Vorikonazol mylan Vedlejší a nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes
2000 jedinců (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve
studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými
malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi,
pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea,
průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová tíseň a bolest břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky,
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o
nežádoucí účinky pozorované u 1873 dospělých osob v terapeutických (1603) a profylaktických (270)
studiích dohromady, a to podle jednotlivých orgánových systémů v organismu.

Četnosti nežádoucích účinků jsou vyjádřeny jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 a < 1/10), méně
časté (≥ 1/1000 a < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 a < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze četnost určit).

V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky hlášené u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol

Třídy
orgánových
systémů
Velmi
časté
≥ Časté
≥ 1/100 až
< Méně časté
≥ 1/1000 až
< Vzácné
≥ 1/10 000 až
< Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)

Infekce a
infestace
sinusitida pseudomembranózní
kolitida

Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(zahrnující
cysty a
polypy)
spinocelulární
karcinom
(včetně kožního
SCC in situ
nebo Bowenovy
choroby)*
Poruchy krve
a lymfatického
systému
agranulocytóza1,
pancytopenie,
trombocytopenie2,
leukopenie,
anémie
selhání kostní dřeně,
lymfadenopatie,
eosinofilie
diseminovaná
intravaskulární
koagulace

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivita anafylaktoidní
reakce

Endokrinní
poruchy
insuficience kůry
nadledvin, hypotyreóza
hypertyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
periferní
edém
hypoglykemie,
hypokalemie,
hyponatremie

Psychiatrické
poruchy
deprese,
halucinace,
úzkost,
insomnie,
agitovanost,
stav zmatenosti

Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy křeče, synkopa,
třes, hypertonie3,
parestézie,
somnolence, závrať
otok mozku,
encefalopatie4,
extrapyramidová
porucha5, periferní
neuropatie,
ataxie, hypestézie,
dysgeuzie
hepatální
encefalopatie,
Guillain-
Barréův
syndrom,
nystagmus

Poruchy oka zhoršené
viděníretinální
krvácení
porucha
optického nervu7,
papiloedém8,
okulogyrická krize,
diplopie, skleritida,
blefaritida
atrofie
optického
nervu, zákal
rohovky

Poruchy ucha
a labyrintu
hypakuze,
vertigo, tinitus

Srdeční
poruchy
supraventrikulární
arytmie,
tachykardie,
bradykardie
komorová
fibrilace, komorové
extrasystoly,
komorová
tachykardie,
prodloužení QT
intervalu na
elektrokardiogramu,
supraventrikulární
tachykardie
torsades de
pointes,
kompletní
atrioventrikulá
rní blokáda,
blokáda
raménka
Tawarova,
nodální rytmus

Cévní poruchy hypotenze,
flebitida
tromboflebitid
a, lymfangitida


Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dechová
tíseňsyndrom akutní
dechové tísně, otok
plic

Gastrointestin
ální poruchy
průjem,
zvracení,
bolest
břicha,
nauzea
cheilitida,
dyspepsie,
zácpa,
gingivitida
peritonitida,
pankreatitida, otok
jazyka,
duodenitida,
gastroenteritid
a, glositida

Poruchy jater
a žlučových
cest
abnormální
funkční
jaterní test
žloutenka,
cholestatická
žloutenka,
hepatitidaselhání jater,
hepatomegalie
, cholecystitida,
cholelitiáza

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
vyrážka exfoliativní
dermatitida,
alopecie,
makulopapuló zní
vyrážka, pruritus,
erytém
Stevensův-
Johnsonův
syndrom8,
fototoxicita,
purpura, kopřivka,
alergická
dermatitida,
papulózní vyrážka,
makulózní vyrážka,
ekzém
toxická
epidermální
nekrolýza8,
léková reakce
s eozinofilií
a systémovými
příznaky
(DRESS)8,
angioedém,
aktinická
keratóza*,
pseudoporfyrie,
erythema
multiforme,
psoriáza,
polékový
kožní výsev
kožní lupus
erythematodes*,
ephelides*,
lentigo*
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
bolest zad artritida periostitida*
Poruchy
ledvin a
močových cest
akutní selhání
ledvin,
hematurie
Renální tubulární
nekróza, proteinurie,
nefritida

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
pyrexie bolest na hrudi,
otok obličeje11,
astenie, třesavka
reakce v místě
infuze, onemocnění
podobající se
chřipce

Vyšetření zvýšená
hladina
kreatininu
v krvi
zvýšená
hladina urey v krvi,
zvýšená
hladina
cholesterolu v krvi

*Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení přípravku na trh
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.

Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.
Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.
Viz bod 4.4.
Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Postižení zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie,
fotopsie, scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole,
zákalky ve sklivci a xantopsie) v souvislosti s léčbou vorikonazolem velmi častá. V
terapeutických studiích byly poruchy zraku v souvislosti s léčbou vorikonazolem také velmi
časté. Tyto postižení zraku byly přechodné a plně reverzibilní, přičemž většina případů
spontánně odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky významné působení
na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení zraku byly
obvykle mírného rázu, vzácně vedly k vysazení přípravku a nebyly spojovány s dlouhodobými
následky. Postižení zraku mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo
dávkami.

Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Po uvedení vorikonazolu na trh byly hlášeny případy dlouhotrvajících zrakových nežádoucích účinků
(viz bod 4.4).

Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi
často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby
vorikonazolem k závažným kožním nežádoucím účinkům (SCAR), včetně Stevensova-Johnsonova
syndromu (SJC) (méně často), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) (vzácně), lékovou reakci
s eozinofilí a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4.).

Jestliže dojde u pacientů k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze
vorikonazol vysadit. Byly hlášeny reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická
keratóza zvláště během dlouhodobé terapie (viz bod 4.4).


U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního
karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl
stanoven (viz bod 4.4).

Jaterní testy
Celková incidence zvýšení transamináz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno s
nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768)
dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických
nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými
koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během
léčby bez úpravy dávky, nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným
základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz
bod 4.4).

Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární
prevenci u dospělých a mladistvých příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné IFI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích účinků
u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky
související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %)
léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace
Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let (169) a 12 až
< 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely
v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských
pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl
bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u
dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené
hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina
aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení na trh
naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště
erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny
následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní
reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1),
vyrážka (1) a edém papily (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena
pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:


Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek