Vorikonazol mylan Interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a
inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické
koncentrace léků metabolizovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných
CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu
(viz tabulka níže).

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
opakovaně dostávali perorální vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu.
Tyto výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a
ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).

Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou
denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”).
Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem spolehlivosti pro
poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) rozmezím 80-125 %.
Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUC představuje plochu pod křivkou plazmatické
koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace
a AUC0-∞ od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.



Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin a terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést k
prodloužení QT intervalu a
ojediněle i ke vzniku torsades de
pointes.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Karbamazepin a dlouho
účinkující barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital) [silné
induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že karbamazepin
a dlouho účinkující barbituráty
významně snižují plazmatické
koncentrace vorikonazolu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní transkriptázy)
[induktor CYP450; inhibitor a
substrát CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD podaná
současně s vorikonazolem v
dávce 200 mg BID*



Efavirenz 300 mg QD, podaná
současně s vorikonazolem v
dávce 400 mg BID*






Efavirenz Cmax ↑ 38 %
Efavirenz AUC ↑ 44 %
Vorikonazol Cmax ↓ 61 %
Vorikonazol AUC ↓ 77 %


V porovnání k efavirenzu 600 mg
QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUC ↑ 17 %







V porovnání k vorikonazolu mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 23 %
Vorikonazol AUC ↓ 7 %






Podání vorikonazolu v běžných
dávkách a efavirenzu v dávkách
400 mg QD nebo vyšších je
kontraindikováno (viz bod 4.3)

Vorikonazol lze podávat
současně s efavirenzem, pokud je
udržovací dávka vorikonazolu
zvýšena na 400 mg BID a dávka
efavirenzu je snížena na 300 mg
QD. Po ukončení léčby
vorikonazolem je možné
pokračovat v původním
dávkování efavirenzu (viz body
4.2 a 4.4).

Námelové alkaloidy (např.
ergotamin a dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede k
ergotismu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Lurasidon
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Naloxegol
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Rifabutin
[silný induktor CYP450]

300 mg QD





300 mg QD (současně podávaný
s vorikonazolem 350 mg BID)*






300 mg QD (současně podávaný
s vorikonazolem 400 mg BID)*



Vorikonazol Cmax ↓ 69 %
Vorikonazol AUC ↓ 78 %




V porovnání k vorikonazolu mg BID,
Vorikonazol Cmax ↓ 4 %
Vorikonazol AUC ↓ 32 %





Rifabutin Cmax ↑ 195%
Rifabutin AUC ↑ 331 %


V porovnání k vorikonazolu mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 104 %
Vorikonazol AUC ↑ 87 %



Je nutné se vyvarovat současného
podání vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos z léčby nepřeváží
její rizika.

Udržovací dávka vorikonazolu
může být zvýšena na 5 mg/kg i.v.
BID nebo z 200 mg na 350 mg
p.o. BID (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz
bod 4.2).

Při současném podávání
rifabutinu
s vorikonazolem se doporučuje
pečlivé monitorování krevního
obrazu a nežádoucích účinků
rifabutinu (např. uveitidy).
Rifampicin (600 mg QD)
[silný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax ↓ 93 %
Vorikonazol AUC↓ 96 %
Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Ritonavir (inhibitor proteázy)
[silný induktor CYP450;
inhibitor a substrát CYP3A4]


Vysoká dávka (400 mg BID)







Nízká dávka (100 mg BID)*




Ritonavir Cmax a AUC ↔
Vorikonazol Cmax ↓ 66 %
Vorikonazol AUC ↓ 82 %





Ritonavir Cmax ↓ 25 %
Ritonavir AUC ↓13 %
Vorikonazol Cmax ↓ 24 %
Vorikonazol AUC ↓ 39 %










Ritonavir Cmax and AUCtt ↔
Voriconazole Cmax 66%
Voriconazole AUCt 82%



Ritonavir Cmax 25%
Ritonavir AUCt 13%
Voriconazole Cmax 24%
Voriconazole AUCt 39%



Ritonavir Cmax and AUCt ↔
Voriconazole Cmax 66%
Voriconazole AUCt 82%



Ritonavir Cmax 25%
Ritonavir AUCt 13%
Voriconazole Cmax 24%
Voriconazole AUCt 39%



Současné podání
vorikonazolu a vysokých
dávek ritonaviru (400 mg a
vyšších BID) je
kontraindikováno (viz bod
4.3)


Současného podání
vorikonazolu a nízké dávky
ritonaviru (100 mg BID) je
nutné se vyvarovat, pokud
není použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením
poměru přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktorPgp]

300 mg TID (současné podání s
vorikonazolem 400 mg v
jednorázové dávce)




