podávání vorikonazolu s lurasidonem, protože významná zvýšení expozice
lurasidonu s sebou nesou potenciál závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.5).
• souběžné podávání vorikonazolu a venetoklaxu na začátku a během fáze titrace dávky
venetoklaxu, neboť je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu a zvýší riziko syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Přípravek Vorikonazol Mylan 200 mg je třeba předepisovat pacientům s hypersenzitivou na jiné azoly
s opatrností (viz též bod 4.8).

Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé
přípravky, které mohly k jejich rozvoji přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností
pacientům s potenciálními proarytmickými stavy, jako např.:

• vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu
• kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním
• sinusová bradykardie
• existující symptomatická arytmie
• souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval.

Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie, mají být v případě
potřeby před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem monitorovány a korigovány (viz bod 4.2).
Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých dávek vorikonazolu,
až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka, na QTc interval. U nikoho z účastníků studie nebyl
zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms (viz bod 5.1).


Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické
hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí
se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez
dalších identifikovaných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle
reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce
U pacientů užívajících vorikonazol musí být pečlivě sledována možná jaterní toxicita. Klinicky má
toto sledování zahrnovat laboratorní hodnocení jaterních funkcí (zejména AST a ALT) při zahájení
léčby přípravkem Vorikonazol Mylan, a pak alespoň jednou týdně po dobu prvního měsíce léčby.
Délka léčby má být co nejkratší. Pokud je nicméně na základě posouzení prospěchu léčby a jejích rizik
rozhodnuto o jejím pokračování (viz bod 4.2), může být frekvence sledování jaterních funkcí snížena
na 1x za měsíc v případě, že nedochází k žádným změnám v jaterních testech.

Pokud jsou hodnoty jaterních testů výrazně zvýšené, je třeba léčbu vorikonazolem ukončit, pokud
posouzení zdravotních rizik a prospěchu léčby pro pacienta neospravedlňuje pokračující léčbu.

Monitorovat jaterní funkce je třeba u dětí i u dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky

• Fototoxicita
Navíc byl vorikonazol uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo,
aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby
přípravkem Vorikonazol Mylan vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné
oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).

• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u
pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická
reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem a použití alternativních
antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi. Pokud se v léčbě
vorikonazolem pokračuje, pak má být systematicky a pravidelně prováděno dermatologické vyšetření,
aby bylo možné včas odhalit premaligní léze a zahájit jejich léčbu. Při nálezu premaligních kožních
lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání vorikonazolu ukončit (viz níže bod
Dlouhodobá léčba).

• Závažné kožní nežádoucí účinky
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže
se u pacienta objeví vyrážka, je nutné ho důkladně sledovat, a v případě progrese léze přípravek
Vorikonazol Mylan vysadit.


Nežádoucí příhody týkající se nadledvin
U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena
insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry
nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících
kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související
s vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův
syndrom s následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících
vorikonazol souběžně s kortikosteroidy.

Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni
z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz
bod 4.5). Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud
se u nich projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.

Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku
Vorikonazol Mylan (viz body 4.2 a 5.1).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl
hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a
alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Vorikonazol Mylan.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, zahrnující rozmazané vidění, zánět optického
nervu a edém papily (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
U těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem bylo pozorováno akutní selhání ledvin.
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a
trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin
Pacienty je třeba sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je třeba provádět
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby vorikonazolem je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory
akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických

kmenových buněk (HSCT)). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy
nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších dvou let nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1).
Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna vyšší
četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8.). U dětí i dospělých je třeba monitorovat jaterní funkce.
Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku od 2 do < 12 let s
malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno
intravenózní podání vorikonazolu.

• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
Frekvence výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich
vývoj směrem k SCC, jsou u této populace pacientů nutná přísnější opatření k fotoprotekci. U dětí
s výskytem pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih
vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu
záření a kontrola u dermatologa.

Profylaxe
V případě výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicita, závažné kožní reakce
včetně fototoxicity a SCC, závažných nebo déletrvajících poruch zraku a periostitidy) je nutné zvážit
ukončení podávání vorikonazolu a případné použití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu
a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Glasdegib (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu
a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování EKG.

Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4)
Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými cestou CYP3A4 se
očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků.
Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz
a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného

krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika (viz body
4.5 a 4.3).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).

Naloxegol (substrát CYP3A4)
Současné podávání vorikonazolu a naloxegolu se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace naloxegolu. V současnosti nejsou dostatečné údaje
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování naloxegolu (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě metadonu (zahrnujícím prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu
(viz bod 4.5).

Krátkodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných
rychle účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A(např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s
vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii vedlo
současné podání vorikonazolu s fentanylem ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu, častá
monitorace nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorace respiračních funkcí)
může být nezbytná.

Dlouhodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem je třeba zvážit snížení dávky oxykodonu a jiných dlouhodobě
účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Časté monitorování
nežádoucích účinků spojených s opioidy může být nezbytné (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k
významnému zvýšení hodnot Cmax a AUC vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebylo stanoveno. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků
spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).


Pomocné látky se známým účinkem

Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu a neměl by být podáván pacientům se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a galaktózy.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě.
Pacienti s dietou s nízkým obsahem sodíku mají být informováni o tom, že tento léčivý přípravek je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a
inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické
koncentrace léků metabolizovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných
CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu
(viz tabulka níže).

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
opakovaně dostávali perorální vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu.
Tyto výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a
ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).

Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou
denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”).
Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem spolehlivosti pro
poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) rozmezím 80-125 %.
Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUC představuje plochu pod křivkou plazmatické
koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace
a AUC0-∞ od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.



Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin a terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést k
prodloužení QT intervalu a
ojediněle i ke vzniku torsades de
pointes.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Karbamazepin a dlouho
účinkující barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital) [silné
induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že karbamazepin
a dlouho účinkující barbituráty
významně snižují plazmatické
koncentrace vorikonazolu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní transkriptázy)
[induktor CYP450; inhibitor a
substrát CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD podaná
současně s vorikonazolem v
dávce 200 mg BID*



Efavirenz 300 mg QD, podaná
současně s vorikonazolem v
dávce 400 mg BID*






Efavirenz Cmax ↑ 38 %
Efavirenz AUC ↑ 44 %
Vorikonazol Cmax ↓ 61 %
Vorikonazol AUC ↓ 77 %


V porovnání k efavirenzu 600 mg
QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUC ↑ 17 %







V porovnání k vorikonazolu mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 23 %
Vorikonazol AUC ↓ 7 %






Podání vorikonazolu v běžných
dávkách a efavirenzu v dávkách
400 mg QD nebo vyšších je
kontraindikováno (viz bod 4.3)

Vorikonazol lze podávat
současně s efavirenzem, pokud je
udržovací dávka vorikonazolu
zvýšena na 400 mg BID a dávka
efavirenzu je snížena na 300 mg
QD. Po ukončení léčby
vorikonazolem je možné
pokračovat v původním
dávkování efavirenzu (viz body
4.2 a 4.4).

Námelové alkaloidy (např.
ergotamin a dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede k
ergotismu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Lurasidon
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Naloxegol
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Rifabutin
[silný induktor CYP450]

300 mg QD





300 mg QD (současně podávaný
s vorikonazolem 350 mg BID)*






300 mg QD (současně podávaný
s vorikonazolem 400 mg BID)*



Vorikonazol Cmax ↓ 69 %
Vorikonazol AUC ↓ 78 %




V porovnání k vorikonazolu mg BID,
Vorikonazol Cmax ↓ 4 %
Vorikonazol AUC ↓ 32 %





Rifabutin Cmax ↑ 195%
Rifabutin AUC ↑ 331 %


V porovnání k vorikonazolu mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 104 %
Vorikonazol AUC ↑ 87 %



Je nutné se vyvarovat současného
podání vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos z léčby nepřeváží
její rizika.

Udržovací dávka vorikonazolu
může být zvýšena na 5 mg/kg i.v.
BID nebo z 200 mg na 350 mg
p.o. BID (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz
bod 4.2).

Při současném podávání
rifabutinu
s vorikonazolem se doporučuje
pečlivé monitorování krevního
obrazu a nežádoucích účinků
rifabutinu (např. uveitidy).
Rifampicin (600 mg QD)
[silný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax ↓ 93 %
Vorikonazol AUC↓ 96 %
Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Ritonavir (inhibitor proteázy)
[silný induktor CYP450;
inhibitor a substrát CYP3A4]


Vysoká dávka (400 mg BID)







Nízká dávka (100 mg BID)*




Ritonavir Cmax a AUC ↔
Vorikonazol Cmax ↓ 66 %
Vorikonazol AUC ↓ 82 %





Ritonavir Cmax ↓ 25 %
Ritonavir AUC ↓13 %
Vorikonazol Cmax ↓ 24 %
Vorikonazol AUC ↓ 39 %










Ritonavir Cmax and AUCtt ↔
Voriconazole Cmax 66%
Voriconazole AUCt 82%



Ritonavir Cmax 25%
Ritonavir AUCt 13%
Voriconazole Cmax 24%
Voriconazole AUCt 39%



Ritonavir Cmax and AUCt ↔
Voriconazole Cmax 66%
Voriconazole AUCt 82%



Ritonavir Cmax 25%
Ritonavir AUCt 13%
Voriconazole Cmax 24%
Voriconazole AUCt 39%



Současné podání
vorikonazolu a vysokých
dávek ritonaviru (400 mg a
vyšších BID) je
kontraindikováno (viz bod
4.3)


Současného podání
vorikonazolu a nízké dávky
ritonaviru (100 mg BID) je
nutné se vyvarovat, pokud
není použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením
poměru přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktorPgp]

300 mg TID (současné podání s
vorikonazolem 400 mg v
jednorázové dávce)




V nezávisle publikované studii,
vorikonazol AUC0−∞ ↓ 59 %




Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace tolvaptanu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze titrace
dávky venetoklaxu je souběžné
podávání vorikonazolu
kontraindikováno (viz bod
4.3). V období stabilního
denního dávkování je nutné
snížení dávky venetoklaxu dle
pokynů v informacích pro
předepisování venetoklaxu;
doporučuje se pečlivé
monitorování známek toxicity.
Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4]
Vorikonazol Cmax ↑ 57 %
Vorikonazol AUC ↑ 79 %
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUC ND
Snížení dávky a/nebo frekvence
podávání vorikonazolu a
flukonazolu, kterými by se tento
účinek eliminoval, nebyly
stanoveny. Pokud se vorikonazol
podává následně po flukonazolu,
doporučuje se monitorace
nežádoucích účinků spojených s
flukonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]

300 mg QD







300 mg QD (podaných současně
s vorikonazolem 400 mg BID)*




Vorikonazol Cmax ↓ 49 %
Vorikonazol AUC ↓ 69 %






Fenytoin Cmax ↑ 67 %
Fenytoin AUC ↑ 81 %

V porovnání k vorikonazolu mg BID,
Vorikonazol Cmax 34 %
Vorikonazol AUC 39 %




Pokud přínos nepřeváží riziko, je
nutno se vyvarovat souběžného
podání vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických
hladin fenytoinu.

Fenytoin lze podávat souběžně s
vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo z
200 mg na 400 mg per os BID,
(ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz
bod 4.2)
Letermovir Vorikonazol Cmax ↓ 39% Pokud se nelze vyhnout

[induktor CYP2C9 a CYP2C19] Vorikonazol AUC0–12 ↓ 44%
Vorikonazol C12 ↓ 51%
souběžnému podání vorikonazolu
a letermoviru, je třeba
monitorovat pacienty kvůli
možnosti ztráty účinnosti
vorikonazolu.
Glasdegib
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
glasdegibu a zvyšuje riziko
prodloužení QTc.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování
EKG (viz bod 4.4).
Inhibitory tyrosinkináz (např.
axitinib, bosutinib,
kabozantinib, ceritinib,
kobimetinib, dabrafenib,
dasatinib, nilotinib, sunitinib,
ibrutinib, ribociklib)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace
inhibitorů
tyrosinkináz metabolizovaných
cestou CYP3A4.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se snížení dávky
inhibitoru tyrosinkináz (viz
bod 4.4).
Antikoagulancia

Warfarin (jednorázová dávka mg podaná souběžně s 300 mg
vorikonazolu BID) [substrát
CYP2C9]




Jiné perorální kumariny (např.
fenprokumon acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a CYP3A4]


Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně o
2násobek.





I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace
kumarinů, a vést tak k prodloužení
protrombinového času.


Doporučuje se pečlivé
monitorování protrombinového
času nebo provádění jiných
vhodných antikoagulačních testů
a dávku antikoagulancií
přiměřeně upravit.


Ivakaftor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ivakaftoru s rizikem zvýšení
výskytu nežádoucích účinků.
Doporučuje se snížení dávky
ivakaftoru.
Benzodiazepiny
[substráty CYP3A4]

Midazolam (0,05 mg/kg i.v.
v jednorázové dávce)





V nezávislé publikované studii,
Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7násobek

Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.


Midazolam (7,5 mg
perorálně v jednorázové
dávce)



Ostatní benzodiazepiny
(např. triazolam,
alprazolam)
V nezávislé publikované studii,
Midazolam Cmax ↑ 3,8násobek
Midazolam AUC0-∞ ↑
10,3násobek

I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ostatních benzodiazepinů
metabolizovaných CYP3Aa vede k prodloužení sedativního
účinku.
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]

Sirolimus (2 mg v jednorázové
dávce)



Everolimus
[také substrát P-gP]






Cyklosporin (u stabilizovaných
pacientů po transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)












Takrolimus (0,1 mg/kg v



V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax ↑ 6,6násobně
Sirolimus AUC0−∞ ↑ 11násobně


I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.




Cyklosporin Cmax ↑ 13 %
Cyklosporin AUC ↑ 70 %














Takrolimus Cmax ↑ 117 %



Současné podání vorikonazolu a
sirolimu je kontraindikováno
(viz bod 4.3)


Souběžné podávání
vorikonazolu a everolimu se
nedoporučuje, protože se
předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace
everolimu (viz bod 4.4).


Při zahájení léčby vorikonazolem
u pacientů již léčených
cyclosporinem se doporučuje
snížit dávku cyklosporinu na
polovinu a pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené koncentrace
cyklosporinu jsou dávány do
souvislosti s nefrotoxicitou. Při
vysazení vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.




Při zahájení léčby vorikonazolem

jednorázové dávce) Takrolimus AUC ↑ 221 % u pacientů již léčených
takrolimem se
doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní
dávky a pozorně jeho koncentraci
sledovat. Zvýšené koncentrace
takrolimu jsou dávány do
souvislosti s nefrotoxicitou. Při
vysazení vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.
Dlouhodobě působící opioidy
[substráty CYP3A4]

Oxykodon (10 mg jednorázová
dávka)



V nezávislé publikované studii
oxykodon Cmax ↑ 1,7násobně
oxykodon AUC0-∞ ↑ 3,6násobně



Je třeba zvážit snížení dávky
oxykodonu a dalších dlouhodobě
působících opioidů
metabolizovaných CYP3A(např. hydrokodon). Může být
nezbytná častá monitorace
výskytu nežádoucích účinků
spojených s podáváním opioidů.
Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax ↑ 31 %
R-methadon (aktivní) AUC ↑ %
S-methadon Cmax ↑ 65 %
S-methadon AUC ↑ 103 %
Doporučují se časté kontroly
výskytu nežádoucích účinků a
toxicity vázané na užívání
methadonu, včetně QTc. Může
být nezbytné snížení dávky
methadonu
Nesteroidní protizánětlivá léčiva
(NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg v jednorázové
dávce)

Diklofenak (50 mg v jednorázové
dávce)



S-Ibuprofen Cmax ↑ 20 %
S-Ibuprofen AUC0−∞ ↑ 100 %


Diklofenak Cmax ↑ 114 %
Diklofenak AUC0−∞ ↑ 78 %
Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nezbytné snížení dávky
NSAID.

Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116 %
Omeprazol AUC ↑ 280 %
Vorikonazol Cmax ↑ 15 %
Vorikonazol AUC ↑ 41 %

Další inhibitory protonové
pumpy, které jsou substráty
CYP2C19, mohou být inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickýcm
hladinám těchto léčivých
přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.



Při zahájení léčby vorikonazolem
u pacientů již léčených
omeprazolem v dávce 40 mg
nebo vyšší se doporučuje dávku
omeprazolu snížit na polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]
Norethisteron/ethinylestradiol (mg/0,035 mg QD)
Ethinylestradiol Cmax ↑ 36 %
Ethinylestradiol AUC ↑ 61 %
Norethisteron Cmax ↑ 15 %
Norethisteron AUC ↑ 53 %
Vorikonazol Cmax ↑ 14 %
Vorikonazol AUC ↑ 46 %
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se
doporučuje sledování
nežádoucích účinků souvisejících
s podáváním perorálních
kontraceptiv.
Krátkodobě působící opioidy
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg jednorázová
dávka se současně podaným
naloxonem)

Fentanyl (5 μg/kg jednorázová
dávka)



V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC0−∞ ↑ 6násobně


V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC0−∞ ↑ 1,34násobně.
Mělo by být zváženo snížení
dávky alfentanilu, fentanylu a
jiných krátkodobě působících
opioidů se strukturou podobnou
alfentanilu a metabolizovaných
cestou CYP3A4 (např.
sufentanil). Doporučuje se
rozšířené a časté sledování
respiračního útlumu a dalších
nežádoucích účinků spojených s
podáváním opioidů.
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když to nebylo klinicky
zkoumáno, je pravděpodobné, že
vorikonazol zvyšuje plazmatické
koncentrace statinů
metabolizovaných CYP3A4, což
může vést k rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu se statiny
metabolizovanými CYP3A4, má
být zváženo snížení dávky
statinů.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé sledování
glykemie. Je třeba zvážit snížení
dávky derivátů sulfonylurey.

Vinka alkaloidy (např, vinkristin
a vinblastin) [substráty CYP3A4]
I nebylo klinicky zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Je třeba zvážit snížení dávky
vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
(např. sachinavir, amprenavir a
nelfinavir)*
[substráty a inhibitory CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
vorikonazol může inhibovat
metabolismus inhibitorů HIV
proteázy a naopak, že
metabolismus vorikonazolu může
být inhibován inhibitory HIV
proteázy.
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Další nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy (NNRTI)
(např. delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory CYP3Anebo induktory CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
metabolismus vorikonazolu a
metabolismus NNRTI se mohou
vzájemně inhibovat. Nálezy
účinků efavirenzu na vorikonazol
naznačují, že metabolismus
vorikonazolu může být indukován
NNRTI.
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Tretinoin
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
koncentrace tretinoinu a zvýšit
riziko nežádoucích účinků
(pseudotumor cerebri,
hyperkalcemie).
Během léčby vorikonazolem
a po jejím ukončení se
doporučuje upravit dávku
tretinoinu.
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor CYP450 a
zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax ↑ 18 %
Vorikonazol AUC ↑ 23 %
Žádná úprava dávky.
Digoxin (0,25 mg QD)
[substrát P-gp]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUC ↔
Žádná úprava dávky.
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUC ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUC ↔
Žádná úprava dávky.

Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)


Vorikonazol Cmax a AUC ↔


Vorikonazol Cmax a AUC ↔

Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.
Žádná úprava dávky.
Kyselina mykofenolová (1 g
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUC ↔
Žádná úprava dávky.
Kortikosteroidy

Prednisolon (60 mg jednorázová
dávka)
[substrát CYP3A4]


Prednisolon Cmax ↑ 11 %
Prednisolon AUC0−∞ ↑ 34 %
Žádná úprava dávky.

Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem a kortikosteroidy
(včetně inhalačních
kortikosteroidů, např.
budesonidu, a intranazálních
kortikosteroidů) mají být pečlivě
sledováni z hlediska dysfunkce
kůry nadledvin, a to během léčby
i po ukončení léčby
vorikonazolem (viz bod 4.4).
Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax a AUC ↔ Žádná úprava dávky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití vorikonazolu u těhotných žen není k dispozici dostatek informací.
Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.
Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se Vorikonazol Mylan
během těhotenství používat.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždy používat účinnou kontracepci.

Kojení

Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo zkoumáno. Při zahájení léčby přípravkem
Vorikonazol Mylan je nutno ukončit kojení.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyla prokázána žádná porucha fertility u samic a samců potkanů (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vorikonazol Mylan má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné a
reverzibilní změny vidění, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových vjemů
a/nebo světloplachosti. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné
činnosti, jako je řízení dopravních prostředků a obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes
2000 jedinců (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve
studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými
malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi,
pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea,
průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová tíseň a bolest břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky,
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o
nežádoucí účinky pozorované u 1873 dospělých osob v terapeutických (1603) a profylaktických (270)
studiích dohromady, a to podle jednotlivých orgánových systémů v organismu.

Četnosti nežádoucích účinků jsou vyjádřeny jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 a < 1/10), méně
časté (≥ 1/1000 a < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 a < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze četnost určit).

V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky hlášené u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol

Třídy
orgánových
systémů
Velmi
časté
≥ Časté
≥ 1/100 až
< Méně časté
≥ 1/1000 až
< Vzácné
≥ 1/10 000 až
< Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)

Infekce a
infestace
sinusitida pseudomembranózní
kolitida

Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(zahrnující
cysty a
polypy)
spinocelulární
karcinom
(včetně kožního
SCC in situ
nebo Bowenovy
choroby)*
Poruchy krve
a lymfatického
systému
agranulocytóza1,
pancytopenie,
trombocytopenie2,
leukopenie,
anémie
selhání kostní dřeně,
lymfadenopatie,
eosinofilie
diseminovaná
intravaskulární
koagulace

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivita anafylaktoidní
reakce

Endokrinní
poruchy
insuficience kůry
nadledvin, hypotyreóza
hypertyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
periferní
edém
hypoglykemie,
hypokalemie,
hyponatremie

Psychiatrické
poruchy
deprese,
halucinace,
úzkost,
insomnie,
agitovanost,
stav zmatenosti

Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy křeče, synkopa,
třes, hypertonie3,
parestézie,
somnolence, závrať
otok mozku,
encefalopatie4,
extrapyramidová
porucha5, periferní
neuropatie,
ataxie, hypestézie,
dysgeuzie
hepatální
encefalopatie,
Guillain-
Barréův
syndrom,
nystagmus

Poruchy oka zhoršené
viděníretinální
krvácení
porucha
optického nervu7,
papiloedém8,
okulogyrická krize,
diplopie, skleritida,
blefaritida
atrofie
optického
nervu, zákal
rohovky

Poruchy ucha
a labyrintu
hypakuze,
vertigo, tinitus

Srdeční
poruchy
supraventrikulární
arytmie,
tachykardie,
bradykardie
komorová
fibrilace, komorové
extrasystoly,
komorová
tachykardie,
prodloužení QT
intervalu na
elektrokardiogramu,
supraventrikulární
tachykardie
torsades de
pointes,
kompletní
atrioventrikulá
rní blokáda,
blokáda
raménka
Tawarova,
nodální rytmus

Cévní poruchy hypotenze,
flebitida
tromboflebitid
a, lymfangitida


Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dechová
tíseňsyndrom akutní
dechové tísně, otok
plic

