Klacid Bezpečnost (v těhotenství)

Studie akutní a subchronické perorální toxicity
Hodnoty akutní perorální LD50 pro suspenzi klarithromycinu podávanou třídenním myším, byly
1290 mg/kg u samců a 1230 mg/kg u samic. Hodnoty LD50 u třídenních potkanů byly u samců
1330 mg/kg a u samic 1270 mg/kg. Pro srovnání, LD50 perorálně podaného klarithromycinu je asi
2700 mg/kg u dospělých myší a asi 3000 mg/kg u dospělých potkanů. Tyto výsledky jsou v souladu
s výsledky u ostatních antibiotik penicilinové skupiny, cefalosporinové skupiny a makrolidové
skupiny, kdy LD50 je obecně nižší u mláďat než u dospělých zvířat.

U myší i potkanů byla několik dní po podání léku snížena tělesná hmotnost nebo potlačen její růst a
bylo potlačeno savé chování a spontánní pohyby. Pitva uhynulých zvířat prokázala tmavě červené
plíce u myší a asi u 25 % potkanů. U potkanů léčených klarithromycinem suspenze v dávce mg/kg nebo vyšší byla rovněž pozorovaná červenohnědá látka ve střevech, pravděpodobně po
krvácení. Úhyn těchto zvířat byl zřejmě způsoben zeslábnutím na podkladě potlačeného savého
chování nebo krvácení do střev.

Potkanům před odstavením (věk 5 dní) byl podáván klarithromycin suspenze po dobu 2 týdnů
v dávkách 0, 15, 55 a 200 mg/kg/den. U zvířat ze skupiny s dávkou 200 mg/kg/den bylo zjištěno
snížené přibývání na váze, snížení průměrné hodnoty hemoglobinu a hematokritu a zvýšená průměrná
hmotnost ledvin v porovnání se zvířaty v kontrolní skupině. V souvislosti s léčbou byla u zvířat v této
léčebné skupině rovněž zjištěna minimální až mírná multifokální vakuolární degenerace epitelu
intrahepatálních žlučovodů a zvýšený výskyt nefritických lézí. Dávka s „netoxickým účinkem“ v této
studii byla 55 mg/kg/den.

Studie perorální toxicity byla provedena u nezralých potkanů, kterým byla podávána suspenze
klarithromycinu po dobu 6 týdnů v denních dávkách 0, 15, 30 a 150 mg báze/kg/den. Žádné zvíře
neuhynulo a jediným pozorovaným klinickým příznakem byla nadměrná salivace u některých zvířat
při nejvyšší dávce, a to za jednu až dvě hodiny po jejím podání v posledních třech týdnech léčby.
Potkani, kterým byla podávána dávka 150 mg/kg, měla nižší tělesnou hmotnost v prvních třech
týdnech a v porovnání s kontrolami byl u nich zjištěn pokles průměrných hladin albuminu a zvýšená
průměrná hmotnost jater.

Nebyly zjištěny žádné hrubé ani mikroskopické histopatologické změny související s léčbou. Dávka
150 mg/kg/den vyvolala mírnou toxicitu u léčených potkanů a za dávku „bez účinku“ se považovala
dávka 50 mg/kg/den.

Mláďata psů bíglů ve stáří 3 týdnů byla léčena 4 týdny perorálně denními dávkami 0, 30, 100 nebo
300 mg/kg klarithromycinu, po kterých následovalo čtyřtýdenní období zotavení. Žádné zvíře
neuhynulo a nebyly pozorovány žádné změny celkového stavu zvířat. Pitva nezjistila žádné

abnormality. Při histologickém vyšetření byla při světelné mikroskopii pozorována tuková depozita
v centrilobulárních hepatocytech a buněčná infiltrace portálních oblastí. Při elektronové mikroskopii
byl pozorován vzestup tukových kapének v hepatocytech ve skupině s dávkou 300 mg/kg. U štěňat
psů bíglů byla za toxickou dávku považována dávka vyšší než 300 mg/kg a za „dávku bez účinku“
byla zvolena dávka 100 mg/kg.

