Sp. zn. sukls171524/2020

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cytarabin Kabi 100 mg/ml injekční/infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje cytarabinum 100 mg.
Jedna 1 ml injekční lahvička obsahuje cytarabinum 100 mg.
Jedna 5 ml injekční lahvička obsahuje cytarabinum 500 mg.
Jedna 10 ml injekční lahvička obsahuje cytarabinum 1 g.
Jedna 20 ml injekční lahvička obsahuje cytarabinum 2 g.


Pomocné látky:
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok.
Čirý, bezbarvý roztok.
pH 7,0 - 9,5
Osmolarita: 250 až 400 mosmol/l


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Cytotoxická léčba. Přípravek je indikován k dosažení remise při akutní myeloidní leukemii u
dospělých a při jiných formách akutní leukemie u dospělých a dětí.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek se podává intravenózní infuzí nebo injekcí nebo subkutánní injekcí.

Lze uvést pouze obecná doporučení, jelikož akutní leukemie je téměř vždy léčena kombinací
cytostatik.

Doporučené dávkování může být odvozeno pomocí nomogramu ze závislosti tělesné hmotnosti na
tělesném povrchu.

1) Dosažení remise: Dospělí

a) Kontinuální léčba:

i) Rychlá injekce – 2 mg/kg/den je vhodnou zahajovací dávkou. Podávejte po dobu 10 dnů. Denně
provádějte vyšetření krevního obrazu. Pokud není pozorován antileukemický efekt a není
pozorována zjevná toxicita, zvyšte dávku na 4 mg/kg/den a tuto dávku udržujte do té doby, než
dojde k terapeutické odpovědi nebo k projevům toxicity. Toxicita se může projevit téměř u všech
pacientů léčených těmito dávkami.

ii) 0,5 – 1,0 mg/kg/den může být podáváno infuzí po dobu až 24 hodin. Výsledky podávání infuze po
dobu 1 hodiny byly uspokojivé u většiny pacientů.
Po 10 dnech může být počáteční denní dávka zvýšena na 2 mg/kg/den v závislosti na toxicitě.
Pokračujte s podáváním do doby, než se projeví toxicita nebo do dosažení remise.

b) Přerušovaná léčba:

3-5 mg/kg/den se podává intravenózně denně po dobu pěti po sobě následujících dnů. Po dvou až
devíti dnech přestávky se pokračuje dalším cyklem léčby. Pokračujte s podáváním do doby, než dojte
k terapeutické odpovědi nebo do doby, než dojde k projevům toxicity.

Bylo hlášeno, že se první známky zlepšení kostní dřeně objevily za 7-64 dnů (průměrně za 28 dní) po
zahájení léčby.

Obecně, pokud po léčbě u pacienta nedojde k projevům toxicity, nebo pokud není dosaženo remise, je
nutné v případě léčby vyššími dávkami postupovat obzvláště opatrně. Téměř pravidlem bylo, že
pacienti tolerovali vyšší dávky podané rychlou intravenózní injekcí ve srovnání s vyššími dávkami
podanými pomalou infuzí. Tento rozdíl je způsoben rychlým metabolizmem cytarabinu a následným
krátkým trváním účinku vysoké dávky.


2) Udržovací terapie:

Remise, kterých bylo dosaženo podáváním cytarabinu nebo jiných léků, je možné udržovat podáváním
intravenózní nebo subkutánní injekce 1 mg/kg jednou nebo dvakrát týdně.


Pediatrická populace:
Děti, zdá se, tolerují vyšší dávky cytarabinu než dospělí. Volí-li se velikost dávky z doporučeného
rozsahu dávek, má být dětem podána vyšší dávka.

Pacienti s poruchou funkce jater a ledvin:
Pacienti s poruchou funkce jater nebo ledvin: Dávkování má být sníženo (viz bod 4.4).

Cytarabin je dialyzovatelný. Z toho důvodu nemá být cytarabin podán krátce před dialýzou nebo
okamžitě po jejím ukončení.

Starší pacienti:
Nejsou k dispozici žádné údaje, které by naznačovaly, že je u starších pacientů nutné upravit
dávkování. Avšak starší pacient, stejně jako mladší pacient, netoleruje lékovou toxicitu, a proto je
nutné zvýšenou pozornost věnovat lékem indukované leukopenii, trombocytopenii a anemii a
v případě nutnosti zahájit odpovídající podpůrnou léčbu.

4.3 Kontraindikace

- Cytarabinem nemají být léčeni pacienti s těžkým útlumem kostní dřeně. Cytarabin nemá být použit
k léčbě onemocnění, jež není maligního původu, s výjimkou imunosuprese.

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.
- Degenerativní a toxická encefalopatie obzvláště po použití methotrexátu nebo po radiační terapii.


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecná informace: Pouze lékaři se zkušenostmi s chemoterapeutickou léčbou rakovinného
onemocnění smí používat cytarabin.

Upozornění:

Hematologické účinky: Cytarabin způsobuje výrazný útlum kostní dřeně; závažnost útlumu kostní
dřeně závisí na dávce léku a na dávkovacím režimu. Léčba musí být zahájena opatrně u pacientů s již
dříve existujícím léky vyvolaným útlumem kostní dřeně. Pacienti, kterým je tento lék podáván, musí
být pod přísným lékařským dohledem a během indukční léčby jim musí být denně stanoven počet
leukocytů, hemoglobin a počet krevních destiček. Vyšetření kostní dřeně musí být pravidelně
prováděno poté, co dojde k vymizení blastů z periferní krve.

Hlavním toxickým účinkem cytarabinu je útlum kostní dřeně spolu s leukopenií, trombocytopenií,
anemií, megaloblastózou a sníženým počtem retikulocytů. Mezi méně závažné toxické účinky patří
nauzea, zvracení, průjem a bolest břicha, orální ulcerace a porucha funkce jater (viz bod 4.8).

Po 5denní konstantní infuzi nebo po akutních injekcích o velikosti 50 mg/m2 až 600 mg/m2, je útlum
tvorby bílých krvinek dvoufázový. Bez ohledu na počáteční počet bílých krvinek, dávkování a
dávkovací režim, dochází k prvotnímu poklesu jejich počtu během prvních 24 hodin, přičemž jejich
nejnižšího počtu (nadiru) je dosaženo 7. až 9. den. Následně dochází k rychlému vzestupu jejich počtu,
přičemž nejvyššího počtu je dosaženo kolem dvanáctého dne. Druhý a hlubší pokles jejich počtu
dosahuje nejnižší hodnoty jejich počtu (nadiru) 15. až 24. den. Poté v následujících 10 dnech dochází
k rychlému vzestupu jejich počtu nad výše uvedenou výchozí hodnotu. Útlum tvorby krevních
destiček je pozorovatelný po 5 dnech, přičemž k největšímu útlumu dochází mezi 12. a 15. dnem. Poté
v následujících 10 dnech dochází k rychlému vzestupu jejich počtu nad výše uvedenou výchozí
hodnotu.

Je nutné zajistit okamžitou dostupnost lékařských zařízení/přístrojů pro případ, že se vyskytnou
komplikace v souvislosti s útlumem kostní dřeně, které mohou být fatální (infekce v důsledku
granulocytopenie a jiné poruchy obranných mechanismů organizmu a sekundární hemoragie
v důsledku trombocytopenie).

Při léčbě cytarabinem došlo k výskytu anafylaktických reakcí. Byl hlášen výskyt anafylaxe, která
vedla k zástavě srdečních a plicních funkcí a vyžadovala resuscitaci pacienta. K této reakci došlo
ihned po intravenózním podání cytarabinu (viz bod 4.8).

Dávkovací režim s vysokými dávkami: Po podání cytarabinu v rámci experimentálních dávkovacích
režimů s vysokými dávkami cytarabinu (2-3 g/m2) byla hlášena závažná a v některých případech
fatální toxicita CNS, GI a plic (odlišná od toxicity pozorované při konvenčních režimech léčby
s cytarabinem). To zahrnovalo reverzibilní toxicitu rohovky, cerebrální a cerebelární dysfunkci,
obvykle reverzibilní, somnolenci, konvulze, závažnou gastrointestinální ulceraci včetně pneumatosis
cystoides intestinalis, která vede ke vzniku peritonitidy, sepsi, jaterní absces a pulmonární edém (viz
bod 4.8).

Cytarabin byl u zvířat karcinogenní. Při navrhování dlouhodobé léčby pacienta je třeba mít na paměti,
že se může vyskytnout tomuto podobný účinek i u lidí.

Opatření:
Pacienti, kterým je podáván cytarabin, musí být pečlivě sledováni. Je nutné časté stanovování
hemoglobinu, počtu krevních destiček a počtu leukocytů. Při farmakologicky navozeném útlumu
kostní dřeně s počtem trombocytů pod 50000 nebo počtem polymorfonukleárních granulocytů pod
1000/mm3 je třeba zvážit přerušení nebo změnu terapie. Počty formovaných elementů periferní krve
mohou i po přerušení léčby dále klesat a dosahovat nejnižších hodnot po dobu 12 až 24 dnů po
vysazení léku. Je-li to nutné, lze terapii obnovit, pokud se objeví jednoznačné známky dosažení
úpravy funkce kostní dřeně (doloženo opakovaným vyšetřením kostní dřeně). Pacienti, u nichž musel
být lék vysazen do dosažení "normálních" hodnot periferního krevního obrazu, mohou uniknout
kontrole.

Po konsolidaci vysokými dávkami cytarabinu, daunorubicinu a asparaginasy došlo u dospělých
pacientů s akutní nelymfocytární leukemií ke vzniku periferní motorické a senzorické neuropatie.

Pacienti léčení vysokými dávkami cytarabinu mají být sledováni z důvodu možného výskytu
neuropatie, jelikož může být nutné změnit léčebný režim, aby se předešlo nevratným neurologickým
poruchám.

Po léčbě experimentálními vysokými dávkami cytarabinu došlo k závažné a v některých případech k
fatální pulmonální toxicitě, k syndromu respirační tísně dospělých (adult respiratory distress
syndrome) a k pulmonálnímu edému.

Pokud jsou intravenózní dávky podány rychle, pacienti pravidelně trpí nevolností a mohou i zvracet po
dobu několika hodin po podání dávky. V případě, že jsou dávky podány infuzí, jsou tyto projevy
obvykle mírnější.

Běžný dávkovací režim: Abdominální bolest (peritonitida) a kolitida, u které je výsledek guajakového
testu pozitivní, spolu s neutropenií a trombocytopenií byly hlášeny u pacientů léčených běžnými
dávkami cytarabinu v kombinaci s jinými léky. Pacienti klinicky odpovídali na neoperativní léčbu.

Opožděná progresivní vzestupná paralýza vedoucí k úmrtí byla hlášena u dětí s akutní myeloidní
leukemií (AML) po intratekálním a intravenózním podání cytarabinu v běžných dávkách v kombinaci
s jinými léky.

Jaterní a/nebo renální funkce: Lidská játra zřejmě detoxikují značnou část podané dávky cytarabinu.
Obzvláště pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater mohou být více ohroženi toxicitou CNS
v souvislosti s léčbou vysokými dávkami cytarabinu. U pacientů se sníženou funkcí jater je nutné
používat tento lék s opatrností a snížit velikost dávky.
U pacientů léčených cytarabinem musí být pravidelně prováděny kontroly kostní dřeně, funkce jater a
ledvin.

Neurologické účinky: Případy těžkých neurologických nežádoucích účinků, od bolesti hlavy až po
paralýzu, kóma a příhody podobné cévní mozkové příhodě, byly hlášeny převážně u dospívajících,
kterým byl intravenózně podán cytarabin v kombinaci s intratekálně podaným methotrexátem.
Bezpečnost tohoto léku u kojenců nebyla stanovena.

Syndrom nádorového rozpadu: Stejně jako jiné cytotoxické léky může i cytarabin způsobit
hyperurikemii jako důsledek rychlé lýzy neoplastických buněk. Lékař musí sledovat u pacienta
hladinu kyseliny močové v krvi a připravit se na taková podpůrná nebo farmakologická opatření, která
mohou být nezbytná pro řešení tohoto problému.

Pankreatitida: Případy pankreatitidy byly pozorovány při indukční léčbě cytarabinem.

Imunosupresivní účinky/zvýšená citlivost k infekcím: Podání živých nebo živých atenuovaných
vakcín pacientům se sníženou funkcí imunitního systému z důvodu podávání cytostatik, zahrnujících
cytarabin, může vést k závažným nebo fatálním infekcím. Pacienti léčení cytarabinem nesmí být
vakcinováni živou vakcínou. Usmrcené nebo inaktivované vakcíny mohou být podány; klinická
odpověď pacienta na tyto vakcíny může být však snížená.

Vysoké dávky: Riziko nežádoucích účinků postihujících CNS je vyšší u pacientů, kteří již dříve
podstoupili léčbu CNS, jako je intratekální chemoterapie nebo radiační terapie.

Po léčbě experimentálními vysokými dávkami cytarabinu v kombinaci s cyklofosfamidem jako
přípravě na transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny případy kardiomyopatie s následným úmrtím.
Výskyt těchto nežádoucích účinků může záviset na dávkovacím režimu.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

5-fluorcytosin: 5- fluorcytosin nesmí být podáván současně s cytarabinem, jelikož se ukázalo, že
během takovéto léčby docházelo k rušení terapeutického účinku 5- fluorcytosinu.

Digoxin: Reverzibilní pokles plasmatické hladiny digoxinu z ustáleného stavu a renální exkrece
glykosidu byly pozorovány u pacientů, kterým byl podáván beta-acetyldigoxin, a kteří podstupovali
chemoterapii s cyklofosfamidem, vinkristinem a prednisonem s nebo bez cytarabinu nebo
prokarbazinu. Plasmatické koncentrace digitoxinu v ustáleném stavu se nezměnily. Z toho důvodu
sledování plasmatických hladin digoxinu může být indikováno u pacientů, kteří podstupují podobnou
kombinovanou léčbu. Využití digitoxinu u takových pacientů může být považováno za alternativní.

Gentamicin: In vitro studie interakcí mezi gentamicinem a cytarabinem ukázaly, že cytarabin
potlačuje citlivost kmenů Klebsiellu pneumoniae na gentamicin. U pacientů léčených cytarabinem,
kteří jsou rovněž léčeni gentamicinem proti infekci způsobené K. pneumoniae, může nedostatečně
rychlá terapeutická odpověď naznačovat nutnost opětovného zhodnocení antibakteriální terapie.

Methotrexát: Intravenózní podání cytarabinu souběžně s intratekálním podáním methotrexátu může
zvýšit riziko těžkých neurologických nežádoucích účinků, jako je bolest hlavy, paralýza, kóma a
příhody podobné cévní mozkové příhodě (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:
U některých druhů zvířat je známo teratogenní působení cytarabinu. Těhotné ženy nebo ženy, které
mohou otěhotnět, mohou podstoupit léčbu pouze poté, co lékař pečlivě zváží potenciální výhody léčby
oproti možným rizikům.
Z důvodu rizika výskytu abnormalit v souvislosti s cytotoxickou léčbou, zejména během prvního
trimestru, je nutné pacientku léčenou cytarabinem, jež je těhotná nebo jež může otěhotnět, obeznámit
o možném riziku léčby pro plod a o vhodnosti pokračování těhotenství. Je zde určité ale značně nižší
riziko v případě, že je léčba zahájena během druhého nebo třetího trimestru. Ačkoli se pacientkám
léčeným během všech tří trimestrů těhotenství narodili kojenci bez abnormalit, bylo by vhodné tyto
kojence nadále sledovat. Muži a ženy musí v průběhu léčby a až 6 měsíců po jejím ukončení používat
účinnou formu antikoncepce.

Kojení:
Cytarabin nesmí být podáván kojícím matkám. Není známo, zda se tento lék vylučuje do lidského
mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že se mnoho léků vylučuje do lidského mateřského mléka a
vzhledem k riziku výskytu možných závažných nežádoucích účinků na kojené dítě v souvislosti
s léčbou cytarabinem, je nutné rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo přerušit léčbu tímto lékem,
přičemž je nutné zohlednit důležitost léčby pro matku.

Fertilita:
Nebyly hlášeny žádné oficiální studie fertility, nicméně u myší byly po léčbě cytarabinem pozorovány
abnormality u hlaviček spermií.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Cytarabin nemá žádný vliv na intelektuální funkce nebo psychomotorickou výkonnost.

Nicméně pacienti podstupující chemoterapii musí být varováni, že u nich může dojít k poruše
schopnosti řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje, a že pokud k tomuto dojde, nesmí tyto činnosti
vykonávat.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu (viz také bod 4.4)

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří nauzea, zvracení, průjem, horečka, vyrážka, anorexie, orální a
anální zánět nebo ulcerace a porucha funkce jater.

Poruchy krve a lymfatického systému:
Jelikož cytarabin způsobuje útlum kostní dřeně, lze v souvislosti s jeho podáním očekávat výskyt
anemie, leukopenie, trombocytopenie, megaloblastózy a snížení počtu retikulocytů. Závažnost těchto
nežádoucích účinků závisí na dávce a na dávkovacím režimu. Lze očekávat morfologické změny
buněk v kostní dřeni a v nátěru periferní krve.

Infekce a infestace:
K virálním, bakteriálním, plísňovým, parazitickým nebo saprofytickým infekcím kdekoli na těle může
docházet v souvislosti s použitím cytarabinu samotného nebo v kombinaci s jinými imunosupresivními
látkami po podání imunosupresivních dávek, jež ovlivňují buněčnou nebo humorální imunitu. Tyto
infekce mohou být mírné, ale mohou být i těžké a v některých případech mohou být fatální.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Byl popsán cytarabinový syndrom. Projevuje se horečkou, myalgií, bolestí kostí, občas bolestí na
hrudi, makulopapulózní vyrážkou, konjunktivitidou a malátností. Obvykle k němu dochází 6-12 hodin
po podání léku. Kortikosteroidy se ukázaly být prospěšnými při léčbě i prevenci tohoto syndromu.
Jsou-li příznaky tohoto syndromu natolik závažné, že vyžadují léčbu, má být zváženo podání
kortikosteroidů a rovněž to, zda pokračovat v léčbě cytarabinem.

Hlášené nežádoucí účinky jsou uvedeny níže dle tříd orgánových systémů podle MedDRA a dle
frekvence. Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány následovně:
Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000)
Velmi vzácné (< 1/10000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)


Tabuka s přehledem nežádoucích účinků
Infekce a infestace:
Velmi časté Sepse, pneumonie, infekcea
Není známo Celulitida v místě vpichu, jaterní absces
Poruchy krve a lymfatického systému:
Velmi časté Selhání kostní dřeně, trombocytopenie, anemie, megaloblastická anemie,
leukopenie, snížený počet retikulocytů
Poruchy imunitního systému:
Není známo Anafylaktická reakce, edém alergického původu
Poruchy metabolismu a výživy:
Časté Hyperurikemie
Není známo Snížená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému:
Není známo Neurotoxicita, neuritida, závratě, bolest hlavy
Poruchy oka:
Není známo Konjunktivitidab
Srdeční poruchy:
Velmi vzácné Arytmie
Není známo Perikarditida, sinusová bradykardie
Cévní poruchy:
Není známo Tromboflebitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Není známo Dyspnoe, orofaryngeální bolest
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté Stomatitida, ulcerace v ústech, anální vřed, anální zánět, průjem, zvracení,
nauzea, bolest břicha
Časté Dysfagie
Méně časté Pneumatosis cystoides intestinalis, nekrotizující kolitida, peritonitida
Není známo Pankreatitida, esofagealní vřed, esofagitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Velmi časté Abnormální jaterní funkce
Není známo Žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté Alopecie, vyrážka
Časté Kožní vřed
Velmi vzácné Neutrofilní ekrinní hidradenitida
Není známo Syndrom palmoplantární erytrodysestézie, kopřivka, pruritus, pihy
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi časté Cytarabinový syndrom
Poruchy ledvin a močových cest:
Není známo Porucha funkce ledvin, retence moči
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté Pyrexie
Není známo Bolest na hrudi, reakce v místě vpichuc
Vyšetření:
Velmi časté Abnormální výsledky biopsie kostní dřeně, abnormální výsledky nátěru krve
amohou být mírné, ale i těžké a v některých případech i fatální
bmůže se vyskytovat spolu s vyrážkou a může být hemoragická při léčbě vysokými dávkami
cbolest a zánět v místě vpichu po subkutánním podání


Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s léčbou vysokými dávkami (viz bod 4.4) jsou uvedeny v
následující tabulce:

Tabulka s přehledem nežádoucích účinků (léčba vysokými dávkami)
Infekce a infestace:
Není známo Jaterní absces, sepse
Psychiatrické poruchy:
Není známo Změna osobnostia
Poruchy nervového systému:
Velmi časté Cerebrální porucha, cerebelární porucha, somnolence
Není známo Kóma, konvulze, periferní motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie
Poruchy oka:
Velmi časté Poruchy rohovky
Srdeční poruchy:
Není známo Kardiomyopatieb
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Velmi časté Syndrom akutní dechové tísně, plicní edém
Gastrointestinální poruchy:
Časté Nekrotizující kolitida
Není známo Gastrointestinální nekróza, gastrointestinální vřed, pneumatosis intestinalis,
peritonitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Není známo Poškození jater, hyperbilirubinemie
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté Exfoliace kůže
aZměna osobnosti byla hlášena v souvislosti s poruchou cerebrální a cerebelární funkce
bS následným úmrtím


Další nežádoucí účinky
Difuzní intersticiální pneumonitida bez zjevné příčiny, jež by mohla souviset s podáním cytarabinu,
byla hlášena u pacientů, kteří byli léčeni experimentálními středně velkými dávkami cytarabinu
(1 g/m2) samotnými nebo v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky (meta-AMSA, daunorubicin, VP-
16).

Syndrom náhlé respirační tísně rychle progredující do plicního edému a radiograficky zřetelná
kardiomegalie byla hlášena po léčbě experimentálními vysokými dávkami cytarabinu použitými pro
léčbu relapsu leukemie; byl hlášen fatální konec.


Poruchy nervového systému:
Po léčbě vysokými dávkami cytarabinu byly pozorovány u 8-37 % léčených pacientů příznaky vlivu
na cerebrální nebo cerebelární funkce, jako jsou změny osobnosti, změna bdělosti, dysartrie, ataxie,
tremor, nystagmus, bolest hlavy, zmatenost, somnolence, závratě, kóma, konvulze atd. Výskyt těchto
nežádoucích účinků může být i vyšší u starších pacientů (> 55 let věku). Mezi jiné predispoziční
faktory patří porucha funkce jater a ledvin, předchozí léčba CNS (např. radioterapie) a závislost na
alkoholu. Poruchy CNS jsou ve většině případů reverzibilní.

Riziko toxicity CNS se zvyšuje, pokud je léčba cytarabinem - podávaným ve vysokých dávkách i.v.-
kombinována s jinou léčbou toxickou pro CNS, jako je radioterapie nebo podávání jiných léků ve
vysokých dávkách.

Gastrointestinální poruchy:
Obzvláště při léčbě vysokými dávkami cytarabinu se kromě běžných příznaků mohou vyskytnout i
závažnější nežádoucí účinky. Byla hlášena perforace střev nebo nekróza spolu s ileem a peritonitidou.
Po léčbě vysokými dávkami byly pozorovány jaterní abscesy, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom
(trombóza jaterních žil) a pankreatitida.

Jiné
Po léčbě vysokými dávkami cytarabinu byla hlášena rhabdomyolýza, amenorea a azoospermie.



Intratekální podání
Cytarabin není určen k intratekálnímu podání; nicméně následující nežádoucí účinky byly hlášeny
v souvislosti s takovýmto podáním. Očekávané systémové reakce: útlum kostní dřeně, nauzea,
zvracení. V některých případech byla hlášena těžká toxicita míchy vedoucí dokonce ke kvadruplegii a
paralýze, nekrotizující encefalopatie, s nebo bez konvulze, slepota a jiné izolované neurotoxicity.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Neexistuje specifické antidotum. V případě předávkování se doporučuje: přerušení léčby, a pokud je
to vzhledem k útlumu kostní dřeně požadováno, pak také podání transfuze plné krve nebo trombocytů
a podání antibiotik. Dávky o velikosti 4,5 g/m2, které byly podané intravenózní infuzí po dobu
hodiny každých 12 hodin, kdy bylo takto podáno 12 dávek, způsobily neakceptovatelný nárůst
nevratné toxicity centrálního nervového systému a smrt.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga pyrimidinu
ATC kód: L01BC
Cytarabin, analog pyrimidinového nukleosidu, je cytostatikum, které inhibuje syntézu
deoxyribonukleové kyseliny. Rovněž vykazuje antivirové a imunosupresivní vlastnosti. Detailní studie
mechanizmu cytotoxického účinku in vitro naznačují, že primárním účinkem cytarabinu je inhibice
syntézy deoxycytidinu, ačkoli inhibice cytidin kinázy a inkorporace sloučeniny do nukleových kyselin
může mít rovněž vliv na jeho cytostatické a cytocidní působení.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V játrech a ledvinách je cytarabin deaminován na arabinofuranosyluracil. Po intravenózním podání u
lidí je pouze 5,8 % podané dávky vyloučeno močí v nezměněné formě během 12-24 hodin a 90 %
dávky je vyloučeno jako deaminovaný produkt. Zdá se, že je cytarabin rychle metabolizován primárně
v játrech a pravděpodobně i v ledvinách. U většiny pacientů po jednorázových vysokých dávkách
klesnou koncentrace v krvi do 15 minut od podání pod stanovitelnou hodnotu. U některých pacientů je
lék v krvi neprokazatelný dokonce již po 5 minutách po podání.

Biologický poločas léku je 10 minut.
Při podání cytarabinu ve vysokých dávkách jsou maximální koncentrace v plasmě 200násobně vyšší
než ty pozorované při obvyklém dávkovacím režimu. Maximální koncentrace inaktivního metabolitu
ARA-U je dosaženo při vysokém dávkovacím režimu již po 15 minutách po podání léku. Renální
clearance je pomalejší po podání vysoké dávky cytarabinu, než při podání obvyklé dávky cytatabinu.
Koncentrace v cerebrospinální tekutině (CSF) po vysoké dávce cytarabinu 1-3 g/m2 podané
intravenózní infuzí je přibližně 100-300 nanogramů/ml.

Maximálních plasmatických koncentrací je dosaženo přibližně za 20-60 minut po subkutánním podání.
Při srovnatelných dávkách, jsou tyto maximální plasmatické koncentrace značně nižší než plasmatické
koncentrace dosažené po intravenózním podání.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Cytarabin je embryotoxický a teratogenní, je-li podáván v klinicky relevantních dávkách hlodavcům
během období organogeneze. Bylo hlášeno, že cytarabin způsobuje vývojovou toxicitu, včetně
poškození vyvíjejícího se mozku, je-li podáván během peri- a postnatálního období.

Cytarabin je mutagenní a klastogenní a in vitro vyvolával maligní transformace buněk hlodavců.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Bylo hlášeno, že roztoky cytarabinu nejsou kompatibilní s různými léčivými látkami, tj. disodná sůl
karbenicilinu, sodná sůl cefalotinu, fluoruracil, gentamicin-sulfát, sodná sůl heparinu, natrium-
hydrokortison-sukcinát, insulin, natrium-methylprednison-sukcinát, sodná sůl nafcilinu, sodná sůl
oxacilinu, sodná sůl benzylpenicilinu (benzylpenicilin), methotrexát, prednisolon-sukcinát.

Nicméně inkompatibilita závisí na několika faktorech (např. na koncentracích léku, použitých roztoků
na ředění, na výsledném pH, teplotě). Kompatibilitu je nezbytné si vždy ověřit.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

18 měsíců

Po prvním otevření:
Po prvním otevření musí být přípravek okamžitě použit.

Doba použitelnosti po naředění:
Po naředění byla chemická a fyzikální stabilita před použitím prokázána na 8 dní při teplotě do 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba
neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 – 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě 15 - 25 °C. Chraňte před chladem nebo mrazem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření a naředění jsou uvedeny v
bodě 6.3.




6.5 Druh obalu a obsah balení

ml roztoku:
Injekční roztok je v 2 ml bezbarvých skleněných injekčních lahvičkách (Třída I) uzavřených
bromobutylovou pryžovou zátkou a zeleným hliníkovým flip-off uzávěrem.

ml roztoku:
Injekční roztok je v 5 ml bezbarvých skleněných injekčních lahvičkách (Třída I) uzavřených
bromobutylovou pryžovou zátkou a modrým hliníkovým flip-off uzávěrem.

10 ml roztoku:
Injekční roztok je v 10 ml bezbarvých skleněných injekčních lahvičkách (Třída I) uzavřených
bromobutylovou pryžovou zátkou a červeným hliníkovým flip-off uzávěrem.

20 ml roztoku:
Injekční roztok je ve 20 ml bezbarvých skleněných injekčních lahvičkách (Třída I) uzavřených
bromobutylovou pryžovou zátkou a žlutým hliníkovým flip-off uzávěrem.

Velikosti balení: 1 x injekční lahvička s 1 ml roztoku
1 x injekční lahvička s 5 ml roztoku
1 x injekční lahvička s 10 ml roztoku
1 x injekční lahvička s 20 ml roztoku

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze k jednorázovému použití.

Cytarabin je určen pouze k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání.

Naředění roztok musí být čirý, bezbarvý a bez viditelných částic.

Parenterální přípravky musí být vždy, kdy to roztok a obal přípravku dovolí, před podáním vizuálně
zkontrolovány, nesmí obsahovat částice a nesmí být zabarvené.

Jestliže je roztok zabarven a/nebo obsahuje viditelné částice, musí být odborně zlikvidován.

Injekční roztok cytarabinu může být ředěn sterilní vodou na injekci, infuzním roztokem glukózy (5%
w/v) nebo infuzním roztokem chloridu sodného (0,9% w/v).

Studie kompatibility s roztoky k naředění přípravku byla provedena v polyolefinových infuzních
vacích.

Fyzikální a chemická stabilita cytarabinu byla prokázána pro koncentrace 0,04-4 mg/ml.

Jestliže dojde ke krystalizaci přípravku, jakožto důsledku vystavení přípravku nízkým teplotám,
rozpusťte krystaly zahřátím přípravku až na 55 °C po dobu ne delší než 30 minut a
protřepávejte, dokud nedojde k rozpuštění krystalů. Před použitím nechte přípravek ochladit na
pokojovou teplotu.

Po otevření injekční lahvičky musí být její obsah okamžitě použit a nesmí být déle uchováván.

Infuzní roztoky obsahující cytarabin musí být okamžitě použity.




Instrukce pro zacházení s cytostatiky

Podávání:
Musí být podány kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s používáním cytostatik, nebo pod
jeho přímým dohledem.

Příprava (Instrukce):
1. Cytostatika musí být připravována k podání pouze profesionály vyškolenými v bezpečné přípravě
těchto látek.
2. Úkony jako je naředění a přenesení do injekčních stříkaček musí být provedeny pouze na k tomuto
určeném místě.
3. Osoba vykonávající tyto úkony musí být adekvátně chráněna ochranným oděvem, rukavicemi a
ochranným štítem očí.
4. Těhotným ženám se nedoporučuje manipulovat s cytostatiky.

Kontaminace:

a) Jestliže dojde ke kontaktu s pokožkou nebo s očima, postižená oblast musí být omyta velkým
množstvím vody nebo fyziologickým roztokem. Může být použit jemný krém k ošetření
přechodného pálení pokožky. Pokud dojde k zasažení očí, musí být vyhledána lékařská pomoc.

b) Pokud dojde k rozlití, musí si osoba vyškolená pro zacházení s cytostatiky nasadit ochranné
rukavice a utřít rozlitý materiál savou houbou, která je uložena na určeném místě. Omyjte místo,
kde došlo k rozlití, dvakrát vodou. Umístěte všechny roztoky a použité houby do plastového pytle
a bezpečně jej uzavřete.

Likvidace:

Injekční stříkačky, injekční lahvičky, absorpční materiály, roztok a jakýkoli jiný kontaminovaný
materiál musí být umístěny do silného plastového pytle nebo jiného nepropustného kontejneru a
následně spáleny při 1100°C.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/660/12-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 3. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 1.