Gastrointestin
ální poruchy
průjem,
zvracení,
bolest
břicha,
nauzea
cheilitida,
dyspepsie,
zácpa,
gingivitida
peritonitida,
pankreatitida, otok
jazyka,
duodenitida,
gastroenteritid
a, glositida

Poruchy jater
a žlučových
cest
abnormální
funkční
jaterní test
žloutenka,
cholestatická
žloutenka,
hepatitidaselhání jater,
hepatomegalie
, cholecystitida,
cholelitiáza

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
vyrážka exfoliativní
dermatitida,
alopecie,
makulopapuló zní
vyrážka, pruritus,
erytém
Stevensův-
Johnsonův
syndrom8,
fototoxicita,
purpura, kopřivka,
alergická
dermatitida,
papulózní vyrážka,
makulózní vyrážka,
ekzém
toxická
epidermální
nekrolýza8,
léková reakce
s eozinofilií
a systémovými
příznaky
(DRESS)8,
angioedém,
aktinická
keratóza*,
pseudoporfyrie,
erythema
multiforme,
psoriáza,
polékový
kožní výsev
kožní lupus
erythematodes*,
ephelides*,
lentigo*
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
bolest zad artritida periostitida*
Poruchy
ledvin a
močových cest
akutní selhání
ledvin,
hematurie
Renální tubulární
nekróza, proteinurie,
nefritida

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
pyrexie bolest na hrudi,
otok obličeje11,
astenie, třesavka
reakce v místě
infuze, onemocnění
podobající se
chřipce

Vyšetření zvýšená
hladina
kreatininu
v krvi
zvýšená
hladina urey v krvi,
zvýšená
hladina
cholesterolu v krvi

*Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení přípravku na trh
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.

Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.
Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.
Viz bod 4.4.
Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Postižení zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie,
fotopsie, scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole,
zákalky ve sklivci a xantopsie) v souvislosti s léčbou vorikonazolem velmi častá. V
terapeutických studiích byly poruchy zraku v souvislosti s léčbou vorikonazolem také velmi
časté. Tyto postižení zraku byly přechodné a plně reverzibilní, přičemž většina případů
spontánně odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky významné působení
na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení zraku byly
obvykle mírného rázu, vzácně vedly k vysazení přípravku a nebyly spojovány s dlouhodobými
následky. Postižení zraku mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo
dávkami.

Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Po uvedení vorikonazolu na trh byly hlášeny případy dlouhotrvajících zrakových nežádoucích účinků
(viz bod 4.4).

Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi
často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby
vorikonazolem k závažným kožním nežádoucím účinkům (SCAR), včetně Stevensova-Johnsonova
syndromu (SJC) (méně často), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) (vzácně), lékovou reakci
s eozinofilí a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4.).

Jestliže dojde u pacientů k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze
vorikonazol vysadit. Byly hlášeny reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická
keratóza zvláště během dlouhodobé terapie (viz bod 4.4).


U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního
karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl
stanoven (viz bod 4.4).

Jaterní testy
Celková incidence zvýšení transamináz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno s
nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768)
dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických
nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými
koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během
léčby bez úpravy dávky, nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným
základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz
bod 4.4).

Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární
prevenci u dospělých a mladistvých příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné IFI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích účinků
u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky
související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %)
léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace

Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let (169) a 12 až
< 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely
v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských
pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl
bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u
dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené
hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina
aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení na trh
naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště
erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny
následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní
reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1),
vyrážka (1) a edém papily (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena
pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:


Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských
pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ
nežádoucího účinku světloplachosti v délce trvání 10 minut.

Není známo žádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při
odstraňování vorikonazolu z organismu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci – triazolové deriváty
ATC kód: J02A C
Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14α-lanosterol-demethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje
základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14α-methylsterolů koreluje s následným úbytkem
ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek
vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P450 hub než k
různým enzymatickým systémům cytochromu P450 u savců.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až
4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml), (v uvedeném pořadí).
Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi
vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna. Tato souvislost nebyla studována
v rámci studií profylaxe.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami
zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinická účinnost a bezpečnost

In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti
druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a
C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho
vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně
takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným
antimykotickým přípravkům omezená.

Klinická účinnost (s částečnou nebo úplnou odpovědí) byla prokázána pro druhy Aspergillus včetně A.
flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans,druhy Candida, včetně C. albicans, C. glabrata,
C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis,C. inconspicua a C.
guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí, viz dále pod názvem
„Klinické zkušenosti“) zahrnovaly izolované případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces
dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus
coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea
pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei,
Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium,
Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů
docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 μg/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
Curvularia a Sporothrix.

Hraniční hodnoty

Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická)
je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní
mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších
laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii
příslušným způsobem upravit.

Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C.
tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncetrace (MIC) vorikonazolu jsou pro
všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k
flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid.
Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány
podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
(EUCAST).