Fertilita, reprodukce a teratogenita
Studie fertility a reprodukce prokázaly, že denní dávky 150 – 160 mg/kg/den podávané samcům a
samicím potkanů nezpůsobily žádné nežádoucí účinky na cyklus říje, fertilitu, vrh, počet a
životaschopnost potomků. Ve dvou studiích teratogenity u potkanů kmene Wistar (p.o.) a Sprague-
Dawley (p.o. a i.v.), v jedné studii u novozélandských bílých králíků a u opic (makak jávský) nebyly
prokázány žádné teratogenní účinky klarithromycinu. Pouze v jedné další studii na potkanech rodu
Sprague-Dowley při podobném dávkování a podmínkách pokusů se se statisticky nevýznamnou
četností (přibližně 6%) vyskytly kardiovaskulární anomálie. Tyto anomálie byly zřejmě projevem
spontánní exprese genetických změn v kolonii. Ve dvou studiích u myší se rovněž prokázala
proměnlivá incidence rozštěpu patra (3 – 30 %) po dávkách 70x vyšších, než je horní rozmezí obvyklé
klinické dávky u lidí (500 mg 2x denně), rozštěpy se však nevyskytovaly u dávek 35x vyšších, než je
maximální denní klinická dávka u lidí, což ukazuje na maternální a fetální toxicitu, nikoliv však na
teratogenitu.

Bylo prokázáno, že klarithromycin vyvolává u opic ztrátu plodů, pokud byl podáván v dávce přibližně
10x vyšší, než je horní rozmezí obvyklé klinické dávky u lidí (500 mg dvakrát denně). Tato ztráta
začala již od 20. dne gestace. Tento efekt se přičítá maternální toxicitě léku při velmi vysokých
dávkách. Další studie u březích opic při podávání dávek přibližně 2,5 – 5x vyšších, než je maximální
přípustná denní dávka 500 mg dvakrát denně, nevedly k mimořádnému riziku pro zárodek.

Dominantní letální test u myší, kterým byl podáván klarithromycin v dávce 1000 mg/kg/den
(přibližně 70x více, než je maximální klinická denní dávka u lidí 500 mg dvakrát denně), byl
jednoznačně negativní pro jakoukoliv mutagenní aktivitu a ve studii segmentu I u potkanů léčených
dávkou až 500 mg/kg/den (přibližně 35x více, než je maximální klinická denní dávka u lidí) po dobu
80 dní nebyl zjištěn žádný důkaz funkčního zhoršení samčí fertility dané dlouhodobým vystavením
těmto velmi vysokým dávkám klarithromycinu.

Mutagenita
Byly provedeny studie k vyhodnocení mutagenního potenciálu klarithromycinu, a to s použitím
neaktivovaných a aktivovaných testovacích systémů jaterních mikrozomů potkanů (Amesův test).
Výsledky těchto studií nepodaly žádný důkaz mutagenního potenciálu při koncentraci léku
25 g/Petriho misku nebo nižších. Při koncentraci 50 g byl lék toxický u všech testovaných kmenů.

Klinické zkušenosti u pacientů s jinou než mykobakteriální infekcí
V klinických studiích bylo prokázáno, že klarithromycin je při dávkování 7,5 mg/kg dvakrát denně
bezpečný a účinný při léčbě dětských pacientů trpících infekcemi, vyžadujícími perorální
antibiotickou léčbu. Ve studiích bylo zahrnuto 1200 dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let s diagnózou
otitis media, faryngitis, kožní infekce a infekce dolních dýchacích cest.
V těchto studiích klarithromycin v dávce 7,5 mg/kg dvakrát denně vykazoval srovnatelnou klinickou i
bakteriologickou účinnost s penicilinem V, amoxicilinem, amoxicilin/klavulanátem, erytromycin
etylsukcinátem, cefaklorem a cefadroxilem.

Klinické zkušenosti u pacientů s mykobakteriálními infekcemi
Výsledky klinické studie u dětských pacientů (někteří byli HIV pozitivní) s mykobakteriálními
infekcemi ukazují, že léčba samotným klarithromycinem nebo v kombinaci se zidovudinem nebo
dideoxyinosinem je účinná a bezpečná. Suspenze klarithromycinu byla podávána 2x denně v dávkách
7,5, 15 a 30 mg/kg.


Při podávání klarithromycinu společně s antiretrovirálními léčivými látkami byly prokázány některé
statisticky významné změny ve farmakokinetických ukazatelích. Tyto změny však byly malé a
pravděpodobně bez klinického významu. Klarithromycin byl v dávce do 30 mg/kg dobře tolerován.

Klarithromycin byl účinný také v léčbě diseminovaných infekcí vyvolaných M. avium komplex u dětí
s AIDS a u některých pacientů bylo možno prokázat účinnost léčby i déle než po roce.