V nezávisle publikované studii,
vorikonazol AUC0−∞ ↓ 59 %




Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace tolvaptanu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze titrace
dávky venetoklaxu je souběžné
podávání vorikonazolu
kontraindikováno (viz bod
4.3). V období stabilního
denního dávkování je nutné
snížení dávky venetoklaxu dle
pokynů v informacích pro
předepisování venetoklaxu;
doporučuje se pečlivé
monitorování známek toxicity.
Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4]
Vorikonazol Cmax ↑ 57 %
Vorikonazol AUC ↑ 79 %
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUC ND
Snížení dávky a/nebo frekvence
podávání vorikonazolu a
flukonazolu, kterými by se tento
účinek eliminoval, nebyly
stanoveny. Pokud se vorikonazol
podává následně po flukonazolu,
doporučuje se monitorace
nežádoucích účinků spojených s
flukonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]

300 mg QD







300 mg QD (podaných současně
s vorikonazolem 400 mg BID)*




Vorikonazol Cmax ↓ 49 %
Vorikonazol AUC ↓ 69 %






Fenytoin Cmax ↑ 67 %
Fenytoin AUC ↑ 81 %

V porovnání k vorikonazolu mg BID,
Vorikonazol Cmax 34 %
Vorikonazol AUC 39 %




Pokud přínos nepřeváží riziko, je
nutno se vyvarovat souběžného
podání vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických
hladin fenytoinu.

Fenytoin lze podávat souběžně s
vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo z
200 mg na 400 mg per os BID,
(ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz
bod 4.2)
Letermovir Vorikonazol Cmax ↓ 39% Pokud se nelze vyhnout

[induktor CYP2C9 a CYP2C19] Vorikonazol AUC0–12 ↓ 44%
Vorikonazol C12 ↓ 51%
souběžnému podání vorikonazolu
a letermoviru, je třeba
monitorovat pacienty kvůli
možnosti ztráty účinnosti
vorikonazolu.
Glasdegib
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
glasdegibu a zvyšuje riziko
prodloužení QTc.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování
EKG (viz bod 4.4).
Inhibitory tyrosinkináz (např.
axitinib, bosutinib,
kabozantinib, ceritinib,
kobimetinib, dabrafenib,
dasatinib, nilotinib, sunitinib,
ibrutinib, ribociklib)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace
inhibitorů
tyrosinkináz metabolizovaných
cestou CYP3A4.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se snížení dávky
inhibitoru tyrosinkináz (viz
bod 4.4).
Antikoagulancia

Warfarin (jednorázová dávka mg podaná souběžně s 300 mg
vorikonazolu BID) [substrát
CYP2C9]




Jiné perorální kumariny (např.
fenprokumon acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a CYP3A4]


Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně o
2násobek.





I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace
kumarinů, a vést tak k prodloužení
protrombinového času.


Doporučuje se pečlivé
monitorování protrombinového
času nebo provádění jiných
vhodných antikoagulačních testů
a dávku antikoagulancií
přiměřeně upravit.


Ivakaftor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ivakaftoru s rizikem zvýšení
výskytu nežádoucích účinků.
Doporučuje se snížení dávky
ivakaftoru.
Benzodiazepiny
[substráty CYP3A4]

Midazolam (0,05 mg/kg i.v.
v jednorázové dávce)





V nezávislé publikované studii,
Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7násobek

Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.


Midazolam (7,5 mg
perorálně v jednorázové
dávce)



Ostatní benzodiazepiny
(např. triazolam,
alprazolam)
V nezávislé publikované studii,
Midazolam Cmax ↑ 3,8násobek
Midazolam AUC0-∞ ↑
10,3násobek

I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ostatních benzodiazepinů
metabolizovaných CYP3Aa vede k prodloužení sedativního
účinku.
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]

Sirolimus (2 mg v jednorázové
dávce)



Everolimus
[také substrát P-gP]






Cyklosporin (u stabilizovaných
pacientů po transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)












Takrolimus (0,1 mg/kg v



V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax ↑ 6,6násobně
Sirolimus AUC0−∞ ↑ 11násobně


I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.




Cyklosporin Cmax ↑ 13 %
Cyklosporin AUC ↑ 70 %














Takrolimus Cmax ↑ 117 %



Současné podání vorikonazolu a
sirolimu je kontraindikováno
(viz bod 4.3)


Souběžné podávání
vorikonazolu a everolimu se
nedoporučuje, protože se
předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace
everolimu (viz bod 4.4).


Při zahájení léčby vorikonazolem
u pacientů již léčených
cyclosporinem se doporučuje
snížit dávku cyklosporinu na
polovinu a pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené koncentrace
cyklosporinu jsou dávány do
souvislosti s nefrotoxicitou. Při
vysazení vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.




Při zahájení léčby vorikonazolem

jednorázové dávce) Takrolimus AUC ↑ 221 % u pacientů již léčených
takrolimem se
doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní
dávky a pozorně jeho koncentraci
sledovat. Zvýšené koncentrace
takrolimu jsou dávány do
souvislosti s nefrotoxicitou. Při
vysazení vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.
Dlouhodobě působící opioidy
[substráty CYP3A4]

Oxykodon (10 mg jednorázová
dávka)



V nezávislé publikované studii
oxykodon Cmax ↑ 1,7násobně
oxykodon AUC0-∞ ↑ 3,6násobně



Je třeba zvážit snížení dávky
oxykodonu a dalších dlouhodobě
působících opioidů
metabolizovaných CYP3A(např. hydrokodon). Může být
nezbytná častá monitorace
výskytu nežádoucích účinků
spojených s podáváním opioidů.
Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax ↑ 31 %
R-methadon (aktivní) AUC ↑ %
S-methadon Cmax ↑ 65 %
S-methadon AUC ↑ 103 %
Doporučují se časté kontroly
výskytu nežádoucích účinků a
toxicity vázané na užívání
methadonu, včetně QTc. Může
být nezbytné snížení dávky
methadonu
Nesteroidní protizánětlivá léčiva
(NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg v jednorázové
dávce)

Diklofenak (50 mg v jednorázové
dávce)



S-Ibuprofen Cmax ↑ 20 %
S-Ibuprofen AUC0−∞ ↑ 100 %


Diklofenak Cmax ↑ 114 %
Diklofenak AUC0−∞ ↑ 78 %
Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nezbytné snížení dávky
NSAID.

Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116 %
Omeprazol AUC ↑ 280 %
Vorikonazol Cmax ↑ 15 %
Vorikonazol AUC ↑ 41 %

Další inhibitory protonové
pumpy, které jsou substráty
CYP2C19, mohou být inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickýcm
hladinám těchto léčivých
přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.



Při zahájení léčby vorikonazolem
u pacientů již léčených
omeprazolem v dávce 40 mg
nebo vyšší se doporučuje dávku
omeprazolu snížit na polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]
Norethisteron/ethinylestradiol (mg/0,035 mg QD)
Ethinylestradiol Cmax ↑ 36 %
Ethinylestradiol AUC ↑ 61 %
Norethisteron Cmax ↑ 15 %
Norethisteron AUC ↑ 53 %
Vorikonazol Cmax ↑ 14 %
Vorikonazol AUC ↑ 46 %
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se
doporučuje sledování
nežádoucích účinků souvisejících
s podáváním perorálních
kontraceptiv.
Krátkodobě působící opioidy
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg jednorázová
dávka se současně podaným
naloxonem)

Fentanyl (5 μg/kg jednorázová
dávka)



V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC0−∞ ↑ 6násobně


V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC0−∞ ↑ 1,34násobně.
Mělo by být zváženo snížení
dávky alfentanilu, fentanylu a
jiných krátkodobě působících
opioidů se strukturou podobnou
alfentanilu a metabolizovaných
cestou CYP3A4 (např.
sufentanil). Doporučuje se
rozšířené a časté sledování
respiračního útlumu a dalších
nežádoucích účinků spojených s
podáváním opioidů.
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když to nebylo klinicky
zkoumáno, je pravděpodobné, že
vorikonazol zvyšuje plazmatické
koncentrace statinů
metabolizovaných CYP3A4, což
může vést k rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu se statiny
metabolizovanými CYP3A4, má
být zváženo snížení dávky
statinů.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé sledování
glykemie. Je třeba zvážit snížení
dávky derivátů sulfonylurey.

Vinka alkaloidy (např, vinkristin
a vinblastin) [substráty CYP3A4]
I nebylo klinicky zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Je třeba zvážit snížení dávky
vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
(např. sachinavir, amprenavir a
nelfinavir)*
[substráty a inhibitory CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
vorikonazol může inhibovat
metabolismus inhibitorů HIV
proteázy a naopak, že
metabolismus vorikonazolu může
být inhibován inhibitory HIV
proteázy.
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Další nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy (NNRTI)
(např. delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory CYP3Anebo induktory CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
metabolismus vorikonazolu a
metabolismus NNRTI se mohou
vzájemně inhibovat. Nálezy
účinků efavirenzu na vorikonazol
naznačují, že metabolismus
vorikonazolu může být indukován
NNRTI.
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Tretinoin
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
koncentrace tretinoinu a zvýšit
riziko nežádoucích účinků
(pseudotumor cerebri,
hyperkalcemie).
Během léčby vorikonazolem
a po jejím ukončení se
doporučuje upravit dávku
tretinoinu.
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor CYP450 a
zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax ↑ 18 %
Vorikonazol AUC ↑ 23 %
Žádná úprava dávky.
Digoxin (0,25 mg QD)
[substrát P-gp]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUC ↔
Žádná úprava dávky.
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUC ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUC ↔
Žádná úprava dávky.

Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)


Vorikonazol Cmax a AUC ↔


Vorikonazol Cmax a AUC ↔

Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.
Žádná úprava dávky.
Kyselina mykofenolová (1 g
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUC ↔
Žádná úprava dávky.
Kortikosteroidy

Prednisolon (60 mg jednorázová
dávka)
[substrát CYP3A4]


Prednisolon Cmax ↑ 11 %
Prednisolon AUC0−∞ ↑ 34 %
Žádná úprava dávky.

Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem a kortikosteroidy
(včetně inhalačních
kortikosteroidů, např.
budesonidu, a intranazálních
kortikosteroidů) mají být pečlivě
sledováni z hlediska dysfunkce
kůry nadledvin, a to během léčby
i po ukončení léčby
vorikonazolem (viz bod 4.4).
Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax a AUC ↔ Žádná úprava dávky.