EUCAST hraniční hodnoty

Candida a Aspergillus spp. Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) (mg/l)
≤S (citlivé) >R (rezistentní)
Candida albicans1 0,06 0,Candida dubliniensis1 0,06 0,Candida glabrata nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida krusei nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida parapsilosis1 0,125 0,Candida tropicalis1 0,125 0,Candida guilliermondii2 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Hraniční hodnoty nevázané na
konkrétní druh rodu Candidanejsou stanoveny nejsou stanoveny
Aspergillus fumigatus4 1 Aspergillus nidulans4 1 Aspergillus flavus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus niger nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus terreus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyHraniční hodnoty nevázané na
konkrétní druhnejsou stanoveny nejsou stanoveny
Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty MIC pro citlivé/intermediární (S/I) druhy
jsou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů k
antimykotikům se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční
laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIC
vyššími než současná hraniční hodnota rezistence, mají být hlášeny jako rezistentní. Klinické
odpovědi ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy uvedenými níže, kdy hodnoty MIC
byly nižší než epidemiologické předěly nebo jim byly rovny. Populace divokého typu C. albicans, C.
dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis jsou proto považovány za citlivé.
Hodnoty epidemiologických předělů (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů a
jsou nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se pouze pro
mikroorganismy, které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty.
Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uveďte jako R s následujícím komentářem: „V některých
klinických situacích (neinvazivní formy infekcí) lze použít vorikonazol za předpokladu, že je
zajištěna jeho dostatečná expozice.
Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny.

Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu
z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy
byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity
léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin, následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg každých

12 hodin po dobu minimálně sedmi dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v dávce
200 mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2-85 dnů).
Střední doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu byla
76 dnů (rozmezí 2-232 dnů).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo
možno onemocnění připisovat, i radiografických/bronchoskopických abnormalit přítomných při
výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 %
pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky
významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve
prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u
jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft
versus host disease) a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100 %
mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů po
transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým
onemocněním a AIDS.

Kandidemie u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě
kandidémie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez
neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. Devět
pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně
flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli
z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla
úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro
vyhodnocení údajů (DRC – Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech
klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za
12 týdnů po ukončení léčby (EOT – End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po
ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná
odezva pozorována u 41 % pacientů z obou léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z hodnocení DRC o nejzazším hodnotitelném časovém
okamžiku (EOT – ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy % u vorikonazolu a 71 % v režimu amfotericinu B a následovaného flukonazolem.

Hodnocení vyšetřujícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna
v následující tabulce.

Časový okamžik Vorikonazol (N = 248) Amfotericin B
→ flukonazol (N = 122)

EOT 178 (72 %) 88 (72 %)
týdny po EOT 125 (50 %) 62 (51 %)
týdnů po EOT 104 (42 %) 55 (45 %)
12 týdnů po EOT 104 (42 %) 51 (42 %)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida
Studie zahrnovala 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida
(včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy); kdy byla předchozí
antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u pacientů (u 15 úplná, u 9 pacientů částečná odpověď). U flukonazol-rezistentních druhů non albicans
byl pozorován úspěšný výsledek 3/3 C.krusei (úplná odpověď) a 6/8 C. glabrata (5 úplných, částečná odpověď). Ve prospěch dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o
citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím, vzácně se vyskytujícím mykotickým
patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných,
10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum, u 2 (obě částečné
odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď
pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů
Scedosporium.

Druhy Fusarium: 7 (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem.
Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekcí, jeden infekci dutin a 3 měli diseminovanou infekci. Další čtyři
pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u
dvou.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou
léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí - účinnost u příjemců HSCT bez předchozí
prokázané či pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací,
multicentrické studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané
či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém užívání
hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané
nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat (MITT) populace
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů
podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned
po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe
hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.


V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:
Cíle studie Vorikonazol N = 224 Itrakonazol N = Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)
P-
hodnota
Úspěch ke dni 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002**
Úspěch ke dni 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006**
Dokončilo alespoň 100 dnů profylaxe
hodnoceným lékem 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,Přežilo do dne 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne 180 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne 100 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI během užívání
hodnoceného léku
3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) 0,* Primární cíl studie
**Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci
V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cílový parametr
studie, což je úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:

AML
Cíle studie Vorikonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Rozdíl v procentuálních podílech a 95% interval spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI - den 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **
Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy
Cíle studie Vorikonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Rozdíl v procentuálních podílech a 95% interval spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI - den 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %) **
Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5%
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci


Sekundární profylaxe IMI - účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou
IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii
dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním
cílem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku po HSCT.
Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, 5 kandidózu, a
jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace MITT 95,5 dní.

Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů.
Tyto 3 IMI zahrnovaly: 1 případ kandidémie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o
recidivu předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v roce činila 70,0 % (28/40).

Délka léčby
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace

Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo
vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA
prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala
22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC)
vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti.
U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální
odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < 18 let 77,8 %
(7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila
míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila
88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let.

Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení účinku na QTc interval zdravých dobrovolníků byla provedena randomizovaná,
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání tří perorálních dávek vorikonazolu a
ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc intervalu po 800, 1200 a
1600 mg dávce vorikonazolu byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo
z účastníků studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc intervalu ≥ 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán
interval převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při
perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem
aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly

pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární
farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním
dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování
perorální dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice
(AUCτ). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální
udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne
podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů
nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých
ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k
hromadění při podávání dávky dvakrát denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací
vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne 6. dne.

Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) se dosáhne během 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická
dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96 %.

Při podávání opakovaných dávek vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty
Cmax sníží o 34 % a AUCτ o 24 %. Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.

Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %. Vzorky
mozkomíšního moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace
vorikonazolu u všech těchto pacientů.

Biotransformace
In vitro studie ukázaly, že vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3Ajaterního cytochromu P450.

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

In vivo studie ukázaly, že na metabolizmu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento
enzym vykazuje genetický polymorfizmus. Například u 15-20 % asijské populace lze očekávat, že
budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělošské a černošské populace dosahuje prevalence jedinců
se slabým metabolizmem vorikonazolu 3-5 %. Studie provedené u zdravých jedinců bělošské a
japonské populace ukázaly, že expozice vorikonazolu (AUCτ) je u jedinců s jeho slabým
metabolizmem průměrně 4krát vyšší než u jejich homozygotních protějšků s extenzivním
metabolizmem.

Jedinci, kteří jsou heterozygotní extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici
vorikonazolu než jejich homozygotní protějšky s extenzivním metabolizmem.


Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně
značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové
účinnosti vorikonazolu nepřispívá.

Eliminace
Vorikonazol se vylučuje metabolizmem v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje v
nezměněné podobě močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním
podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %)
celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.

Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při (perorální) dávce dosahuje přibližně 6 hodin.
Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani
vylučování vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83 % a
AUC o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18-45 let). V téže studii nebyly mezi
zdravými staršími muži a zdravými staršími ženami (≥ 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v
hodnotách Cmax a AUC.

V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a
plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není
nutná.

Starší pacienti
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (≥ 65 let) hodnota Cmax o
61 % a hodnota AUC o 81 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18 - 45 let). Žádné významné
rozdíly v hodnotách Cmax a AUC nebyly pozorovány mezi zdravými staršími ženami (≥ 65 let) a
zdravými mladými ženami (18 - 45 let).

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah
mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších
pacientů byl podobný, a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické
analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let a
26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let. Opakované intravenózní
podání 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a opakované perorální podání (s použitím prášku pro perorální
suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2x denně bylo hodnoceno ve 3 pediatrických
farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná

intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v
jediné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými
pozorována větší variabilita mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková
expozice (AUC) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí
u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u
dětí po intravenózní udržovací dávce 4, respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi u
dospělých po intravenózní dávce 3, respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice u
dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí
u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou
expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší
eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla.
Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou
tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání
vorikonazolu.

Systémové expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi u
dospělých ve stejném dávkovacím režimu. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou
tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými.
Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u
dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy mají dospívající ve věku 12 až 14 let
vážící méně než 50 kg užívat dětské dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u jedinců s normální funkcí ledvin a s mírnou
(clearance kreatininu 41 - 60 ml/min) až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < ml/min) nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. Vazba
vorikonazolu na plazmatické bílkoviny byla u jedinců s různým stupněm poruchy funkce ledvin
podobná. (viz body 4.2 a 4.4.).

Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s mírnou až středně těžkou
cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u jedinců s normální
funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUC u jedinců se středně těžkou
cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg 2x
denně, a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná. Žádné
farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy
klasifikace) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra.
K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách
u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval
minimální změny v nadledvinách. Konvenční studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo
karcinogenního potenciálu neprokázaly zvláštní riziko pro člověka.

V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je u potkanů teratogenní a embryotoxický u
králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání
terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších,
než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách, prodlužoval vorikonazol délku gestace
a porodu a vyvolával dystokii s následnou mortalitou u matek a snižoval perinatální přežívání mláďat.
Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými mechanismy, včetně
snížení hladin estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných azolových antimykotik.
Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců potkanů při expozicích
rovnajících se hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Sodná sůl kroskarmelosy
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Povidon
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
Monohydrát laktosy
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E171)
Triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání


Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC-Al blistry, balení po 14, 20, 28, 30, 90, 100, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 100 x potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36, Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

26/019/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 27. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 2.